30/03/2015. Nervos T1 a L2. Síntese de Adrenalina e Noradrenalina

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1 Farmacologia do Sistema ervoso Autônomo Adrenérgico Prof. Dr. Gilda Angela eves UFRJ

2 ervos T1 a L2 Síntese de Adrenalina e oradrenalina 2

3 Receptores Adrenalina/oradrenalina Receptores Metabotrópicos α 1 α 2 β 3

4 Receptores de oradrenalina / Adrenalina α 1 α 1A α 1B α 1D principal responsável pela vasoconstrição principal receptor α1 no coração, promove crescimento e estruturação do mesmo vasoconstrição na aorta e artérias coronárias Receptores de oradrenalina / Adrenalina α 2 PKA α 2A α 2B α 2C principal autorreceptor, vasoconstrição de pequenos vasos précapilares vasoconstrição de pequenos vasos précapilares inibição da liberação de adrenalina pela suprarenal 4

5 Receptores de oradrenalina / Adrenalina β PKA β 1 β 2 β 3 coração relaxamento da musculatura lisa efeitos metabólicos no tecido adiposo Degradação de Adrenalina e oradrenalina VMA ácido vanililmandélico AR aldeído redutase, AD aldeído desidrogenase, ADH álcool desidrogenase 5

6 Funções do Sistema ervoso Simpático Sistema de gasto de energia Prepara o organismo para a sobrevivência imediata Coração Órgão Efetor odo sinoatrial Átrio odo atrioventricular Ventrículo Efeito Simpático Cronotropismo positivo Inotropismo positivo Dromotropismo positivo Inotropismo positivo Principal Receptor β 1 β 1 β 1 β 1 6

7 oradrenalina/adrenalina - Músculo Liso α 1 β 2 Órgão Efetor Arteríolas esplênicas, da pele Arteríolas da musculatura esquelética Veias Efeito Simpático Constrição Dilatação Constrição Dilatação Principal Receptor α 1, α 2 β 2 α 1, α 2 β 2 7

8 Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos (IV em bolus) Isoprenalina Olho Órgão Efetor Músculo radial da íris Músculo ciliar Glândula lacrimal Humor aquososo Efeito Simpático Contração Relaxamento (visão distante) Secreção Produção Principal Receptor α 1 β α β 8

9 Pulmões Órgão Efetor Efeito Simpático Principal Receptor Músculo liso Relaxamento β 2 Trato Gastrointestinal Musculatura lisa Dilatação ( motilidade) Esfíncter Contração Secreções Trato Genitourinário Musculatura lisa bexiga Relaxamento Trígono e Esfíncter Contração Ureter Tônus e motilidade Útero Relaxamento Contração (gravidez) Pênis Ejaculação β 2, β 1, α 1, α 2 α 1 α 2 β 2 α 1 α 1 β 2 α 1 α 1 Órgão Efetor Músculo esquelético Fígado Tecido Adiposo Efeito Simpático Glicogenólise, captação K + Glicogenólise, gliconeogênese Lipólise Lipólise Principal Receptor β 2 β 2, α 1 β, α 1 α 2 9

10 Órgão Efetor Glândulas sudoríparas apócrinas Pâncreas Rins Efeito Simpático Principal Receptor Secreção α 1 Insulina Insulina Renina Renina β 2 α 2 β 1 α 2 10

11 Fármacos Adrenérgicos ão Seletivos - Catecolaminas - Alta potência Substratos da MAO Substratos da COMT Inativos por via oral Curta duração de ação Baixa penetração no SC Ligação das Catecolaminas aos Receptores Adrenérgicos Sítio de ligação 11

12 Curva Dose-resposta Contração das artérias (receptor α 1 ) concentração (log) Contração do músculo cardíaco (receptor β 1 ) concentração (log) Relaxamento do músculo liso pulmonar (receptor β 2 ) concentração (log) Pressão (mm arterial Hg) Resistência arbitrárias) (unidades periférica Efeitos Cardiovasculares de Agonistas Adrenérgicos (IV infusão) Adrenalina oradrenalinaisoprenalina Freqüência cardíaca (bpm) PA = DC x RVP DC = DS x FC 12

13 Epinefrina Usos clínicos: Choque anafilático Prolongamento do efeito de anestéscos locais Parada cardíaca Interrupção de sangramentos durante procedimentos (endoscopia, odontologia) Efeitos tóxicos: Hipertensão Arritmias AVE, IAM Edema pulmonar ecroso tissular (local) orepinefrina Isoprenalina Usos clínicos: Vasoconstritor em UTIs ( PA) Choque Efeitos tóxicos: Similares aos da epinefrina Usos clínicos: Cardioestimulante - bloqueio átrio-ventricular - arritmias ventriculares Efeitos tóxicos: Taquicardia Cefaléia Vermelhidão Arritmias 13

14 Dopamina Receptores D 1: acoplado a proteína G s Localização: artérias e arteríolas renais, mesentéricas, cerebrais e coronarianas Usos clínicos: - Insuficiência cardíaca congestiva severa (melhora das funções cardíacas e renais - oligúria) - Choque cardiogênico e séptico RAMs: náuseas, vômitos, taquicardia, hipertensão, arritmias, angina, cefaléia Efeito relativo D 1 α 2 AR β 1 AR α 1 AR Dopamina µg/kg Dopamina: Efeitos Hemodinâmicos 14

15 Agonistas α 1 e α 2 - Derivados Imidazólicos - CH 3 H HO CH 3 H H 3 C C H 3 CH3 CH 3 H 3 C C H 3 CH3 CH 3 Xilometazolina (Otrivina ) Oximetazolina (Aturgyl, Afrin ) H afazolina (Sorine, Rinisone ) Usos: descongestionante nasais e oftálmicos tópicos RAMs: hiperemia de rebote, tolerância Agonistas Seletivos α 1 Fenilefrina HO OH H CH 3 Ativo por via oral Maior duração de ação Usos clínicos: Descongestionante nasal tópico e sistêmico (associações antigripais) Descongestionante oftálmico e midriático Casos graves de hipotensão ortostática RAMs: hipertensão, AVE, IAM Outros fármacos com ação similar: metoxamina, metaraminol, midodrina (pró-fármaco) 15

16 Agonistas Seletivos α 2 Clonidina Administração i.v. - vasocontrição Administração oral efeitos centrais, do tônus do sistema nervoso simpático no tronco encefálico - hipotensão Usos clínicos: anti-hipertensivo RAMs: hipotensão ortostática, sedação, boca seca, síndrome de abstinência (cefaléia, tremores, dores abdominais, sudorese, taquicardia e elevação da pressão arterial) Outros fármacos com ação similar: anti-hipertensivos - guanfacina, guanabenzo, metildopa (pró-fármaco), moxonidina, rilmenidina, glaucoma brimonidina, sedação (CTI/UTI) desmedetomidina, relaxante muscular - tizanidina Cl Cl H H Agonista Seletivo β 1 Dobutamina HO H OH Isômero (-): agonista α 1 Isômero (+): antagonista α 1 Sem efeitos dopaminérgicos HO CH 3 Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico Pouca alteração na freqüência e PA t½ = 2 min uso em infusão contínua Uso clínico: insuficiência cardíaca congestiva (emergência) Fármaco com ação similar: prenalterol 16

17 Agonistas Seletivos β 2 Longa duração de ação Principal ação farmacológica: relaxamento da musculatura lisa brônquica, com diminuição da resistência à passagem de ar RAMs: relacionadas a ação dos fármacos em receptores β localizados em outros órgãos - Tremores na musculatura esquelética - Taquicardia Usos clínicos: Agonistas Seletivos β 2 crises agudas de asma (via inalatória); profilaxia das crises (via oral, geralmente em associação com glicocorticóides) prolongamento da gestação (ritodrina e salbutamol) 17

18 Adrenérgicos de Ação Mista Efedrina Pseudoefedrina OH OH H CH 3 H CH 3 1R,2S(-)-efedrina CH 3 Efedrina ação mista (agonistas α e β, agente de liberação) Usos: promoção da continência urinária e hipotensão grave Pseudoefedrina isômero menos potente Uso: descongestionante nasal em associações antigripais CH 3 1S,2S(+)-pseudoefedrina Adrenérgicos de Ação Indireta Agentes de Liberação Inibidores de Recaptação Exs.: derivados anfetamínicos (anorexígenos), tiramina Exs.: antidepressivos, drogas de abuso (cocaína) 18

19 Adrenérgicos de Ação Indireta H 2 H 2 HO OH COMT MeO OH HO HO MAO MAO HO O HO O HO OH COMT MeO OH HO HO Inibidores da MAO Exs.: antidepressivos, antiparkinsonianos Inibidores da COMT Exs.: antiparkinsonianos 19

20 Antagonistas α Seletiva α 1A e α 1D ão seletivos Seletivos α 1 Seletivos α 2 + Alcalóides do Ergot Seletiva α 1A Efeitos dos Antagonistas α vasodilatação arteriolar e venosa taquicardia (reflexa) relaxamento de músculo liso da bexiga e da próstata congestão nasal alterações lipídicas favoráveis: LDL, HDL alterações da ejaculação 20

21 Antagonitas α > Estímulo cardíaco > Taquicardia reflexa Antagonistas α ão-seletivos α 1 Adrenergic receptor activation µm Fent 10 µm Fent µm Fenox 10 µm Fenox Log [orepinephrine] Log [orepinephrine] + Fentolamina + Fenoxibenzamina Usos clínicos: tratamento do feocromocitoma, emergências hipertensivas, disfunção erétil (fentolamina tópica) 21

22 Antagonistas α ão-seletivos Fenoxibenzamina Fentolamina Ação irreversível Ação reversível R R R R Cl - R R Cl - u R R u Cl Aziridinium ion Antagonistas α 1 Prazosina Terazosina Doxazosina Tansulosina Silodosina 22

23 Antagonistas α 1 Principais diferenças: farmacocinéticas Prazosina - t½ 3 h Terazosina - t½ 12 h Doxazosina - t½ 22 h Eliminação: hepática e biliar, principalmente Reações adversas: Hipotensão postural, taquicardia reflexa, edema (congestão nasal), agravamento da angina, vertigem, cefaléia, depressão, vômito, sonolência, deficiência de ejaculação Antagonistas α 2 O R' O O R H H H H H O CH 3 H 3 CO 2 C OH H Ergotamina Usos: enxaqueca e para controle de hemorrarias pós-parto Ioimbina Usos: enxaqueca, hipotensão ortostática e disfunção erétil (eficácia controversa) Usos: antidepressivo 23

24 Antagonistas β 1ª geração ão seletivos 2ª geração Seletivos β 1 Efeitos dos Antagonistas β ão Seletivos PROPRAOLOL Redução da força de contração e da freqüência cardíaca Redução da liberação de renina Aumento inicial da RVP Redução da RVP (longo prazo) Broncoconstrição Inibição do reflexo neuroendócrino de glicogenólise e liberação de glicose na hipoglicemia Inibição da lipólise Aumento de VLDL, redução de HDL 24

25 Seletividade β 1 Efeitos dos Antagonistas β 1 Seletivos ATEOLOL Cardioseletivos mantém os efeitos sobre o DC Seletividade modesta (dose-dependente) Mais seguros em pacientes com DPOC Mais seguros em pacientes diabéticos Mais seguros em pacientes com doença vascular periférica 25

26 Antagonistas β 1ª geração ão seletivos 2ª geração Seletivos β 1 Atividade Simpaticomética Intrínseca (ISA) Atividade Simpaticomimética Intrínseca β 1 Adrenergic receptor activation E Pindolol Log [Drug] % Inhibition of E Response % E + Propranolol Log [Drug] E + Pindolol Efeitos a longo prazo: mantém DC Vantagens: menor probabilidade de causar bradicardia e anormalidades do perfil lipídico 26

27 Antagonistas β 1ª geração ão seletivos 2ª geração Seletivos β 1 Ação Anestésica Local ( doses) CI para uso tópico Antagonistas β - 3ª geração Apresentam efeito vasodilatador ão seletivos Seletivos β 1 27

28 Antagonistas β - 3ª geração Antagonistas β: Usos terapêuticos Hipertensão arterial Angina de peito (cautela com ISA) Infarto miocárdico (timolol, propranolol e metoprolol) Arritmias cardíacas (sotalol) Insuficiência cardíaca congestiva (metoprolol, bisoprolol e carvedilol) Hipertireoidismo (propranolol) Profilaxia da enxaqueca Ansiedade de palco Glaucoma de ângulo aberto (timolol) 28

29 Reações Adversas dos Antagonistas β Efeitos do bloqueio β: Bradicardia e bloqueio da condução AV Sedação Bloqueio da reação à hipoglicemia Alterações lipídicas Redução da tolerância ao exercício Rebote de retirada Contra-indicações dos antagonistas β: Asma, DPOC Diabetes mellitus 29

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