2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos

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1 2) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - adrenérgicos Síntese, armazenamento, liberação e metabolismo da noradrenalina A noradrenalina é sintetizada através da conversão da L-tirosina em DOPA pela tirosina hidroxilase nos neurônios catecolaminérgicos. Por sua vez, a DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase. Em seguida, a dopamina é convertida em noradrenalina pela dopaminabeta-hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. Na medula supra-renal, a noradrenalina é convertida em adrenalina pela feniletanolamina-n-metil transferase. A noradrenalina é armazenada em vesículas sinápticas, juntamente com ATP e cromogranina, e seu transporte para o interior das vesículas é realizado por transportador (VMAT transportador de monoamina vesicular) que pode ser bloqueado pela reserpina. Atualmente a reserpina não possui utilidade clínica devido ao seu efeito irreversível sobre o VMAT e de sua associação com depressão psicótica. Receptores adrenérgicos A principal classificação farmacológica divide os receptores adrenérgicos em alfa e beta. Por sua vez, existem os subtipos alfa-1 e alfa-2, beta1, beta2 e beta3, todos pertencentes à super-família dos receptores acoplados à proteína G. Os receptores alfa-1 ativam a fosfolipase C, produzindo assim, IP3 e DAG como segundos mensageiros; os receptores alfa-2 inibem a adenilato ciclase e, portanto, diminuem a formação de AMPc; todos os tipos de receptores beta estimulam a adenilato ciclase. A liberação do neurotransmissor ocorre normalmente por exocitose mediada por Ca2+ (geração de um potencial de ação despolarização da membrana abertura dos canais de cálcio entrada de cálcio fusão da vesícula e descarga por exocitose), e é controlada pela retroalimentação auto-inibitória, mediada pelos receptores alfa-2. Essa liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinhal. Os axônios préganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina. Os axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou sinapses nos órgãos-alvos ou sobre eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca+ regulados por voltagem, e o consequente influxo de cálcio deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A noradrenalina sofre rápida difusão da varicosidade présináptica e regula localmente as respostas teciduais através da ativação dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos. A noradrenalina modula numerosas funções vitais, incluindo a frequência e a força da contração cardíaca, a resistência dos vasos sanguíneos e bronquíolos, a liberação de insulina e a degradação da gordura. A ação desse neurotransmissor é interrompida principalmente por recaptação pelas terminações nervosas, através do transportador de noradrenalina (NET). Essa captação é bloqueada por antidepressivos tricíclicos, pela fenoxbenzamina, cocaína e anfetaminas. Além disso, as catecolaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) são metabolizadas pelas enzimas MAO e pela COMT. 1 Os principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos estão relacionados na tabela 1.1, em anexo.

2 Efeitos dos fármacos simpaticomiméticos sobre sistemas e órgãos a) vasos sanguíneos: O tônus do músculo liso vascular é regulado por receptores adrenérgicos. Os receptores alfa aumentam a resistência arterial, enquanto os receptores beta-2 promovem o relaxamento do músculo liso. Os vasos cutâneos apresentam receptores alfa e sofrem contração na presença de adrenalina e noradrenalina. Os vasos no músculo esquelético podem contrair-se ou dilatar-se, dependendo da ativação dos receptores alfa ou beta. Portanto, os efeitos globais de um agente simpaticomimético sobre os vasos sanguíneos dependem das atividades relativas das drogas nos receptores alfa e beta. b) coração: os efeitos diretos sobre o coração são determinados, em grande parte, pelos receptores beta-1, embora estejam envolvidos os receptores beta-2 e, em menor grau, os receptores alfa. A ativação dos receptores beta resulta em aumento do influxo de cálcio nas células cardíacas, com consequências tanto elétricas quanto mecânicas: aumento da frequência e força de contração cardíacas. c) pressão arterial: os efeitos das drogas simpaticomiméticas sobre a pressão arterial podem ser explicados com base nos seus efeitos sobre o coração, a resistência vascular periférica e o retorno venoso. Um agonista alfa puro (fenilefrina) aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância venosa, além de poder exercer uma ação inotrópica positiva moderada. Por outro lado, a resposta da pressão arterial a um agonista puro dos receptores beta aumenta o débito cardíaco (ativação dos receptores beta-1), além de reduzir a resistência periférica ao ativar os receptores beta-2, produzindo vasodilatação em certos leitos vasculares. O efeito final consiste em manter ou elevar levemente a pressão sistólica, permitindo, ao mesmo tempo, uma queda da pressão diastólica. d) olho: a ativação dos receptores alfa do músculo dilatador da pupila da íris (fenilefrina) provoca midríase. Os estimulantes alfa e beta adrenérgicos exercem efeitos importantes sobre a pressão intra-ocular. Os agonistas alfa aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os antagonistas beta diminuem a produção de humor aquoso. Essas classes de fármacos são usadas no tratamento do glaucoma (brimonidina + timolol). e) trato respiratório: o músculo liso brônquico contém receptores beta-2 que causam relaxamento. A ativação desses receptores resulta em broncodilatação. Os vasos sanguíneos da mucosa das vias respiratórias superiores contêm receptores alfa. A ação dos descongestionantes dos receptores adrenérgicos é clinicamente útil. f) trato gastrintestinal: é possível produzir relaxamento do músculo liso gastrintestinal com agentes alfa e beta estimulantes. Os receptores beta, que parecem estar localizados diretamente nas células musculares lisas, medeiam o relaxamento através de hiperpolarização e diminuição da atividade em espícula nessas células. Os agonistas alfa-2 diminuem a atividade muscular indiretamente através da redução pré-sináptica da liberação de acteilcolina e de outros estimulantes do sistema nervoso entérico. 2 g) trato geniturinário: o útero humano possui receptores alfa e beta-2. a ativação dos receptores beta-2 do útero produz relaxamento. A ativação dos receptores alfa da bexiga, uretra e próstata promovem a continência urinária. h) glândulas exócrinas: as glândulas salivares contêm receptores adrenérgicos, e sua ativação causa redução da produção da saliva (boca seca). Por outro lado, as glândulas sudoríparas que se localizam na palma das mãos são estimuladas pelos simpaticomiméticos. Essas glândulas estão associadas ao estresse psicológico. e) efeitos metabólicos: a ativação dos receptores beta adrenérgicos nas células adiposas resulta em aumento da lipólise, com liberação aumentada de ácidos graxos livres e glicerol no sangue. Por outro lado, a ativação dos receptores alfa-2 dos lipócitos inibe a lipólise. Os receptores alfa e beta adrenérgicos expressos nas ilhotas pancreáticas tendem a aumentar e a diminuir a secreção de insulina, respectivamente, embora o principal regulador da liberação de insulina seja a concentração plasmática de glicose. h) função endócrina e leucocitose: a secreção de renina é estimulada pelos receptores beta-1 e inibida pelos receptores alfa-2. a adrenalina e agentes relacionados em altas concentrações causam leucocitose, em parte, ao promover a desmarginação dos leucócitos sequestrados da circulação geral. i) efeitos sobre o sistema nervoso central: a ação dos agentes simpaticomiméticos sobre o sistema nervoso central varia acentuadamente, dependendo de sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. As catecolaminas são quase totalmente excluídas por essa barreira. Por outro lado, as não catecolaminas de ação indireta, como as anfetaminas, que penetram facilmente no SNC a partir da circulação, produzem desde leve estado de alerta, elevação do humor, insônia, euforia, anorexia e até um comportamento psicótico. Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações mediadas pelos receptores alfa e beta e podem representar uma intensificação dos processos mediados pela dopamina ou outros efeitos dessas drogas no sistema nervoso central. 1) Medicamentos adrenérgicos: Os medicamentos adrenérgicos são também denominados simpaticomiméticos em virtude de sua capacidade de produzir efeitos semelhantes aos produzidos pelo sistema nervoso simpático. A capacidade dos agonistas dos receptores adrenérgicos de iniciar uma sinalização distal é proporcional ao número de receptores ativados. Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto em curto prazo (dessensibilização) quanto em longo prazo (infra-regulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais são importantes na regulação da resposta do tecido. Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissociação das proteínas G heterotriméricas leva a uma sinalização distal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa que limita as respostas dos tecidos. O

3 acúmulo das subunidades BY na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à proteína G (GRK), que fosforila o receptor nos resíduos da extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos de proteínas inativadoras (dessensibilização). Alternativamente, a proteinocinase A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. o estado fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra proteína denominada B-arrestina, que inibe estericamente a interação receptpr-proteína G, silenciando efetivamente a sinalização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo receptorb-arrestina é seuqestrado, através de um mecanismo dpendente de clatrina, em um compartimento endocítico para internalização, um processo denominado infra-regulação. Cada um desses processos é importante na regulação da responsividade do tecido em curto ou em longo prazo. Os simpaticomiméticos ditos indiretos promovem a liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica, por deslocá-lo de vesículas de armazenamento. Já os diretos acoplam-se a receptores simpáticos pós-sinápticos. Os medicamentos adrenérgicos produzem seus esfeitos ao estimular os receptores alfa e/ou beta adrenérgicos. Eles são classificados em dois grupos segundo as suas estruturas químicas: as catecolaminas e as não-catecolaminas. a) Catecolaminas: são os simpaticomiméticos com núcleo catecólico (o-diidroxibenzeno). As catecolaminas mais comuns são a dobutamina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, cloridrato e sulfato de isoproterenol. As catecolaminas não podem ser administradas por via oral, visto que são destruídas pelas enzimas digestivas, por outro lado, são absorvidas rapidamente quando administradas por via sublingual. A absorção por via SC é lenta, pois esses fármacos provocam constrição dos vasos sanguíneos ao redor do local de aplicação. A absorção IM é mais rápida devido a menor constrição dos vasos sanguíneos locais. A adrenalina em baixas concentrações possui efeitos predominantemente beta-adrenérgicos, ao passo que, em altas concentrações, predominam os efeitos alfa. É um vasoconstritor e estimulante cardíaco muito potente. Promove a elevação da pressão arterial sistólica devido suas ações inotrópica e cronotrópica positivas (ativação dos receptores beta-1) e pela vasoconstrição induzida em muitos leitos vasculares (ativação receptores alfa). A adrenalina também ativa os receptores beta-2 existentes em alguns vasos (vasos sanguíneos do músculo esquelético), resultando em sua dilatação. Por conseguinte, a resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da presão diastólica após injeção de adrenalina. A ativação dos receptores beta-2 relaxa a musculatura lisa brônquica, aumenta as concentrações de glicose e de ácidos graxos livres no sangue. A adrenalina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e anafilaxia. Aplicada localmente em altas doses provoca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. Ela possui rápido início e breve duração de ação, sendo ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca induzido pela adrenalina pode levar a arritmias cardíacas, e a acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemorragia cerebral. 3 A noradrenalina e a adrenalina apresentam efeitos semelhantes sobre os receptores beta-1 do coração, com potência também semelhante nos receptores alfa. A noradrenalina tem pouco efeito sobre os receptores beta-2. Por conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica. A noradrenalina também aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipicamente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à elevação da pressão arterial. Ela é utilizada com frequência no tratamento de emergência do choque distributivo (caracterizado pela queda do tônus vasomotor por vasodilatação e hipovolemia relativa comum acontecer em choque séptico, depressão do SNC, traumatismos graves, etc). O isoproterenol é um agonista muito potente dos receptores beta, que exerce pouco efeito sobre os receptores alfa. A droga possui ações cronotrópica e inotrópica positivas. O isoproterenol é um potente vasodilatador, pois atua exclusivamente sobre os receptores betas. A dopamina, precursor metabólico imediato da noradrenalina, ativa os receptores D1 em vários leitos vasculares, resultando em vasodilatação. O fenoldopam também é um agonista dos receptores D1, sendo indicada sua administração intravenosa para o tratamento da hipertensão grave. A dopamina é administrada em baixas doses para melhorar o fluxo sanguíneo dos rins, uma vez que faz dilatar os vasos sanguíneos renais. Neste caso, os receptores dopaminérgicos D1 ativam a adenilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando em aumento dos níveis de AMPc e em vasodilatação. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atuar como agonista nos receptores alfa-1(vasoconstrição) e beta-1 (inotropismo positivo). Em face disso, a dopamina é utilizada no tratamento do choque, particularmente nos estados de choque causados por baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento da função renal, resultando em oligúria (volume da urina excretada menor que o necessário para eliminação de catabólitos). Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. As catecolaminas que estimulam os receptores alfa são utilizadas no tratamento da hipotensão. As catecolaminas que estimulam os receptores B1 são utilizadas no tratamento da bradicardia, do bloqueio cardíaco e no tratamento da taquicardia nodal ou atrial paroxística noturna (surto de frequência cardíaca rápida). As drogas B1 adrenérgicas (isoproterenol e adrenalina) também são usadas no tratamento da fibrilação ventricular, na assistolia e na parada cardíaca. Já as drogas que possuem atividade B2 (isoproterenol e dobutamina) são utilizadas no tratamento da asma brônquica, enfisema, bronquite e nas reações de hipersensibilidade aguda às drogas. As reações adversas às catecolaminas podem incluir: inquietação, ansiedade tonteira, cefaléia, palpitações, arritmias

4 cardíacas, hipotensão, hipertensão, AVC, angina e aumento da glicemia. b) Não-catecolaminas: Os principais representantes são: mefentermina, metaraminol, metoxamina, fenilefrina, albuterol, salbutamol, efedrina, terbutalina e metaproterenol. A fenilefrina é um agonista alfa relativamente puro. Como não se trata de um derivado catecólico, a fenilefrina não é inativada pela COMT e apresenta duração de ação muito mais prolongada que as catecolaminas. Trata-se de um midriático e descongestionante eficaz, que pode ser utilizado para elevar a pressão arterial. A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo utilizada na China há mais de anos. Como se trata de uma fenilpropanolamina não-catecólica, a efedrina possui alta biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa. Devido a seu acesso ao SNC, atua como estimulante leve. A pseudo-efedrina, um dos quatro enantiômeros da efedrina, é disponível sem prescrição médica como componente de muitas misturas descongestionantes. O metaraminol provoca vasoconstrição e é utilizado no tratamento da hipotensão em casos de choque grave (ativação dos receptores alfa-1). A ritodrina e a terbutalina são administradas para interromper o trabalho de parto pré-termo (ativação dos receptores beta-2). O salbutamol, salmeterol, ritodrina e a terbutalina são agonistas seletivos dos receptores beta-2 adrenérgicos, isentos, nas doses usuais, de efeitos estimulantes cardíacos. Por efeito de relaxamento das musculaturas brônquica e uterina, são utilizados clinicamente para alívio da crise de asma, e administrados intravenosamente no trabalho de parto prematuro. Com aumento da dose ocorrem efeitos beta-1, e a taquicardia, tremores e nervosismo são os principais efeitos adversos. Os medicamentos adrenérgicos não catecolaminas são utilizados para: - produzir a contração local ou sistêmica dos vasos sanguíneos (mefentermina, metaraminol, metoxamina e fenilefrina) (receptores alfa-1); - descongestão nasal e ocular, e dilatação dos bronquíolos (salbutamol, efedrina, isoetarina, metaproterenol e terbutalina) (receptores beta-2); - relaxamento do músculo liso (ritodrina e terbutalina) (receptores alfa-2 e beta-2). É importante lembrar que os agonistas alfa-2 adrenérgicos seletivos têm importante capacidade de reduzir a pressão arterial através de ações no sistema nervoso central, embora sua aplicação local direta a um vaso sanguíneo possa causar constrição. Como exemplo desses fármacos pode-se citar a clonidina, a metildopa, a guanfacina e o guanabenz. Os agentes alcalizantes da urina, como a acetazolamida e o bicarbonato de sódio, retardam a excreção dos medicamentos não-catecolaminas, prolongando sua ação. 4 As reações adversas às não-catecolaminas são: cefaléia, inquietação, ansiedade, irritação, tremor, sonolência, insônia, aturdimento, convulsão, hipertensão, hipotensão, bradicardia, taquicardia, parada cardíaca, etc. 2) Medicamentos bloqueadores adrenérgicos: Esses fármacos atuam ao bloquear a transmissão dos impulsos nos neurônios adrenérgicos ou nos receptores adrenérgicos. De acordo com seu local de ação, os medicamentos bloqueadores são classificados em: - bloqueadores alfa-adrenérgicos; e - bloqueadores beta-adrenérgicos. Efeitos dos antagonistas alfa-adrenérgicos Como o tônus das arteríolas e das veias é determinado, em grande parte, pelos receptores alfa no músculo liso vascular, as drogas antagonistas dos receptores alfa produzem redução da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Os antagonistas dos receptores alfa podem causar hipotensão postural e taquicardia reflexa. A hipotensão postural é devida ao antagonismo da estimulação dos receptores alfa-1 pelo sistema nervoso simpático no músculo liso venoso. A taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que bloqueiam os receptores alfa-2 pré-sinápticos no coração. Os efeitos de menor importância que indicam bloqueio dos receptores alfa em outros tecidos incluem miose e congestão nasal. O bloqueio dos receptores alfa-1 da base da bexiga e da próstata está associado a uma redução da resistência ao fluxo de urina. Fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos Os principais fármacos antagonistas alfa-adrenérgicos são a fentolamina, a tolazozina, a fenoxbenzamina, prazosina, terazosina e doxazosina. A fentolamina, derivado imidazólico, é um potente antagonista competitivo no nível dos receptores tanto alfa-1, quanto alfa-2. A fentolamina produz redução da resistência periférica através do bloqueio dos receptores alfa-1 e, possivelmente, dos receptores alfa-2 no músculo liso vascular. A estimulação cardíaca induzida pela fentolamina é devida à ativação da estimulação simpática do coração em resposta a mecanismos barorreflexos. O antagonismo dos receptores alfa-2 pré-sinápticos pode provocar aumento da liberação de noradrenalina dos nervos simpáticos (inibição da retroalimentação). Os principais efeitos adversos da fentolamina estão relacionados à estimulação cardíaca, que pode causar taquicardia intensa, arritmias e isquemia do miocárdio, particularmente após administração intravenosa. Este fármaco tem sido utilizado no tratamento do feocromocitoma (intra-operatório) bem como da disfunção

5 erétil masculina através de injeção intra-cavernosa e administração oral. A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente ao receptor alfa, causando bloqueio irreversível de longa duração. A droga também inibe a recaptação da noradrenalina liberada pelas terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas. A fenoxibenzamina bloqueia os receptores histamínicos H1, de acetilcolina e de serotonina, bem como os receptores alfa. O aspecto mais importante do seu uso consiste na capacidade da fenoxibenzamina de atenuar a vasoconstrição induzida pelas catecolaminas. O seu principal uso é encontrado no tratamento do feocromocitoma. Os efeitos adversos mais comuns do seu uso são a hipotensão postural, taquicardia, fadiga, sedação e náusea. A prazosina é eficaz no tratamento da hipertensão. É altamente seletiva para os receptores alfa-1. Isso pode explicar a ausência relativa de taquicardia observada com o uso da prazosina, em comparação com a relatada com a fentolamina e a fenoxibenzamina. A prazosina provoca relaxamento do músculo liso tanto arterial quanto venoso, devido ao bloqueio dos receptores alfa-1. A terazosina é outro antagonista alfa-1 seletivo e reversível que se mostra eficaz na hipertensão. Foi também aprovada para uso em homens com sintomas urinários causados por hiperplasia prostática benigna (HPB). A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da hipertensão e da HPB. Difere da prazosina e da terazosina, pela sua meia-vida mais prolongada, cerca de 22 horas. As drogas antagonistas alfa-adrenérgicas são utilizadas no tratamento do feocromocitoma (fenoxibenzamina e fentolamina), e no tratamento da hipertensão crônica. A fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrição local intensa causada por infiltração inadvertida de agonista alfa no tecido subcutâneo durante a administração intravenosa. O antagonista alfa é administrado por infiltração local no tecido isquêmico. Diversos estudos demonstraram a eficácia de vários antagonistas dos receptores alfa-1 em pacientes com HPB. Os antagonistas alfa-2 têm relativamente pouca utilidade clínica. Efeitos dos antagonistas beta-adrenérgicos Os efeitos dessas drogas são devidos, em sua maior parte, à ocupação e ao bloqueio dos receptores beta. Entretanto, algumas ações podem resultar de outros efeitos, incluindo atividade de agonista parcial nos receptores beta e ação anestésica local, que diferem entre os beta-bloqueadores. Os principais fármacos bloqueadores beta adrenérgicos são o propranolol, o metropolol, atenolol, nadolol, labetalol, carvedilol, esmolol e o timolol. a) efeitos sobre o sistema cardiovascular: Os fármacos beta-bloqueadores, quando administrados de forma crônica, reduzem a pressão arterial em pacientes com hipertensão. Os mecanismos envolvidos podem incluir efeitos sobre o coração e os vasos sanguíneos, supressão do sistema renina-angiotensina e, talvez, efeitos sobre o sistema nervoso central. Em contraste, essas drogas, quando administradas em 5 doses convencionais, geralmente não causam hipotensão em indivíduos sadios com pressão arterial normal. Os antagonistas dos receptores beta execem efeitos proeminentes sobre o coração. Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos são previsíveis, com base no papel desempenhado pelos receptores adrenérgicos na regulação dessas funções. No sistema vascular, o bloqueio dos receptores beta opõe-se à vasodilatação mediada por beta-2. As drogas beta-bloqueadoras antagonizam a liberação da renina induzida pelo sistema nervoso simpático. De qualquer modo, enquanto os efeitos agudos dessas drogas podem incluir um aumento da resistência periférica, a sua administração crônica resulta em queda da resistência periférica em pacientes com hipertensão. b) efeitos sobre o trato respiratório: O bloqueio dos receptores beta-2 no músculo liso brônquico pode determinar um aumento da resistência das vias aéreas, particularmente em pacientes com asma. Os antagonistas dos receptores beta-1, como o metoprolol ou o atenolol, podem ter alguma vantagem sobre os antagonistas beta não-seletivos quando se deseja um bloqueio dos receptores beta-1 no coração, enquanto o bloqueio dos receptores beta-2 não é desejável. c) efeitos sobre o olho: Vários agentes beta-bloqueadores reduzem a pressão intra-ocular, particularmente em olhos com glaucoma. Em geral, o mecanismo relatado consiste em diminuição da produção de humor aquoso. d) efeitos metabólicos e endrócrinos: Os antagonistas beta, como o propranolol, inibem a estimulação da lipólise pelo sistema nervoso simpático. A glicogenólise no fígado humano seja, pelo menos parcialmente, inibida após bloqueio dos receptores beta-2. Os antagonistas beta adrenérgicos devem ser usados com muita cautela em pacientes diabéticos insulino-dependentes, visto que as catecolaminas podem constituir os principais fatores na estimulação da liberação da glicose pelo fígado, em resposta à hipoglicemia. Os antagonistas beta-adrenérgicos são muito mais seguros em pacientes com diabete tipo 2 que não apresentam episódios de hipoglicemia. O uso crônico de antagonistas dos receptores betaadrenérgicos tem sido associado a um aumento das concentrações plasmáticas de colesterol das VLDL e uma redução das concentrações de colesterol da HDL. Ambas as alterações são potencialmente desfavoráveis em termo de risco de doença cardiovascular. A ação anestésica local, também conhecida como ação estabilizadora das membranas, constitui um efeito proeminente de vários beta-bloqueadores. Explicar esta merda...

6 Fármacos antagonistas beta-adrenérgicos O propranolol é o protótipo das drogas betabloqueadoras. Sua biodisponibilidade é baixa e dosedependente, em virtude do extenso metabolismo de primeira passagem no fígado. O metropolol e o atenolol são membros do grupo beta-1 seletivo. Esses fármacos podem ser mais seguros para pacientes que apresentam broncoconstrição em resposta ao propranolol. Como a sua seletividade beta-1 é bastante limitada, esses fármacos devem ser utilizados com muita cautela, ou até mesmo ser evitados em pacientes com história de asma. Os antagonistas beta-1 seletivos podem ser preferíveis em pacientes com diabete ou com doença vascular periférica, quando há necessidade de terapia com beta-bloqueador, visto que os receptores beta-2 são provavelmente importantes no fígado (recuperação da hipoglicemia) e nos vasos sanguíneos (vasodilatação). O nadolol é notável pela sua duração de ação muito longa. Seu espectro de ação se assemelha ao do timolol. O timolol é um fármaco não-seletivo desprovido de atividade anestésica local. Possui excelentes efeitos hipotensores oculares quando administrado topicamente no olho. Por outro lado, o esmolol é um antagonista dos receptores adrenérgicos beta-1 seletivos de ação ultra-curta. O esmolol é potencialmente muito mais seguro do que os antagonistas de ação mais longa para pacientes criticamente enfermos que necessitam de antagonista dos receptores beta-adrenérgicos. O esmolol pode ser útil no controle das arritmias supraventriculares, das arritmias associadas à tireotoxicose, da hipertensão peri-operatória e da isquemia do miocárdio em pacientes agudamente doentes. O carvedilol é um antagonista não-seletivo dos receptores beta que tem alguma capacidade de bloquear os receptores alfa-1 adrenérgicos. Esse fármaco antagonisa as ações das catecolaminas com mais potência nos receptores beta do que nos receptores alfa. As drogas antagonistas beta-adrenérgicas são utilizadas no tratamento da hipertensão, geralmente em associação com um diurético. Os bloqueadores beta-adrenérgicos reduzem a freqüência dos episódios de angina e melhoram a tolerância ao exercício em muitos pacientes com angina. Essas ações estão relacionadas ao bloqueio dos receptores beta cardíacos, resultando em diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de oxigênio. A redução da freqüência cardíaca e a sua regularização podem contribuir para os benefícios clínicos observados. Essa classe de fármacos também se mostra eficaz no tratamento das arritmias ventriculares e supra-ventriculares. Verificou-se que a administração de beta-bloqueadores reduz a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma. O mecanismo parece envolver uma diminuição da produção de humor aquoso pelo corpo ciliar, que é fisiologicamente ativada pelo AMPc. O timolol mostra-se apropriado para uso local no olho, visto que carece de propriedade anestésica local. Vários estudos demonstram um efeito benéfico do propranolol na redução da freqüência e da intensidade da enxaqueca. A cafeína é um antagonista competitivo dos receptores de adenosina no SNC. Esses receptores, que estão localizados em neurônios noradrenérgicos pré-sinápticos, quando ativados pela adenosina, atuam para inibir a liberação da noradrenalina em sinápses no SNC. O antagonismo desses receptores de adenosina pela cafeína faz com que a liberação de noradrenalina não seja inibida, produzindo os efeitos estimulantes característicos da droga. Inibidores da síntese de catecolaminas os inibidores da síntese de catecolaminas possuem utilidade clínica limitada, visto que esses agentes inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas. A alfa-metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina que é transmportado nas terminações nervosas, onde inibe a tiroxina hidroxilase, a primeira enzima na via de biossíntese das catecolaminas. Esse agente é utilizado em certas ocasiões no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma. A tiramina é uma amina, presente na dieta, normalmente metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MAO. Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO), a tiramina é absorvida no intestino, transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT. Através desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de tiramina (como a ingestão de queijo envelhecido e vinhos) Pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e liberação não-vesicular maciça de noradrenalina das terminações nervosas, através da reversão do NET. 6

7 Tabela Efeitos da ativação dos receptores alfa-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor α1, 2) mudança conformacional proteína Gq substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αq 3) ativação da fosfolipase C que catalisa a liberação de IP3 e DAG a partir do PIP2 4) IP3 provoca liberação de Ca+ dos retículos endoplasmáticos 5) o Ca+ liberado e o DAG ativam a proteína cinase C que fosforila proteínas 6) as PTN fosforiladas produzem ações fisiológicas finais. Local Efeito fisiológico Mecanismo Músculo vascular liso Contração Estimulação dos receptores alfa-1 aumenta a concentração de Ca+ intracelular devido a geração de IP3, ativação da calmodulina, fosforilação da cadeia leve de miosina, interação de actina e miosina é aumentada provocando a contração muscular. Músculo intestinal liso Músculo liso genitourinário Coração Aumento do inotropoismo e excitabilidade. Fígado Glicogenólise e gliconeogênese. Efeitos da ativação dos receptores alfa-2 adrenérgicos: 1) O agonista se liga ao receptor α2 2) mudança conformacional da proteína Gi substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αi 3) a subunidade αi se une e inibe a adenilato ciclase causando uma diminuição dos níveis de AMPC. Além disso, os rcpts α2 ativam os canais de K+ e inibem os canais de Ca+ controlados pela proteína G (subunidades By da ptn Gi) levando à hiperpolarização da membrana celular - produção da ação fisiológica final (relaxamento, diminuição das atividades). Local Efeito fisiológico Mecanismo Terminações pré-sinápticas Células beta do pâncreas Plaquetas Inibição da transmissão sináptica. Inibição da liberação de insulina Inibição da agregação plaquetária Atuam como auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sináptica por retroalimentação. SNC Diminuição da descarga simpática na periferia Diminuição da liberação de noradrenalina nas terminações simpáticas, causando diminuição da contração do músculo liso vascular - diminuição da pressão arterial. Efeitos da ativação dos receptores beta-1 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor β1, 2) mudança conformacional proteína Gs substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αs 3) ativação da adenilato ciclase que catalisa conversão de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as proteínas cinases. Estas por sua vez fosforilam proteínas, incluindo canais iônicos, produzindo ações fisiológicas finais. Local Efeito fisiológico Mecanismo Coração Aumeto do cronotropismo e inotropismo = aumento do débito cardíaco. O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação dos canais de Ca+, incluindo os canais de cálcio no sarcolema. O aumento do cronotropismo resulta de um aumento mediado pelos receptores beta-1 na taxa de despolarização da fase 4 das células marca-passo do nodo sinoatrial. Coração Células justaglomerulares renais Aumento da velocidade de condução AV. Secreção de renina. O aumento da entrada de cálcio estimulado pelos receptores beta-1 aumenta a taxa de despolarização das células do nodo atrioventricular.

8 Efeitos da ativação dos receptores beta-2 adrenérgicos: 1) Agonista se liga ao receptor β1, 2) mudança conformacional proteína Gs substituição de GDP por GTP e liberação da subunidade αs 3) ativação da adenilato ciclase que catalisa conversão de ATP em AMPC 4) o AMPC ativa as proteínas cinases. Estas por sua vez fosforilam proteínas, incluindo canais iônicos, produzindo ações fisiológicas finais. Local Efeito fisiológico Mecanismo Músculo liso Relaxamento A proteinocinase A fosforila diversas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve de miosina. Essa fosforilação diminui a afinidade da cadeia leve de miosina pela cálcio-calmodulina, resultando em relaxamento do aparelho contrátil. No músculo liso brônquico, o efluxo aumentado de K+ leva a hiperpolarização das células musculares lisas e, portanto, opõe-se à despolarização necessária para produzir contração. Fígado Glicogenólise (...) e gliconeogênese (...). Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização dá início a uma série de eventos de fosforilação intracelulares, que resultam em ativação da glicogêniofosforilase e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da estimulação dos hepatócitos pelos receptores beta-2 consiste em aumento dos níveis plasmáticos de glicose. Músculo esquelético Glicogenólise captação de K+. e A ativação das vias de sinalização intracelular estimula a glicogenólise e promove a captação de K+. Tecido adiposo receptores beta-3. Lipólise. A ativação dos receptores beta-3... Referências Bibliográficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, Ж Ж Ж Ж Ж Ж