APROVADO EM INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO. Mysoline 250 mg comprimidos

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Mysoline 250 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 250 mg de primidona. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Redondo, biconvexo, sem revestimento, branco ou quase branco, com ranhura num dos lados e com um M de cada lado da ranhura. O comprimido pode ser dividido em metades iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Mysoline está indicado no tratamento do grande mal e da epilepsia psicomotora (lobo temporal). É também muito eficaz no tratamento dos ataques focais e Jacksonianos, nos espasmos mioclónicos e nos ataques acinéticos. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento deve ser sempre planeado numa base individual. Em muitos casos será possível utilizar Mysoline isolado mas, em alguns, será necessário associá-lo a outros anticonvulsivantes. Mysoline deve ser administrado com precaução em crianças, idosos, doentes debilitados ou em doentes com insuficiência renal, hepática ou respiratória. Nestes casos pode ser necessária uma redução da dose. Mysoline é geralmente administrado duas vezes por dia. Deve iniciar-se o tratamento com 125 mg diários, ao deitar. Aumentar a dose diária em 125 mg, de três em três dias, até que o doente esteja a tomar 500 mg por dia. Depois, e de três em três dias, aumentar a dose diária em 250 mg para os adultos, ou 125 mg para as crianças com idade inferior a 9 anos - até se conseguir o controlo da situação ou até se atingir a dose máxima tolerada. Esta pode ir até 1500 mg diários em adultos e 1000 mg diários em crianças.

2 Doses médias diárias de manutenção: Comprimidos (250 mg) Miligramas (mg) Crianças até 2 anos Crianças de 2-5 anos Crianças de 6-9 anos Adultos e crianças com mais de 9 anos A dose diária é geralmente fracionada e administrada em duas doses iguais, uma de manhã e outra à noite. Em certos casos pode ser aconselhável administrar uma dose maior na altura em que os ataques forem mais frequentes. Por exemplo: 1) se os ataques forem noturnos deve administrar-se a dose completa, ou a maior parte, à noite; 2) se os ataques estiverem associados a outra situação tal como a menstruação, é muitas vezes aconselhável um ligeiro aumento da dose na devida altura. Doentes medicados com outros anticonvulsivantes: sempre que não seja possível controlar adequadamente os ataques com outros anticonvulsivantes ou se surgirem efeitos secundários, pode utilizar-se Mysoline como adjuvante ou substituto do tratamento existente. Inicialmente, deve-se, adicionar Mysoline ao tratamento anticonvulsivante em curso, pelo método da introdução gradual anteriormente descrito. Quando se obtiver o efeito desejado e Mysoline tiver sido administrado numa quantidade equivalente a, pelo menos, metade da dose necessária, pode tentar-se a interrupção do tratamento anterior. Tal deve ser feito gradualmente durante um período de duas semanas, durante o qual pode ser necessário aumentar a posologia de Mysoline para manter o controlo. A interrupção do tratamento anterior não deve ser demasiado rápida, pois existe o risco de ocorrer o estado epilético. Contudo, nos casos em que o fenobarbital tenha constituído a base do tratamento anterior, tanto a sua interrupção como a substituição por Mysoline deve ser mais rápida, de forma a impedir que a sonolência excessiva interfira com o reconhecimento da dosagem mais adequada de Mysoline. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa, primidona, a qualquer dos excipientes de Mysoline ou ao fenobarbital. Mysoline não deve ser administrado a doentes com porfíria aguda intermitente. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Mysoline deve ser administrado com precaução e pode ser necessário reduzir a dose em crianças, idosos, doentes debilitados ou em doentes com insuficiência renal, hepática ou respiratória. Mysoline poderá ter efeitos adversos sobre o feto, ver a secção 4.6, antes de considerar a sua toma durante a gravidez.

3 A primidona é um potente depressor do SNC e é parcialmente metabolizada em fenobarbital. Após administração prolongada existe uma tendência para o desenvolvimento de tolerância, dependência e reações de privação pela interrupção brusca do tratamento. Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepiléticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepiléticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para a primidona. Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Tanto a primidona como o seu principal metabolito, o fenobarbital, induzem a atividade enzimática hepática, principalmente o sistema enzimático CYP 450 3A4. Isto pode provocar alterações na farmacocinética de fármacos administrados simultaneamente. Os fármacos cujo metabolismo possa ser aumentado e levar a uma diminuição da concentração plasmática e/ou diminuição do tempo de semivida, devido a uma terapêutica concomitante são: androgéneos, beta-antagonistas, carbamazepina, ciclosporina, clonazepam, cloranfenicol, corticosteroides/glucocorticoides, ciclofosfamida, dicumarinas, digitoxina, doxiciclina, etosuxamida, etoposido, felbamato, granissetrom, lamotrigina, losartan, metadona, metronidazol, mianserina, montelacuste, nelfinavir, nimodipina, contracetivos orais, oxcarbazepina, fentoína, quinidina, rocurónio, valproato de sódio, tiagabina, teofilinas, topiramato, antidepressores tricíclicos, vecurónio, varfarina e zonisamida. Os seguintes fármacos inibem o sitema enzimático CYP 450 3A4 e podem originar um aumento das concentrações plasmáticas da primidona e do seu metabolito fenobarbital, quando administrados concomitantemente: - Cloranfenicol, - Felbamato, - Nelfinavir, - Metrodinazol, - Valproato de sódio. A erva de São João (hipericão, Hypericum perforatum) induz o sistema enzimático e pode diminuir a concentração plasmática da primidona e do seu metabolito fenobarbital, e assim, reduzir o efeito terapêutico. O Mysoline inibe a glucuronidação do paracetamol e pode aumentar a hepatotoxicidade deste. A ligação da teofilina às proteínas pode afetar a ligação do fenobarbital e alterar os seus níveis plasmáticos.

4 A administração de Mysoline pode intensificar os efeitos de outros depressores do SNC, tais como o álcool e os barbitúricos. As interações descritas em cima têm relevância clínica. 4.6 Fertilidade, Gravidez e aleitamento Gravidez Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas. O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar. O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de grávidas medicadas com antiepiléticos. As malformações mais frequentes são dos lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural. O tratamento com vários medicamentos antiepiléticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único (monoterapia). O tratamento com antiepiléticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que pode aumentar o risco de crises epiléticas com consequências graves para a mãe e/ou para o feto. Tem havido relatos de anormalidades congénitas, incluindo doença cardíaca congénita, fenda palatina e condições associadas à carência materna de ácido fólico, em lactentes nascidos de mães epiléticas tratadas com primidona. Esta informação deve ser tida em conta quando se considerar a primidona ou tratamentos alternativos da epilepsia durante a gravidez. Podem ocorrer sintomas de privação em recém-nascidos cujas mães receberam Mysoline durante a gravidez. A terapêutica anticonvulsivante prolongada pode estar associada a uma diminuição dos níveis séricos de folatos. Como as necessidades em ácido fólico também aumentam durante a gravidez, aconselha-se que as doentes em risco sejam regularmente observadas e também é de considerar, embora seja controverso, um tratamento com ácido fólico e vitamina B12. A terapêutica anticonvulsivante durante a gravidez tem sido ocasionalmente associada a alterações da coagulação de recém-nascidos. Por este motivo, recomenda-se a administração de vitamina K1 à mãe durante o último mês de gravidez e até ao parto. Na ausência de prétratamento devem ser administrados à mãe 10 mg de vitamina K1 na altura do parto e deve ser imediatamente administrado 1 mg ao recém-nascido. Amamentação Durante o aleitamento, o bebé deve ser monitorizado para controlo da sedação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

5 Tal como acontece com a maioria dos outros anticonvulsivantes, os doentes que conduzem veículos ou operam com máquinas deverão estar prevenidos para o facto de que poderá haver uma redução no tempo de reação. 4.8 Efeitos indesejáveis Não existem dados clínicos atualizados sobre este produto que possam constituir uma base de avaliação da frequência dos efeitos indesejáveis. Os efeitos indesejáveis mais frequentes são a sonolência e a apatia e surgem, sobretudo no início de tratamento. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Frequentes ( 1/100, <1/10) Perturbações gerais e alterações no local de administração Doenças do sistema nervoso Sonolência Apatia, ataxia, perturbações da visão, nistagmo. Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100) Raros (1/10.000, <1/1.000) Doenças gastrointestinais Perturbações gerais e alterações no local de administração Doenças gastrointestinais Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Doenças do sistema nervoso Doenças do sangue e do sistema linfático Afeções hepatobiliares Afeções músculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Náusea Cefaleias, tonturas. Vómitos Reações alérgicas que afetam principalmente a pele. Podem incluir erupção cutânea maculopapular, morbifiliforme ou escarlatiniforme. Alterações de personalidade, que podem incluir reações psicóticas. Anemia megaloblástica, discrasia sanguínea. Aumento das enzimas hepáticas, incluindo a gama-gt e a fosfatase alcalina. Artralgia, osteomalacia. Tal como acontece com o fenobarbital, tem sido reportado contratura de Dupuytren. Reações graves, tais como dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-

6 Johnson, necrólise epidérmica tóxica e lúpus eritematoso As perturbações da visão, cefaleias, tonturas, nistagmo, ataxia, vómitos e naúseas, são geralmente passageiros mesmo quando pronunciados. Por vezes pode ocorrer uma reação idiossincrática envolvendo estes sintomas, numa forma aguda e grave, necessitando de interrupção do tratamento. Pode ser necessária a administração de suplementos de vitamina D durante uma terapêutica prolongada com Mysoline, uma vez que o catabolismo da vitamina D pode estar aumentado. Excecionalmente e tal como acontece com a fenitoína e o fenobarbital, pode desenvolver-se anemia megaloblástica que requer a interrupção do tratamento com primidona. Esta situação pode ser controlada com ácido fólico e/ou vitamina B12. Têm sido notificados casos de diminuição da densidade óssea, osteopenia, osteoporose e fraturas em doentes a fazer tratamento de longa duração com primidona. O mecanismo pelo qual esta substância afeta o metabolismo ósseo ainda não foi identificado. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem A primidona é largamente metabolizada em fenobarbital e a sobredosagem pode induzir vários graus de depressão do SNC que, dependendo da dose ingerida, podem incluir ataxia, perda de consciência, depressão respiratória e coma. Pode ocorrer cristalúria com a sobredosagem, o que pode constituir um meio de diagnóstico útil em caso de suspeita de sobredosagem com primidona. Dependendo da gravidade da intoxicação, a terapêutica deverá incluir aspiração gástrica, administração de carvão ativo, administração intravenosa de fluidos, diurese alcalina forçada (para obter urina com um ph de 8,0) e outras medidas gerais de suporte. Em circunstâncias de maior perigo de vida, a transfusão sanguínea (caso o doente seja hipotenso) ou hemodiálise são medidas eficazes.

7 Não existe um antídoto específico. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema Nervoso Central. Antiepiléticos e anticonvulsivantes Código ATC: N03AA03 O efeito de Mysoline é devido às propriedades anticonvulsivantes dos três compostos ativos, nomeadamente a primidona e os seus dois principais metabolitos: o fenobarbital e a feniletilmalonamida. Não se encontra ainda estabelecida qual a contribuição relativa de cada um destes compostos para o efeito anticonvulsivante observado na prática clínica. Tal como acontece com outros anticonvulsivantes, o mecanismo de ação de Mysoline não é bem conhecido embora seja provável que os efeitos sobre a membrana neuronal, particularmente as alterações nos fluxos iónicos, desempenhem um papel fundamental. Tal como outros anticonvulsivantes, Mysoline pode induzir as enzimas hepáticas. Mysoline pode também afetar o metabolismo da vitamina D, o que pode constituir uma predisposição para doenças ósseas. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Mysoline é rapidamente absorvido a partir do trato gastrointestinal e o pico plasmático atinge-se cerca de 3 horas após a ingestão. A distribuição da primidona engloba todos os órgãos e tecidos: atravessa as barreiras hemato-encefálica e placentária e é excretada no leite materno. A farmacocinética da primidona é complexa devido à sua biotransformação em dois metabolitos, fenobarbital e feniletilmalonamida, que possuem ação anticonvulsivante e propriedades farmacocinéticas complexas. A primidona possui uma semivida plasmática de cerca de 10 horas, sendo consideravelmente inferior à dos seus principais metabolitos. Tanto a primidona como a feniletilmalonamida possuem uma fraca ligação às proteínas plasmáticas, enquanto cerca de metade de fenobarbital se liga às proteínas. Aproximadamente 40% do fármaco é excretado na urina sem sofrer alterações. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A primidona é um fármaco com o qual existe uma vasta experiência clínica. Todas as informações relevantes para o prescritor encontram-se descritas neste Resumo das Características do Medicamento. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Povidona

8 Gelatina Carmelose cálcica Estearato de magnésio Ácido esteárico Água purificada 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 5 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz Manter o recipiente bem fechado. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa de plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças, contendo 20 ou 60 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO SERB, SAS 40, avenue George V Paris France 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo: comprimidos, 250 mg, frasco de HDPE com tampa de plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças. Nº de registo: comprimidos, 250 mg, frasco de HDPE com tampa plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças.

9 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data de revisão: 06 agosto 2001 Data da última renovação: 10 dezembro DATA DE REVISÃO DO TEXTO