UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO LUCIANA SOUZA CRUZ CAMINHA EVOLUÇÃO A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CÂNCER DIFERENCIADO DE TIREOIDE QUE APRESENTARAM PESQUISA DE CORPO INTEIRO NEGATIVA NA PRIMEIRA AVALIAÇÃO APÓS TRATAMENTO INICIAL RIO DE JANEIRO

2 Luciana Souza Cruz Caminha EVOLUÇÃO A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CÂNCER DIFERENCIADO DE TIREOIDE QUE APRESENTARAM PESQUISA DE CORPO INTEIRO NEGATIVA NA PRIMEIRA AVALIAÇÃO APÓS TRATAMENTO INICIAL Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Medicina (Endocrinologia), Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). Orientadores: Profa. Rossana Corbo e Prof. Mário Vaisman Rio de Janeiro

3 Evolução a longo prazo de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide que apresentam pesquisa de corpo inteiro negativa na primeira avaliação após tratamento inicial Luciana Souza Cruz Caminha Orientadores: Rossana Corbo e Mario Vaisman Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Medicina (Endocrinologia), Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). Aprovada por: Prof. Flavia Lucia Conceição Prof. Alice Dutra Violante Prof. Leonardo Vieira Neto 3

4 Dedicatória Dedico minha dissertação de mestrado aos meus pais, Ivana e Milton, pelo incentivo e apoio. 4

5 Agradecimentos A Deus, por possibilitar todas as conquistas. À minha família: meus pais, Milton e Ivana; irmãos, Milton, Paula e João Paulo; e sobrinhos: Milton Neto, Marcus Vitor e Maria Paula; pelo amor, alegria, admiração, incentivo e ajuda. Aos meus tios, avós e primos; pelo incentivo. E ao meu marido, Rodrigo, pelo amor e companheirismo. Aos professores Mário Vaisman e Rossana Corbo pela oportunidade de conhecê-los, acompanhá-los e ser orientada por eles. À Denise Momesso, companheira de arquivo médico, pela ajuda e amizade. 5

6 Resumo da dissertação de Mestrado em Endocrinologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, Evolução a longo prazo de pacientes com câncer diferenciado de tireóide que apresentaram pesquisa de corpo inteiro negativa na primeira avaliação após tratamento inicial Luciana Souza Cruz Caminha Introdução: A avaliação dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide tem comumente se baseada na medida sérica da tireoglobulina estimulada e na realização da pesquisa de corpo inteiro com I131 (PCI). O primeiro controle é realizado cerca de 6 a 12 meses após tratamento inicial e mostra a resposta ao tratamento, um fator prognóstico. Objetivo: Descrever a evolução a longo prazo dos pacientes com a primeira PCI negativa e avaliar características clinicas e histológicas relacionadas aos eventos nesta população. Método: Análise retrospectiva de 209 pacientes em dois hospitais no Brasil. Resultados: Durante um acompanhamento mínimo de dez anos, cerca de 20% dos pacientes apresentaram recorrência. Ao final, 21% da população total, tinha doença persistente. Dentre os fatores analisados, metástase linfonodal ao diagnóstico, alto risco pela estratificaçao da ATA e resposta incompleta ao tratamento foram associadas a desfecho desfavorável (doença persistente ou recorrente. Tireoglobulina estimulada > 1ng/ml na primeira avaliação também mostrou associação com desfecho desfavorável. Conclusâo: A PCI negativa na primeira avaliação não deve ser usada como fator prognóstico de maneira isolada, mas deve ser analisada juntamente com outros fatores clínicos e laboratoriais. 6

7 Abstract Resumo da dissertação de Mestrado em Endocrinologia. Universidade Federal do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, Evolução a longo prazo de pacientes com câncer diferenciado de tireóide que apresentaram pesquisa de corpo inteiro negativa na primeira avaliação após tratamento inicial Luciana Souza Cruz Caminha Introduction: The evaluation of patients with differentiated thyroid cancer has been commonly based on TSH-stimulated serum thyroglobulin measurement and 131I whole body scan. The first control (6-12 months after initial treatment) shows the response to therapy, a prognostic factor. Aim: To describe the evolution over long term of patients with negative 131I whole-body scan (WBS) in the first evaluation and to assess clinical and histological characteristics related to outcome in this population. Methods: This retrospective study reviewed data from 209 patients followed at 2 Brazilian hospitals. A minimum of 10 years of follow-up was required. Results: During follow up, 20% of patients developed recurrence. At end of follow-up, 21% of patients have persistent disease. The clinical and histological characteristics related to adverse outcome (recurrence or persistent disease) was lymph node metastases at diagnosis, high risk at ATA classification, incomplete response to treatment. Stimulated thyroglobulin > 1ng/ml at first evaluation also showed association to adverse outcome. 7

8 Conclusion: negative WBS at first evaluation should not be used as prognostic factor alone. This must be analyzed together with others clinical and laboratory characteristics. 8

9 Sumário Lista de tabelas...xii Lista de siglas e abreviaturas...xiv Capítulos: 1 Introdução Objetivos Revisão da literatura 3.1 Classificação e epidemiologia Apresentação e evolução Etiologia Avaliação de risco Tratamento Tratamento cirúrgico Terapia com iodo radioativo Terapia supressiva com hormônio tireoidiano Outras modalidades de tratamento Acompanhamento Pacientes e métodos 9

10 4.1 Desenho do estudo Pacientes Protocolo Análise estatística Resultados Discussão Conclusão Referencia Bibliográfica...68 ANEXOS 1. Protocolo registrado nos Centro de Ética em Pesquisa da UFRJ e INCA Ficha de coleta de dados Artigo submetido a revista Clinical Nuclear Medicine entitulado: Long term follow-up of patients with differentiated thyroid cancer who had negative I-131 whole body scan at first evaluation after treatment

11 Lista de tabelas Tabela 1: Estadiamento AJCC/UICC...12 Tabela 2: Classificação TNM - 6º edição...13 Tabela 3. Sistemas de estadiamento do CDT e método de cálculo...14 Tabela 4: Estratificação de risco proposta pela ATA...16 Tabela 5: Classificação de resposta ao tratamento, segundo Tuttle et al...20 Tabela 6: Indicação de terapia com iodo radioativo proposta por Sacks et al...31 Tabela 7: Característica da amostra...54 Tabela 8: Características histopatológicas...55 Tabela 9: Tratamento inicial instituído...56 Tabela 10: Desfecho...57 Tabela 11: Fatores clínico-patológicos e associação com desfecho...59 Tabela 12: Valor da tireoglobulina estimulada na primeira avaliação após tratamento inicial e distribuição em relação ao desfecho...60 Tabela 13: Valor da tireoglobulina suprimida na primeira avaliação após o tratamento inicial e distribuição em relação ao desfecho...60 Tabela 14: Comparação entre os grupos com doença bioquímica e estrutural

12 Lista de siglas e abreviaturas against Câncer AJCC/UICC- American Joint Committee on Cancer/Internacional Union AMES- Age, Metastases, Extend, Size ATA: American Thyroid Association BRAF- v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 CDT- Carcinoma diferenciado da tiroide CFT- Carcinoma folicular da tireoide CPT- Carcinoma papilífero da tireóide Col: colaboradores cm: centímetros ETA: European Thyroid Association ESMO- European Society for Medical Oncology HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho I131: iodo 131 IMA- Método imunométrico INCa: Instituto Nacional do Câncer LT4- Levotiroxina MACIS:Metastases, age, completeness of ressection, Invasion, Size OMS- Organização mundial da saúde 12

13 PAAF- Punção aspirativa por agulha fina PAX 8/ PPAR-gamma: paired box 8/ peroxisome proliferator-activated receptor gamma PET- FDG- positron Emission Computed Tomography com Fludeoxyglucose PCI- Pesquisa de corpo inteiro com Iodo 131RAS: rat sarcoma mutante gene PVE- proportion of variation in survival time explained RIA- Radioimunoensaio RT- Radioterapia externa RET: receptor tirosine kinase proto- oncogene RM- Ressonância magnética SBEM- Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia TC- Tomografia computadorizada TSH- Hormônio tireoestimulante TSH rh- Hormônio tireoestimulante recombinante TNM - tumor, node, metastasis USG- Ultrassonografia UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro X2- Qui- quadrado 13

14 1 INTRODUÇÃO Os tumores malignos de tireóide são raros e apresentam evolução altamente variável. O câncer diferenciado da tireóide (CDT) é o tipo mais comum (corresponde a 94% dos tumores) e inclui dois subtipos: papilífero e folicular (1,2,3). Apesar de raro (cerca de 1 % dos cânceres), representa a neoplasia endócrina mais comum e é um dos cânceres que apresentou mais rápido aumento de sua incidência em varias partes do mundo (4). De acordo com o resultado do SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, Estados Unidos da América), a incidência anual deste tipo de câncer nos EUA é de 11 por (5). Análise desses dados mostrou aumento de cerca de duas vezes na sua incidência e este aumento parece estar relacionado a melhora nas técnicas diagnósticas e por isso maior detecção de microcarcinomas papilíferos (<1cm) (6). Entretanto, análises mais recentes também mostraram aumento dos carcinomas de todos os tamanhos, incluindo os maiores de 4 cm e com doença a distância, sugerindo aumento real na incidência com a participação de fatores ambientais além de aumento na detecção de tumores pequenos (7, 8). No Brasil, a estimativa de incidência também mostra aumento nesta taxa especialmente a partir dos 30 anos de idade (9). O CDT é um dos tumores malignos que apresenta a maior taxa de cura, com bom prognóstico e uma taxa de mortalidade < 10%. Apesar do aumento de sua incidência, a mortalidade tem se mantido estável ou com pequena tendência a diminuição que pode ser explicada pelo aumento dos casos de microcarcinoma (tumores < 1 cm), que possui um excelente prognóstico em longo prazo (6, 10). O prognóstico favorável é resultado das propriedades biológicas da maioria dos carcinomas e da eficácia da terapêutica inicial (que consiste em tireoidectomia total seguida da administração de iodo radioativo para ablação do remanescente, na maioria dos casos). Após tratamento inicial, quase 80% dos pacientes vão ser considerados livres de doença. No entanto, cerca de 30% dos pacientes vão apresentar recorrência da doença: na grande maioria dos casos, a recorrência acontece nos primeiros cinco anos após o diagnóstico, mas pode acontecer mesmo 14

15 após vinte anos do tratamento inicial. Por isso, é necessário o acompanhamento regular e permanente (8, 10, 11). O acompanhamento deve ser realizado baseado no risco da paciente: existem alguns sistemas de classificação para o câncer de tireóide, sendo o TNM o mais utilizado. Este sistema é capaz de predizer mortalidade, mas não recorrência, portanto outras classificações vêm sendo propostas para serem avaliadas em conjunto (8, 12). Por muitos anos, o seguimento do câncer de tireóide tem sido baseado no exame clínico, medida da tireoglobulina sérica e na cintilografia para pesquisa do corpo inteiro com iodo 131 (PCI). A PCI é usada para avaliar presença de doença residual no pescoço ou metástase a distância, além de avaliar a avidez pelo iodo. Este exame está indicado após ablação do remanescente tireoidiano (PCI pós dose), usualmente 5 a 7 dias após a terapia com iodo radioativo, já que nesta situação é capaz de aumentar a detecção de metástase a distância em 10-26%. Além disso, um exame de controle (PCI diagnóstica) é indicado na reavaliação 6 a 12 meses após a terapia ablativa em pacientes com risco intermediário ou alto de doença persistente. Em pacientes considerados de baixo risco, sem doença clinicamente evidente, a PCI diagnóstica não está indicada já que nesta situação tem baixa sensibilidade e não parece ser melhor que a tireoglobulina na avaliação de doença residual/recidiva (12, 13, 14). Com o aumento da incidência de CDT e um maior número de pacientes sendo diagnosticados no estágio inicial, a apresentação clínica dos pacientes mudou de casos avançados para casos iniciais que talvez necessitem de tratamento e acompanhamento menos agressivos. Essas considerações mostram a necessidade de mais dados para se obter um seguimento mais efetivo, menos invasivo e, portanto melhora da qualidade de vida para estes pacientes que possuem uma doença com baixa mortalidade, mas que necessitam de seguimento permanente (4). Apesar da publicação de diretrizes de manejo do CDT por diversas sociedades médicas, o diagnóstico e conduta no CDT ainda tem sido objeto de 15

16 ampla discussão na literatura: o acompanhamento subseqüente dos pacientes considerados livres de doença na primeira avaliação ainda é controverso. Portanto, avaliar a evolução da doença após dez anos de acompanhamento pode ajudar a decidir o melhor seguimento a ser feito nesta população. 16

17 2 OBJETIVOS Descrever a evolução dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide que, na primeira avaliação após tratamento inicial, apresentaram a pesquisa de corpo inteiro negativa, em um acompanhamento mínimo de 10 anos. Identificar fatores que possam estar associados à recorrência ou doença persistente neste grupo. 17

18 3 REVISÃO DA LITERATURA: CARCINOMA DIFERENCIADO DA TIREÓIDE 3.1 CLASSIFICAÇÃO E EPIDEMIOLOGIA: Os tumores malignos de origem epitelial da tireóide podem ser classificados histologicamente como tumor de célula folicular: papilífero e folicular (diferenciados); pobremente diferenciado e indiferenciado (anaplásico). Há ainda os tumores de células C: carcinoma medular e carcinoma folicular-medular misto. Os tumores de origem não-epitelial são representados por linfoma, sarcoma e outros (15). De acordo com a classificação mais recente da Organização Mundial da Saúde (OMS), os tumores malignos da tireóide são classificados em carcinoma papilífero, folicular, carcinoma pobremente diferenciado (padrão insular, trabecular e sólido), indiferenciado (anaplásico). Além de tipos mais raros como: carcinoma de células escamosas, carcinoma mucoepidermóide, mucoepidermóide esclerosante com eosinofilia, mucinoso, folicular-medular misto e carcinoma com diferenciação thymus-like. (3) Existem vários subtipos de carcinoma papilífero da tireóide (CPT) e estes correspondem a 20% de todos os CPT. São eles: variante folicular, esclerosante difusa, de células altas, de células colunares. Sabe-se que as variantes de células altas e colunares apresentam maior agressividade e é controverso se a variante esclerosante difusa também apresenta pior prognóstico (15). Segundo a OMS, há ainda as variantes macrofolicular, oncocítica e de células claras (3). O carcinoma folicular da tireóide (CFT) pode ser dividido em 2 grupos: minimamente invasivo ou encapsulado (quando há invasão focal da cápsula ou vaso sanguíneo) e invasivo (quando há ampla invasão do teido peritireoidiano e/ou vaso). A OMS considera o carcinoma de células de Hurthle como uma variante oxifílica do carcinoma folicular, enquanto que o Armed Forces Institute of Pathology (AFIP), considera ser uma entidade que merece uma classificação separada (3, 15). 18

19 As lesões de origem folicular correspondem a mais de 95% dos tumores e o restante é representado principalmente por carcinoma medular da tireóide (15). O carcinoma papilífero da tireóide representa a neoplasia mais comum, correspondendo a 50-90% dos casos, seguido do carcinoma folicular que representa de 10-15%, sendo mais comum em áreas deficientes de iodo. (3, 6, 15). 3.2 APRESENTAÇÃO E EVOLUÇÃO: O CDT é mais comum em mulheres e se apresenta na maioria das vezes como nódulo tireoidiano indolor associado ou não a linfonodomegalia. Os sintomas compressivos também podem ser a queixa principal (1). Nódulo tireoidiano é uma condição muito comum, sua freqüência aumenta com a idade, deficiência de iodo, após irradiação e nas mulheres. Numerosos estudos sugerem a prevalência de nódulo na população geral de 2-6% na palpação, 19-35% com ultrassonografia (USG) e até 65% em estudos de autopsia (16). O diagnóstico do CPT é geralmente feito através da análise citopatológica do material obtido por uma punção aspirativa por agulha fina (PAAF), realizada durante investigação do nódulo. Entretanto, não é possível distinguir entre adenoma e carcinoma folicular através da PAAF sendo necessária análise histológica que mostre invasão de cápsula ou vascular. Portanto, na análise citopatológica, eles são classificados no grupo de resultados indeterminados ou de neoplasia folicular suspeita (neste grupo a taxa de malignidade é cerca de 20%) (1). A idade de apresentação no CPT é em torno dos anos (apesar de poder acontecer em qualquer idade) enquanto o carcinoma folicular da tiróide costuma se apresentar mais tardiamente, após os 50 anos (15). Diferente do CPT, o CFT raramente acomete crianças (3). O CPT é frequentemente multifocal e bilateral (20-80% dos casos). A disseminação é primariamente por via linfática: um terço dos pacientes apresenta 19

20 clinicamente envolvimento linfonodal na apresentação. Cerca de 15% dos pacientes tem extensão extratireoideana. Apenas 1-7% dos pacientes apresentam metástase a distância ao diagnóstico. Já os CFT são maiores em relação ao CPT, e possui a via hematogênica como sua principal via de disseminação: 5-20% já se apresentam com metástase a distância (principalmente pulmão e osso) e raramente apresentam envolvimento linfonodal (apenas 2-4%). A presença de metástase linfonodal é considerada tão excepcional que deve-se pensar em diagnóstico alternativos como: variante folicular do carcinoma papilífero, carcinoma oncocítico ou pobremente diferenciado (15). Apenas uma parte dos pacientes com CPT vão desenvolver recorrência da doença (em torno de 15%) e cerca de5% tem evolução para óbito. Em pacientes acompanhados por 20 anos na Clínica Mayo, a recorrência linfonodal mostrou-se a mais comum (9%), seguido da recorrência local (5%) e a distância (4%). No CFT, a recorrência é mais comum: 20% apresentam recorrência local e 23% apresentem metástase a distância (15). Em relação a mortalidade, o carcinoma folicular também supera o papilífero: em 25 anos, a taxa de sobrevida é de 95% para papilífero e 66% para folicular (15). Vários fatores estão associados ao pior prognóstico, que serão discutidos a frente. A sobrevida dos pacientes com microcarcinoma papilífero é próxima a da população normal da mesma maneira que a mortalidade do carcinoma folicular minimamente invasivo é baixa com curvas de sobrevivência se assemelhando a população normal (diferentemente do invasivo que apresenta taxas de mortalidade próxima a 50%) (3). O microcarcinoma é definido pela OMS como tumor < 1 cm, achado incidentalmente na avaliação histopatológica após tireoidectomia indicada por um adenoma maior ou hiperplasia nodular (3). Em sua grande maioria é um carcinoma papilífero (69-99%), sendo menos freqüente o achado de microcarcinoma folicular (0,3-23%). A prevalência em autópsia varia de acordo com a população de 0,01 a 35,6% (17). 20

21 Uma metanálise publicada por Roti E et al. mostrou que a apresentação do microcarcinoma varia muito de acordo com os estudos: multicentricidade pode ser observado de 2,9-48%; invasão extracapsular de 2-62,1% e metástase linfonodal de 0-64%; metástase a distância foi raramente encontrada: 0,37%. A presença de metástase linfonodal ao diagnóstico foi mais comum nos tumores maiores (>5-8mm) e nos CPT variante folicular. Recorrência local ou linfonodal também apresenta taxa bastante variável de acordo com os estudos: 0,3-37% (o valor combinado de 9379 pacientes de diferentes estudos foi 2,4%). Metástase à distância e morte foram eventos raros: 0,27 e 0,34%, respectivamente. Nesta meta-análise, os fatores associados à recorrência foram: idade < 45 anos, tumor clinicamente evidente, multicentricidade, envolvimento de linfonodo ao diagnóstico. O tamanho e a presença de invasão extratireoidena não foram associados à recorrência (17). Ito Y et al. avaliaram a história natural de 162 pacientes com microcarcinoma não submetidos a tratamento: mais de 70% permaneceram com tamanhos estáveis, 10,2% aumentaram mais de 10mm; o aparecimento de metástase linfonodal no compartimento lateral, durante o acompanhamento de 5 anos foi de apenas 1,2% (18). 3.3 ETIOLOGIA: É amplamente aceito que o câncer de tireóide é fortemente determinado pelo background genético do indivíduo: é o tumor que apresenta o maior risco entre os parentes de primeiro grau (desconsiderando as neoplasias que possuem herança mendeliana clássica). Esse risco é calculado em cerca de 8 a 10,3 vezes mais chance de desenvolver tumor tireoidiano (19). Além disso, cerca de 5% dos casos de carcinoma de origem folicular mostram agregação familiar (1). Vários possíveis loci susceptíveis foram relatados, mas com resultado não reprodutível em outros estudos e nenhum gene de alta penetrância foi localizado possivelmente pelo fato de que o chamado câncer papilífero familiar representar, na verdade, várias entidades diferentes (19). 21

22 O CDT também pode ser herdado como componente da polipose adenomatosa familiar, síndrome de Gardner e doença de Cowden., através de mutação germinativa nos genes APC no cromossomo 5 (nos dois primeiros) e mutação no gene supressor tumor PTEN na última entidade(1). Entretanto, a grande maioria dos casos de CDT é esporádico e considerado uma doença complexa onde variações genéticas em genes de baixa penetrância podem interagir entre si e com o ambiente modulando a susceptibilidade do indivíduo ao câncer (19). O único fator ambiental que está relacionado, de maneira bem estabelecida, com CPT é a radiação ionizante (radioterapia externa ou exposição acidental). Sabese ainda que o CFT é mais comum em áreas deficientes em iodo (19). Diversas alterações genéticas envolvendo o eixo RET/PTC, RAS, BRAF da via de sinalização da MAP kinase tem sido descritas como mutações somáticas responsáveis pelo CPT e CFT. Apesar de envolver a mesma via de sinalização, alterações especificas e mutuamente exclusivas foram descritas em cada subtipo de CDT: rearranjo RET, NTRK1 e mutações pontuais em BRAF no CPT e rearranjo PPARgama e mutação no RAS associada a CFT (15, 19). Em relação ao CPT, ativação da via MAP kinase (RET/PTC, RAS, BRAF) ocorre em aproximadamente 80% dos casos esporádicos ou induzidos por radiação e são consideradas eventos iniciais. Anormalidades estruturais ocorrem em pelo menos 50% dos tumores e freqüentemente envolvem o braço longo do cromossomo 10, onde se localiza o protooncogene RET (10q11-12) (15). Uma única mutação ativadora do gene BRAF é encontrada em 40 % dos CPT de adultos (29 a 69%). É uma mutação ativadora do gene da isoforma B da Raf kinase, localizada no éxon 15, que foi vista resultar da substituição da valina por ácido glutâmico na posição 600 (BRAF V600E): isso faz com que esta se torne constitutivamente ativada e promove tumorigênese através da via MAPK A2. É mais freqüentemente encontrada em tumores agressivos e na variante de células altas. Não ocorre associada a rearranjo RET/PTC bem como não foi encontrado em outro 22

23 tipo de tumor tireoidiano e é raramente encontrada em crianças ou após radiação do pescoço (15). As formas ativadas do RET protooncogenes são conseqüência dos rearranjos oncogênicos que levam a fusão do domínio do gene RET com o domínio 5 de outro gene (que age como promotor), que resulta em expressão permanente do gene RET; além disso, esses genes também induzem a ativação do RET por dimerização permanente (15). Três classes principais de RET/PTC foram identificadas, sendo semelhante a freqüência do RET/PTC 1 e 3, e menor a do 2. A freqüência do rearranjo RET/PTC varia de 2,5 a 35% dos casos de CPT, mas é mais comumente encontrado nos tumores em crianças ou em pessoas expostas a radiação na infância (até 80%). O rearranjo RET/PTC 1 é associado a tumores menos agressivos e com diagnóstico mais tardio, enquanto que o RET/PTC3 são mais freqüentemente encontrados em tumores agressivos que ocorrem precocemente e os que ocorrem após acidente com radiação. A presença deste rearranjo em microcarcinomas sugere que este constitui um evento precoce na carcinogênese (15). Em até 10% dos CPT, existe uma mutação pontual ativadora do gene RAS, principalmente na variante folicular. Muitos outros oncogenes podem estar envolvidos na oncogenese do CPT, incluindo NTRK (15). No CFT, a patogênese não esta bem esclarecida. Não é universalmente aceita a transformação de adenoma em carcinoma folicular como é visto em outros cânceres. Mas sabe se que é provavelmente de origem monoclonal e que a mutação no oncogene RAS ocorre tanto em adenoma (20%) como carcinoma (40%). As anormalidades citogenéticas e evidência de perda genética são mais comuns no CFT que no CPT e também ocorre no adenoma folicular (15). As anormalidades citogenéticas descritas mais comumente no CFT são deleções, deleções parciais, deleções-rearranjo envolvendo o braço curto do cromossomo 3. A translocação t(2;3)(q13;p25) foi detectada em 30 % (11-63%) dos CFT e 10% dos adenomas foliculares; esta translocação resulta na fusão do domínio 23

24 do fator de transcrição PAX8 ao domínio do receptor peroxissoma proliferadorativado (PPAR gama 1). A proteína resultante pode retardar a inibição do crescimento e diferenciação celular que é normalmente induzido pelo PPAR gama1 (15). 3.4 AVALIAÇÃO DE RISCO: Tanto fatores relacionados ao tumor quanto ao paciente são reconhecidamente preditores de recorrência/morte no CDT: idade ao diagnóstico, tamanho do tumor primário, histologia do tumor, doença invasiva localmente, ressecabilidade e presença de metástase a distância. Envolvimento linfonodal tem sido associado em alguns estudos a aumento do risco de recorrência, mas sem impacto na mortalidade relacionada a doença. Entretanto, outros estudos mostraram aumento na mortalidade específica (11). Diferente da maioria dos tumores sólidos, o risco de recorrência e risco de morte pela doença nem sempre são concordantes em pacientes com CDT: as crianças têm uma alta taxa de recorrência (normalmente maior que 30-40%), mas com taxa de mortalidade específica menor que 1-2%; em pacientes mais velhos, há maior taxa de recorrência que se associa a maior mortalidade. Essa diferença provavelmente reflete tanto a diferença na biologia do tumor quanto a diferença na resposta a terapia: os mais jovens apresentam com mais freqüência CPT clássico, com avidez por iodo enquanto que em mais velhos há maior chance de tumores pobremente diferenciados e refratários a iodo (11). Diversos sistemas de estadiamento são propostos para o câncer de tireóide. Estes são usados para: avaliar prognóstico individualmente (risco de recorrência e mortalidade), decidir sobre necessidade de tratamento adjuvante, sobre a freqüência e intensidade do seguimento, melhor comunicação sobre o paciente entre os profissionais envolvidos (12). 24

25 Apesar do bom prognóstico do CDT, até 10% dos pacientes podem morrer da doença e cerca de 30% sofrem as morbidades associadas à doença recorrente. Por isso, numerosos estudos vêm identificando preditores clinico-patológicos para CDT e criando estratificações de risco ou sistema de estadiamento para selecionar aqueles com alto risco de morrer pela doença que necessitam de tratamento cirúrgico e adjuvante mais agressivo; enquanto que os pacie ntes de baixo risco seriam poupados de tratamentos agressivos (20). O mais difundido é o estadiamento do American Joint Committee on Cancer/Internacional Union against Câncer (AJCC/UICC) que é baseado no sistema de classificação TNM (tumor, node, metastasis) associado à idade (Tabela1 e 2). Este sistema não leva em consideração diversas variáveis que também têm valor prognóstico independente, e foi desenvolvido para predizer mortalidade e não recorrência. Então, vários outros sistemas foram propostos na tentativa de melhora na acurácia da estratificação de risco: CAEORTIC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), AGES (Age, Grade, Extent, Size), AMES (Age, Metastases, Extent, Size), U of C, MACIS (Metastases, Age, Completeness of ressection, Invasion, Size), OSU, MSKCC, NTCTCS. (12). (Tabela 3) Tabela 1: Estadiamento AJCC/UICC <45 anos > 45 anos Estádio I M0 (qualquer T e N) T1 N0 M0 Estádio II M1 (qualquer T e N) T2 N0 M0 Estádio III T3 N0 M0 Estádio IVA T 1,2,3 N1a M0 T 1,2,3 N1b M0 T4a M0 Estádio IVB T4b M0 Estádio IVC M1 (qualquer T, N) 25

26 Tabela 2: Classificação TNM - 6º edição T (tumor) T1 Tumor com 2 cm ou menos em sua maior dimensão, limitado à tireóide. T2 Tumor com mais de 2 cm até 4 cm em sua maior dimensão, limitado à tiróide. T3 Tumor com mais de 4 cm em sua maior dimensão, limitado à tiróide, ou qualquer tumor com extensão extratireoidiana mínima (p. ex., extensão ao músculo esternotiroideano ou partes moles peri-tiroidianas). T4 T4a: Tumor que se estende além da cápsula da tiróide e invade qualquer uma das seguintes estruturas: tecido subcutâneo mole, laringe, traquéia, esôfago, nervo laríngeo recurrente. T4b Tumor que invade fáscia pré-vertebral, vasos mediastinais ou adjacente artéria carótida. N (linfonodo) M (metástase) N0 Ausência de metástase em linfonodos regionais N1 N1a Metástase no nível VI (linfonodos pré-traqueal e paratraqueal, incluindo pré-laríngeo e o de Delphian) N1b Metástase em outro linfonodo cervical unilateral, bilateral ou contralateral, ou em linfonodo mediastinal superior. M0 Ausência de metástase à distância M1 Metástase à distância 26

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28 Tabela 3. Sistemas de estadiamento do CDT e método de cálculo. CAEORTIC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) AGES (Mayo Clinic) AMES (Lahey Clinic) Clinical Class (Universityof Chicago) MACIS (Mayo Clinic) Idade, + 12 se masculino, +10 se CFT pobremente indiferenciado, +10 se invade capsula tireoidiana, +15 se uma metástase a distância, +30 se 2 ou mais metástase. Grupo 1: < 50 pontos Grupo 2: Grupo 3: Grupo 4: Grupo 5: > 108 0,05 x idade (se maior que 40) ou + 0 (se <40 anos) + 1 (se tumor grau 2) ou + 3 (se tumor grau 3 ou 4) + 1 (se invasão extratireoideana) + 3 (se metástase a distância) + 0,2 x tamanho do tumor em cm. Grupo 1: <4 pontos Grupo 2: 4-4,99 Grupo 3: 5-5,99 Grupo 4: >6 Baixo risco: Paciente sem metástase e (<41 anos-homem; <51 anosmulher); Mais velhos com CPT intratireoidiano ou CFT minimamente invasivo; tumor < 5 cm e sem metástase. Alto risco: todos com metástase a distância; mais velhos com CPT com envolvimento da capsula ou CFT invasivo e tumor maior que 5 cm. Classe I: tumor limitado a glândula tireoidiana Classe II: metástase locorregional Classe III: invasão extratireoidiana Classe IV: metástase à distância 3,1 (se <39 anos de idade) ou 0,08 x idade (se > 40 anos), + 0,3 x tamanho do tumor em cm, + 1 (se não foi ressecado completamente), +1 (se localmente invasivo), +3 (se metástase a distância) OSU (University Ohio State) Estádio 1: tumor < 1,5 cm Estádio 2: 1,5-4,4cm ou presença de metástase ganglionar ou mais de 3 foco de tumor intratireoidiana Estádio 3: tumor > 4,5cm ou invasão extratireoidiana. Estádio 4: metástase a distância GAMES: Grade, Age, Metastases, Extend, Size) (Memorial Kettering) NTCTCS Sloan Baixo risco: < 45 anos, sem metástase a distância, <4 cm, CPT. Intermediário: <45 anos, com metástase a distância, tumor > 4 cm ou CFT; >45 anos, sem metástase a distância, tumor < 4 cm e CPT. Alto: > 45 anos, com metástase a distância, tumor>4 cm, ou CFT. 4 estádios dependendo da idade (45 anos); tamanho do tumor (<1cm, >4 cm), descrição histopatológica: multifocal, invasão micro ou (National Thyroid Cancer Treatment macroscópica; metástase cervical ou a distância. Cooperative Study) Adaptado das referências: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,

29 Os estudos que compararam estes sistemas mostram que todos eles oferecem informações prognósticas úteis em relação a sobrevida. Os trabalhos utilizam a medida do PVE (proportion of variation in survival time explained), um número que vai de 0-100%, sendo que o maior PVE representa o melhor preditor do tempo de sobrevida. Lang et al avaliaram pacientes com CPT e concluíram que o MACIS apresentou o maior PVE entre os testados (18,7%) (20). O mesmo grupo mostrou que entre pacientes com CFT, o TNM apresenta o maior PVE (22,4%) (29); D'Avanzo et al mostraram que o MACIS é o preditor mais acurado (PVE: 48%) (30). Entretanto, alguns consideram que como não houve clara superioridade dos sistemas estudados sobre o TNM, e levando em consideração que este é um sistema universalmente disponível e amplamente aceito inclusive para outros tumores, este deve ser o método utilizado nos estudos sobre tratamento e prognóstico dos pacientes com CDT para facilitar comparação entre diferentes centros (31). Esta conduta é adotada pela maioria das sociedades como mostram as diretrizes da American Thyroid Association (ATA), European Thyroid Association (ETA), e da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) que orientam o uso do TNM como sistema de estadiamento para o CDT (4, 12, 32). Pelos valores de PVE relativamente baixos, está claro que os sistemas de estadiamento estão longe da perfeição e que há espaço para melhorias já que nenhum sistema foi capaz identificar uma pequena proporção de pacientes do grupo considerado de baixo risco e que evoluem para morte relacionada a doença (20, 33). Talvez fatores biológicos, que tenham o poder prognóstico melhor, devam ser incluídos aos sistemas já existentes para melhorar o sistema de predição (20). 29

30 Para estratificação de risco para recorrência, a ATA propõe uma classificação em: Tabela 4: Estratificação de risco proposta pela ATA (referência 12) Baixo risco Pacientes sem metástase local ou à distância; todo tumor macroscópico foi ressecado; não há invasão tumoral locorregional a estruturas ou tecidos; o tumor não tem histologia agressiva (de células altas, insular, colunar) ou invasão vascular; se foi feito iodo radioativo, não há captação fora do leito tireoidiano no primeiro PCI. Risco intermediário Paciente com uma das seguintes características: invasão microscópica no tecido peritireoidiano na cirurgia inicial; metástase linfonodal ou captação fora do leito tireoidiano no PCI pós-dose terapêutica; tumor com histologia agressiva ou invasão vascular. Alto risco Invasão tumoral macroscópica; ressecção incompleta; metástase a distância e possivelmente, tireoglobulina sérica num valor desproporcional ao que é visto na PCI pós-tratamento. A ETA também propõe, no consenso europeu, uma classificação de risco baseada nas características clínicas e patológicas após tratamento inicial: Muito baixo risco: tumor <1 cm, unifocal e sem extensão além da cápsula tireoidiana, N0M0. 30

31 Baixo risco: tumor T1 > 1 cm, N0M0 ou T2N0M0 ou multifocal T1N0M0. Alto risco: Qualquer T3 e T4 ou qualquer T, N1 ou M1 (4). Além disso, o mesmo consenso propõe uma estratificação de risco para indicar tratamento com iodo radioativo: Muito baixo risco: microcarcinoma multifocal sem extensão extratireoideana e sem metástase linfonodal (sem indicação). Alto risco: doença persistente documentada (metástase à distância ou ressecção incompleta) ou com alto risco de doença persistente: extensão tumoral extratireoideana, T3-T4 ou metástase linfonodal (indicado iodo radioativo). Baixo risco: todos os pacientes que não se encaixam nos grupos anteriores (sem consenso para indicar iodo radioativo) (4). Da mesma maneira, o consenso brasileiro também orienta complementar o TNM com a estratificação de risco baseado no exame anátomo-patológico e na descrição da cirurgia, conforme segue: Muito baixo risco: T1a ou T1b, único, N0M0, ressecção tumoral completa. Baixo risco: T1 multifocal ou T2, N0M0, ressecção tumoral completa. Alto risco: T3 ou T4, N1, M1, ressecção tumoral incompleta (32). Em relação aos fatores moleculares, a detecção das seguintes mutações somáticas já vem sendo aplicadas nas análises das punções de nódulos indeterminados: BRAF V600E, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, e rearranjo PAX8/PPAR. Esse painel tem se mostrado útil em determinar nódulos com maior chance de malignidade (34). Além disso, apesar de controverso, vem sendo atribuído valor prognóstico a algumas alterações genéticas, como o BRAF, já que tem sido associado a CPT com curso mais agressivo e metástase linfonodal (34). 31

32 A relação entre a presença da mutação e características clínicas e histopatológicas do CPT continua controversa. Alguns autores demonstraram a maior prevalência desta mutação entre CPT que se apresentam em estádios mais avançados, enquanto em outros estudos essa relação não se confirmou ou se confirmou apenas parcialmente (35). Um estudo com média de acompanhamento dos pacientes com CPT de 15 anos mostrou que a presença da mutação se correlacionou com pior prognóstico: menor chance de cura e maior chance de morte pela doença. Neste trabalho, a mutação mostrou ser um fator prognóstico independente de outros (35). Uma meta-análise recente avaliou a mutação BRAF como fator prognóstico: este estudo confirmou que os pacientes com mutação apresentam características clínico-patológicas de alto risco ao diagnóstico (1,5-2,1 vezes mais extensão extratireoideana, metástase linfonodal, e estadiamento TNM mais alto) e pior prognóstico em longo prazo (2,1 vezes mais risco de doença recorrente ou persistente). Nesta meta-análise, a taxa de mortalidade câncer-específica não foi avaliada (36). Em relação aos microcarcinomas, acredita-se que de acordo com os dados já apresentados, esta entidade inclua duas subpopulações com comportamento biológico distinto: tumores indolentes com mínimo ou nenhum potencial de progressão e tumores com propensão a comportamento agressivo e disseminação. Os fatores que mostram maior agressividade (como já discutido acima) não são capazes de predizer, sozinhos, a presença de doença agressiva. Recentemente, Niemeyer et al. sugeriram um escore patológico-molecular para microcarcinoma que seria melhor preditor de agressividade. Este escore utiliza os seguintes fatores: presença da mutação BRAF, localização superficial do tumor, multicentricidade e fibrose (37). Mais recentemente, a resposta ao tratamento inicial vem sendo incluído na estimativa de risco dos pacientes, seguindo o conceito de avaliação contínua de risco ( ongoing risk assessment ) (11, 38). 32

33 Em 2008, Tuttle e Leboeuf propuseram um sistema de acompanhamento dos pacientes baseado no risco adaptado. A integração das informações da estratificação de risco inicial com as informações que vem a partir do seguimento foi chamada de ongoing risk estratification. Inicialmente, classificam em relação ao risco de morte pela doença em (11): Muito baixo risco: <45 anos, tumor <1cm, sem histologia agressiva, confinado a glândula, sem invasão vascular, ressecção completa, sem metástase aparente. Baixo risco: <45 anos, 1-4cm, confinado a glândula, sem invasão vascular, ressecção completa, com metástase linfonodal presente ou ausente (em pacientes mais velhos este fator pode representar mais risco mas provavelmente não em jovens). Intermediário: em pacientes < 45 anos: papilífero clássico >4cm ou invasão vascular ou extensão microscópica mínima, histologia agressiva. Em pacientes >45 anos: papilífero clássico <4cm ou histologia agressiva; ressecção completa, sem metástase aparente. Alto risco: > 45 anos, papilífero clássico > 4cm ou > 1-2cm com histologia agressiva (variantes de células altas, colunar, insular, pobremente diferenciados), ressecção incompleta, metástase à distância. Há ainda uma classificação em relação ao risco de recorrência da doença: Baixo risco: tumor <1cm, histologia clássica, confinada a glândula, sem envolvimento linfonodal aparente. Intermediário: anos, 1-4cm, com mínima extensão extratireoideana ou invasão vascular; envolvimento linfonodal presente ou ausente. Alto: <20 ou> 60 anos, >4cm, histologia agressiva ou extensão extratireoideana ou invasão vascular, metástase linfonodal presente. 33

34 Finalmente, a resposta ao tratamento foi classificada em excelente, aceitável e incompleta, conforme tabela 5: Tabela 5: Classificação de resposta ao tratamento, segundo Tuttle et al. (referência 11). Excelente: Tireoglobulina suprimida e estimulada indetectáveis; curva de tireoglobulina mantida indetectável; anticorpo antitireoglobulina negativo. O USG sem evidência de doença; Aceitável: PCI, RM, TC, PET, se realizados, sem evidência de doença. Tireoglobulina suprimida <1 ng/ml ou estimulada < 10ng/ml; curva de tireoglobulina em queda com anticorpo ausente ou em queda. USG com alteração não específica no leito tireoidiano; linfonodo provavelmente inflamatório; linfonodo cervical milimétrico, estável, mesmo que anormal por critérios ultrassonográficos. Incompleta: PCI: sem captação anormal, PET: alterações não específicas consistentes com doença inflamatórias ou variantes do normal. Tireoglobulina suprimida >1ng/ml ou estimulada> 10ng/ml; curva de tireoglobulina estável ou em ascensão, anticorpo estável ou em ascensão. USG com evidência estrutural de doença recorrente ou persistente no leito tireoidiano (>1cm); linfonodo cervical >1cm ou metástase a distância, particularmente se progressiva ou positivo no PET. PCI: doença persistente ou recorrente, PET: imagens ávidas no FDG RM: ressonância magnética; PET: positron emission computed tomography; TC: tomografia computadorizada 34

35 Os autores acreditam que esta reavaliação de risco ( secundary risk estratification ), deva ser feita após 2 anos do tratamento inicial, já que neste momento, mais dados estão disponíveis como: um ou dois USG cervicais, várias tireoglobulinas suprimidas, tireoglobulina estimulada, PCI (11). Em 2010, o mesmo autor e colaboradores validaram a estratificação de risco para recorrência proposta pela ATA (ver acima), além de verificar se a avaliação da resposta a terapia modifica esta estimativa inicial, em um total de 588 pacientes com CDT com tempo de acompanhamento médio de 7 anos. O PVE da estratificação da ATA é de 34% enquanto que o da avaliação a resposta foi de 84% (33). A estratificação da ATA é uma representação estática das características clínico-patológicas disponível na avaliação inicial. Associando a resposta ao tratamento, uma estimativa mais acurada, útil e dinâmica pode ser utilizada para refinar a estratificação a cada visita do paciente. Eles demonstraram que a estratificação da ATA efetivamente define o risco de doença persistente/recorrente e que deve ser usada para guiar o manejo nos primeiros 1-2 anos. Entretanto, a intensidade e o tipo de acompanhamento devem ser definidos baseando-se também na reestratificação, para incluir a resposta ao tratamento (33). Verburg et al. analisaram 509 pacientes que apresentaram sucesso no tratamento inicial (definido por tireoglobulina estimulada indetectável e PCI negativo na primeira avaliação feita 6-12 meses após o tratamento inicial) e demonstraram que este foi mais importante como fator prognóstico de recorrência do que a classificação inicial em baixo ou alto risco (de acordo com a classificação da ETA): se houve sucesso na ablação, o risco de recorrência é comparável entre os grupos categorizados inicialmente como alto ou baixo risco (3,7 versus 3,4%, p=0,68) (39). Castagna et al. também analisaram a estratificação de risco adiada para incluir a resposta ao tratamento inicial ( delayed risk stratification - DRS ). Este grupo considerou em remissão clínica aqueles que tinham tireoglobulina basal e estimulada indetectáveis, anticorpo anti-tireoglobulina negativos e não tinham 35

36 evidência de doença (exame clínico, USG, PCI negativos) na primeira avaliação 8-12 meses após tratamento inicial. Pacientes com qualquer evidência de doença foram considerados como tendo doença persistente, representando grupo de alto risco. A remissão clínica completa ocorreu em 87,8% e 87,2% dos pacientes considerados de baixo risco pela classificação da ETA e da ATA, respectivamente e em 53,3 e 52,2% dos pacientes considerados de alto risco. Portanto, quase 50% dos pacientes de alto risco passaram para o grupo de baixo risco de acordo com a resposta ao tratamento (DRS), mostrando concordância entre as classificações da ATA e da ETA e a diferença na classificação proposta. Em relação ao prognóstico, o PVE das classificações mostrou-se semelhante para as classificações da ATA e ETA (25,4 e 19,1%) e maior para a DRS (62,1%), mostrando maior habilidade em predizer recorrência. Estes resultados reforçaram a proposta de integrar continuamente a estratificação inicial com as informações clínicas que surgem durante o acompanhamento. Apesar da estratificação de risco proposta pela ETA e ATA ser um bom sistema para iniciar a avaliação, elas são menos acuradas em predizer o prognóstico em longo prazo: ambos tem valor preditivo positivo muito baixos devido ao fato de que a maioria pacientes (cerca de 60%) considerados de risco intermediário/alto estão em remissão completa no final do seguimento. Além disso, a taxa de recorrência no grupo com remissão completa foi muito baixa (2,7%) e não variou entre os grupos, sugerindo que estes pacientes têm bom prognóstico independente do risco (38). 3.5 TRATAMENTO TRATAMENTO CIRÚRGICO O tratamento inicial para a maioria dos pacientes com CDT consiste em tireoidectomia total seguido de ablação com iodo radioativo (4, 12, 32). Entretanto, muita controvérsia ainda existe a respeito da extensão/tipo de cirurgia e indicação de iodo radioativo, dada ausência de estudos prospectivos sobre o assunto. Levando em consideração o curso indolente do CDT associado ao bom prognóstico, a 36

37 realização de estudos prospectivos necessitaria de uma amostra numerosa seguida por um longo período de tempo o que torna quase impraticável a realização destes (40, 41). De acordo com os guidelines mais recentes, a tireoidectomia total ou near total está indicada em todos os casos de CDT com tumor maior que 1 cm. Além disso, também deve ser feita se há nódulo contralateral, metástase regional ou à distância, história de radioterapia prévia em cabeça/pescoço, história familiar em parente de primeiro grau de CDT. Idade maior que 45 anos também pode ser indicador de tireoidectomia total por apresentar maior risco de recorrência (4, 8, 12). O consenso brasileiro indica tireoidectomia total em todos os casos independente do tamanho (32). Esta conduta encontra suporte nos seguintes dados: carcinoma papilífero multifocal/bilateral pode ser visto em 60-85% dos casos, 5-10% das recorrências acontecem no lobo contralateral (1). O consenso brasileiro destaca ainda que mesmo em relação aos microcarcinomas, a recorrência linfonodal pode alcançar 5% e metástase à distância 2,5% (32). Além disso, a possibilidade do tratamento com iodo radioativo e a especificidade da tireoglobulina como marcador tumoral para acompanhamento em longo prazo dependem da ressecção de maior tecido possível (1, 4, 8, 12). Entretanto, a maioria das sociedades aceita a tireoidectomia subtotal para casos de: tumor menor que 1 cm, baixo risco, unifocal, sem extensão extratireoideana na ausência de história prévia de irradiação ou metástase linfonodal (4, 12) e com histologia favorável (papilífero clássico ou variante folicular ou carcinoma folicular minimamente invasivo) (8, 41). A maior extensão da cirurgia parece melhorar a sobrevida e diminuir a chance de recorrência em pacientes de alto e baixo risco. Através do National Cancer Data Base- EUA, Bilimoria et al. analisaram pacientes com o diagnóstico de carcinoma papilífero de tireóide com acompanhamento mínimo de 5 anos. 82,9% foram submetidos a tireoidectomia total e 17,1% a lobectomia. A 37

38 recorrência variou tanto em relação ao tamanho quanto em relação ao tipo de cirurgia realizada: quanto maior o tumor, maior a taxa de recorrência e analisando tumores de todos os tamanhos, a lobectomia foi associado a maior taxa de recorrência em 10 anos: 9,8% versus 7,7% (p< 0,05). A taxa de sobrevida em 10 anos também diminuiu com o aumento do tamanho do tumor, mas só foi estatisticamente pior para tumores maiores que 4 cm; a sobrevida também foi maior em quem foi submetido a tireoidectomia total (98,4 versus 97,1%, p< 0,05) (40). Através de análise multivariada, o impacto do tipo da cirurgia e do tamanho do tumor foi avaliado com controle de fatores confundidores como características do tumor, do paciente, do tratamento: a lobectomia foi associada a um aumento de 57% no risco de recorrência e de 21% de mortalidade. Para tumores menor que 1 cm, não houve diferença estatisticamente significativa entre lobectomia ou tireoidectomia. Para todos os outros intervalos de tamanho de tumor, incluindo quando tumores de 1-2 cm foram analisados separadamente, houve maior risco de recorrência e morte. As seguintes limitações são apontadas neste trabalho e podem ter sido fonte de viés nos resultados: não houve informação sobre extensão extratireoideana, não há informação sobre terapia supressiva no pós operatório e somente 56,2% foram submetidos a terapia com iodo radioativo. Finalmente, os autores concluem que o modesto benefício sobre o desfecho mostrado neste trabalho deve ser pesado contra o risco potencial das complicações de uma tireoidectomia total e interpretado no contexto da experiência e taxa de complicação do cirurgião. Os autores sugerem que se a taxa de complicação do cirurgião é maior que 1-2%, a lobectomia pode ser melhor para um paciente de baixo risco. Este foi o primeiro trabalho a demonstrar claramente a vantagem da tireoidectomia total para o tratamento do CDT (40). Em relação ao carcinoma folicular minimamente invasivo, apesar de controverso, a tireoidectomia subtotal pode ser adequada para tumores que exibem apenas invasão de cápsula tumoral. Apesar de invasão vascular não parecer diminuir sobrevida em todos os trabalhos, a maioria dos cirurgiões prefere realizar tireoidectomia total seguida de ablação com iodo radioativo nestes casos (41, 42). 38