ESTUDO DO CARCINOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE: ANÁLISE COMPARATIVA COM CARCINOMA PAPILÍFERO. Heloisa Marques Moreira Nobrega

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1 ESTUDO DO CARCINOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE: ANÁLISE COMPARATIVA COM CARCINOMA PAPILÍFERO Heloisa Marques Moreira Nobrega Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia). Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu Rio de Janeiro Fevereiro/2008

2 ESTUDO DO CARCINOMA FOLICULAR DA TIREÓIDE: ANÁLISE COMPARATIVA COM CARCINOMA PAPILÍFERO Heloisa Marques Moreira Nobrega Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de mestre em Medicina (Endocrinologia). Aprovada por: Rio de Janeiro Fevereiro/ 2008 ii

3 FICHA CATALOGRÁFICA Nobrega, Heloisa Marques Moreira Estudo do carcinoma folicular da tireóide: análise comparativa com carcinoma papilífero / Heloisa Marques Moreira Nóbrega. Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, xiii, 56 f. : il. ; 31 cm. Orientador: Alexandru Buescu Dissertação (mestrado) UFRJ/Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia, Referências bibliográficas: f Neoplasias da glândula tireóide. 2. Prognóstico. 3. Recidiva. 4. Carcinoma. 5. Metástase neoplásica. 6. Distribuição por idade e sexo. 7. Estadiamento de neoplasias. 8. Humano. 9. Endocrinologia Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina, Endocrinologia. III. Título. iii

4 DEDICATÓRIA Para meu filho Felipe, que mesmo sem entender participou de tudo. iv

5 AGRADECIMENTOS Ao meu amado marido Eduardo, que faz dos meus, os nossos sonhos e que com carinho e paciência realizou o trabalho estatístico deste estudo. Aos meus pais, Terezinha e Márcio, alicerce de meus valores, sempre disponíveis e presentes de forma incondicional em todos os meus projetos. As minhas queridas irmãs, Letícia e Marilia, pelo eterno incentivo e carinho. Em especial a minha querida amiga Sabrina Mendes Coelho, presença fundamental em todas as etapas de minha tese com quem sempre pude contar em todos os momentos. Ao Prof. Dr Mário Vaisman por seu estímulo e objetividade. Ao meu querido orientador Prof. Dr Alexandru Buescu que com tranqüilidade me orientou na elaboração de minha tese. v

6 RESUMO Dentre os carcinomas bem diferenciados da tireóide o carcinoma folicular é tido como mais agressivo que o papilífero. Questiona-se, entretanto se a maior morbi-mortalidade do carcinoma folicular está relacionada diretamente ao estadiamento inicial mais avançado ou a sua própria história natural. Este estudo tem por objetivos: 1- Avaliar o carcinoma folicular quanto a seu estadiamento inicial e sua evolução ao longo do tempo comparando com carcinoma papilífero de mesmo estadiamento inicial e 2- Analisar risco de persistência e recorrência da doença em carcinoma folicular através dos seguintes fatores prognósticos: sexo, idade, subtipo histológico, tamanho do tumor, tipo de tratamento inicial, estadiamento inicial, invasividade, presença de metástases para linfonodos e metástases à distância ao diagnóstico. Foram estudados retrospectivamente 42 pacientes com carcinoma folicular e 68 com carcinoma papilífero. Os seguintes fatores foram relacionados à maior risco de persistência e/ou recorrência em carcinoma folicular: idade maior que 45 anos (p: 0,040), tumores amplamente invasivos (p: <0,001), tumor maior que 4 cm (p: 0,011), estadiamentos iniciais III e IV (p: 0,011). Neste estudo, carcinoma folicular e papilífero apresentaram taxa de remissão de 71 e 63%, respectivamente. Quando comparados a partir do mesmo estadiamento inicial, a evolução foi semelhante entre os 2 tipos histológicos. Palavras-chave: Câncer de tireóide, prognóstico. vi

7 ABSTRACT Among the well-differentiated thyroid carcinomas, the follicular carcinoma is considered more aggressive than the papillary. However, the question is if the higher morbimortality of follicular carcinoma is directly associated with its more advanced initial staging or its own natural history. The objectives of this study are: 1- Evaluate the follicular carcinoma regarding its initial staging and its prognosis over time compared with the papillary carcinoma presenting with the same initial staging and 2- Analyze the risks of persistent and recurrent disease in follicular carcinoma considering the following prognostic factors: sex, age, histologic subtype, tumor size, type of treatment, initial staging, pattern of invasion, presence of lymph node metastases and distant metastases at diagnosis. Forty-two patients with follicular carcinoma and 68 patients with papillary carcinoma were studied retrospectively. The following factors were associated with high risk for persistent and/or recurrent disease in follicular carcinoma: patients with more than 45 years old (p: 0,040), widely invasive tumors (p<0,001), tumors larger than 4 cm (p: 0,011) and initial stages III and IV (p: 0,011). In this study, follicular and papillary carcinoma presented disease-free rates of 71 and 63%, respectively. Both histologic types presented similar prognosis considering the same initial staging. Keywords: Thyroid cancer, prognosis. vii

8 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS Ac anti -Tg Anticorpo anti-tireoglobulina AGES AJCC AMES CCH EORTC MACIS PAAF PCI rhtsh T3 livre T4 livre Tg TSH UICC Age, Grade, Extrathyroid Extension and Size American Joint Committee on Cancer Age, Metastases, Extrathyroid extension and Size Carcinoma de células de Hürthe European Organization for Research and Treatment of Cancer Metastases, Age, Completeness of resection, Invasion, Size Punção aspirativa por agulha fina Pesquisa de corpo inteiro TSH recombinante humano Triiodotironina livre Tiroxina livre Tireoglobulina Hormônio estimulador da tireóide International Union Against Cancer viii

9 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Pág. Tabela 1: Sobrevida de pacientes com carcinoma papilífero da tireóide (Adaptado de Lang e cols, 2007 C) 16 Tabela 2 Classificação quanto ao tamanho tumoral segundo a UICC 23 Tabela 3 Classificação quanto ao estadiamento inicial segundo a UICC 23 Tabela 4 Características iniciais dos pacientes com carcinoma folicular e papilífero 29 Figura 1 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: sexo 30 Figura 2 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Idade 31 Figura 3 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Tipo de tratamento 32 Figura 4 Comparação entre estadiamento inicial e tipo de tratamento em carcinoma folicular 33 Figura 5 Carcinoma folicular: Fator prognóstico: Estágio inicial 34 Figura 6 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Grau de invasão 35 Figura 7 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Diâmetro tumoral 36 Figura 8 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Tipo histológico 37 Figura 9 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Metástases para linfonodos 38 Figura 10 Carcinoma folicular. Fator prognóstico: Metástases à distância 39 Figura 11 Comparação da evolução entre carcinomas folicular e papilífero 40 ix

10 Figura 12 Comparação da evolução entre carcinomas folicular e papilífero a partir de seu estadiamento inicial 41 x

11 LISTA DE ANEXOS Pág. Anexo 1 Classificação do carcinoma da tireóide pela 6ª edição da UICC 55 Anexo 2 Base de dados dos pacientes com carcinoma papilífero e folicular 56 xi

12 SUMÁRIO Pág. 1 INTRODUÇÃO 01 2 REVISÃO DA LITERATURA 04 I. Tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide 04 Ia. Cirurgia 04 Ib. Radioiodoterapia 07 Ic. Terapia supressora de TSH 08 II. Acompanhamento 08 IIa. Seguimento após tratamento inicial 08 IIb. Seguimento de pacientes com doença recorrente ou metastática 13 III. Fatores prognósticos 14 3 OBJETIVOS 20 4 PACIENTES E MÉTODOS 21 I.Características do estudo 21 II. Seleção de pacientes 21 III. Coleta de sangue e testes hormonais 25 IIII. Exames de imagem 26 V. Ética em pesquisa 26 VI. Análise estatística 26 5 RESULTADOS 28 xii

13 I. Características iniciais dos pacientes 28 II. Análise dos fatores prognósticos em carcinoma folicular 30 III. Análise comparativa da evolução entre carcinoma folicular e papilífero 39 6 DISCUSSÃO 42 7 CONCLUSÕES 48 8 REFERÊNCIAS 49 9 LISTA DE ANEXOS 55 xiii

14 INTRODUÇÃO Nódulos tireoidianos são comuns, com prevalência de cerca de 20-50% em estudos ultrassonográficos. O câncer de tireóide, entretanto, corresponde a 1% das neoplasias malignas diagnosticadas e está presente em aproximadamente 5% destes nódulos. Desta forma, apesar do carcinoma de tireóide representar a neoplasia endócrina mais comum é considerado um câncer raro (Golbert e cols, 2005; Pacini e cols, 2006). No Brasil ocorrem aproximadamente 66 novos casos por ano para cada habitantes (Golbert e cols, 2005). Nas últimas décadas observou-se aumento da incidência de carcinomas de tireóide, o que pode, em parte, ser relacionado ao aperfeiçoamento das técnicas diagnósticas citológicas e de imagem. Com a introdução da PAAF (punção aspirativa por agulha fina) na avaliação dos nódulos da tireóide a indicação de tireoidectomia diminuiu em 25%, aumentando de 15 para 30% a presença de câncer de tireóide em pacientes submetidos tireoidectomia. Sua apresentação clinica, entretanto, tem mudado de casos avançados requerendo tratamento agressivo para tumores pequenos detectados incidentalmente em ultra-sonografias. O tratamento e acompanhamento também melhoraram, o que somado com o diagnóstico precoce, favorece a diminuição da mortalidade (Golbert e cols, 2005; Pacini e cols, 2006; Gharib e cols, 1993). No Brasil ocorreu ao longo dos últimos 20 anos uma queda da mortalidade por carcinoma da tireóide em ambos os sexos (Coeli e cols, 2005). Os carcinomas papilífero e folicular são os mais comuns correspondendo a 94% dos carcinomas de tireóide. São denominados diferenciados por manterem semelhança estrutural e funcional com o tecido tireoidiano normal, tendo sua origem 1

15 nas células foliculares da tireóide. Dentre os carcinomas diferenciados, o papilífero é o mais comum representando 80% dos casos diagnosticados (Golbert e cols,2005). O carcinoma folicular geralmente acomete indivíduos com idade mais avançada quando comparado ao carcinoma papilífero, com idade média ao diagnóstico de 50 anos, cerca de 10 anos a mais do que no carcinoma papilífero clássico (Schlumberger e cols, 2002). Apresenta, além disso, estágio mais avançado em relação ao carcinoma papilífero no momento do diagnóstico (Mazzaferi e Kloos, 2001). Sua disseminação ocorre por via hematogênica diferente do papilífero que ocorre por via linfática (Schlumberger, 1998). Os carcinomas diferenciados estão entre as neoplasias malignas com maior índice de cura (Schlumberger, 1998). Em 10 anos a taxa de sobrevida para os carcinomas papilífero e folicular é de 93% e 85%, respectivamente (Mazzaferi e Kloss, 2001). Apesar de excelente prognóstico, os pacientes com carcinoma diferenciado devem ter acompanhamento no longo prazo pois pode ocorrer recorrência local ou metástases à distância após vários anos do diagnóstico (Utiger, 1997). Segundo estudo feito por Mazzaferi e Kloos (2001), a taxa de recorrência (local e à distância) para carcinomas diferenciados em 40 anos foi de 35%. Destes, dois terços ocorreram antes do final da primeira década de acompanhamento. Estes índices são maiores em pacientes com menos de 20 anos e com mais de 60 anos. Recorrência local foi o evento mais comum, sendo responsável por 68% dos casos. Assim, o conhecimento dos fatores prognósticos relacionados ao carcinoma diferenciado da tireóide é de suma importância para determinar o risco de recorrência e melhorar a abordagem terapêutica (Golbert e cols, 2005). 2

16 Os carcinomas diferenciados da tireóide são, em geral, estudados em conjunto devido a sua grande semelhança evolutiva. Alguns estudos entretanto, como o de Lang e colaboradores (2007 A), demonstram que seria mais apropriado utilizar sistemas de estadiamento distintos para carcinoma papilífero e folicular pois estes carcinomas apresentam diferentes fatores prognósticos independentes. Além disso, na prática clínica há uma tendência de ser indicado tratamento mais agressivo para o carcinoma folicular, apesar dos protocolos de acompanhamento não fazerem tal distinção. Os indicadores prognósticos mais associados ao risco de recorrência e morte incluem a idade do paciente, o subtipo histológico e a extensão do tumor ao diagnóstico (Golbert e cols, 2005). Como citado, pacientes com carcinoma folicular são mais velhos e apresentam estágio mais avançado no momento do diagnóstico. Questiona-se, entretanto se a maior morbi-mortalidade do carcinoma folicular está relacionada diretamente ao estadiamento inicial mais avançado ou a sua própria história natural. 3

17 REVISÃO DA LITERATURA Apesar do carcinoma diferenciado da tireóide ser considerado uma neoplasia maligna de bom prognóstico, alguns pacientes apresentam alto risco de recorrência tumoral, ou mesmo de morte, e o prognóstico é afetado por fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à própria doença. I.TRATAMENTO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DA TIREÓIDE O tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide baseia-se na cirurgia (tireoidectomia total ou quase total), ablação do remanescente tireoidiano com radioiodo e supressão do TSH com uso de doses suprafisiológicas de levotiroxina. Ia. CIRURGIA: Ainda hoje existem controvérsias sobre a cirurgia mais adequada para o carcinoma diferenciado da tireóide, entretanto, a tireoidectomia total ou quase total é o procedimento de escolha pela maioria dos médicos para este tipo de câncer. Os argumentos contra a tireoidectomia total baseiam-se no risco de complicações cirúrgicas como lesão do nervo laríngeo recorrente e hipoparatireoidismo (Schlumberger, 1998). Entretanto, tais complicações ocorrem em 4,3% dos casos nas mãos de cirurgiões experientes (Mazzaferri e Kloos, 2001). Argumentos a favor da tireoidectomia total incluem: baixo índice de recorrência, aumento da eficácia do radioiodo para ablação dos restos tireoidianos (Schlumberger, 1998) e maior facilidade no acompanhamento do paciente com 4

18 aumento da acurácia da tireoglobulina (tg) sérica e pesquisa de corpo inteiro (PCI) (Maia e cols, 2007). Hay e colaboradores (1998) em estudo com pacientes com carcinoma papilífero de baixo risco mostrou índice de recorrência local e metástases para linfonodo de 14 e 19%, respectivamente em pacientes submetidos à lobectomia. Neste mesmo estudo foram encontrados índices significantemente menores de recorrência local e metástases para linfonodo (2 e 6%, respectivamente) em pacientes submetidos à tireoidectomia total. Tais autores concluem que a tireoidectomia total é o procedimento de escolha para pacientes com carcinoma papilífero da tireóide incluindo aqueles classificados como de baixo risco. Pacientes submetidos à lobectomia com diagnóstico pós-operatório de carcinoma diferenciado da tireóide devem ser submetidos a complementação da tireoidectomia em um segundo tempo cirúrgico (Cooper e cols, 2006). Segundo Scheumann e colaboradores (1996) o segundo tempo cirúrgico deveria ser realizado até 6 meses após a cirurgia inicial pois esta conduta diminuiria o risco de progressão tumoral. O Consenso Europeu para acompanhamento de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide (Pacini e cols, 2006) orienta que pacientes com carcinoma menor do que 1 cm, unifocal sem evidência de acometimento de linfonodos ou metástases à distância podem ser submetidos à uma cirurgia mais conservadora. Já as diretrizes para acompanhamento de pacientes com nódulos da tireóide e câncer diferenciado da tireóide da Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006) orientam que apenas carcinomas papilíferos com as características acima devam ser submetidos à tireoidectomia parcial. O Consenso Brasileiro para nódulos da tireóide e carcinoma diferenciado da tireóide (Maia e cols, 2007) indica tireoidectomia total para 5

19 todos os pacientes com carcinoma folicular ou papilífero. Os argumentos para tal indicação baseiam-se em que apesar do excelente prognóstico (mortalidade em torno de 1%) o microcarcinoma papilífero tem possibilidade de metástases à distância em torno de 2,5% dos casos e de recorrência linfonodal em torno de 5% deles. Além disso, não há nenhum fator clínico, cirúrgico, anátomo-patológico, laboratorial ou molecular capaz de predizer com segurança até o momento o comportamento do tumor. A tireoidectomia total também elimina a necessidade de reoperação em caso de histologia agressiva ou comprometimento de linfonodos e possibilita um seguimento seguro do paciente através de dosagem da tg. Ao contrário do carcinoma papilífero que pode apresentar metástases para linfonodos em 50 a 80 % dos casos (Mazzaferi e Kloos, 2001), 10% dos casos de carcinoma folicular têm acometimento de linfonodos ao diagnóstico (Thyroid carcinoma task force, 2001). Os linfonodos mais frequentemente acometidos são os do compartimento central e lateral. Na presença de suspeita clínica ou ultrassonográfica do acometimento destes linfonodos estes devem ser explorados durante a cirurgia (Maia e cols, 2007). O carcinoma papilífero da tireóide tem como outro ponto de diferença em relação ao carcinoma folicular o fato de ser multifocal e bilateral em 18 a 87% dos casos dependendo do estudo (Shattuck e cols, 2005). Nestes casos deve-se submeter o paciente à tireoidectomia total mesmo em casos de microcarcinoma, pois a chance de recorrência no lobo contralateral é de 20% ou mais (Schlumberger e cols, 2004 A). 6

20 Ib. RADIOIODOTERAPIA Segundo o Consenso Europeu (Pacini e cols, 2006), o iodo 131 deve ser administrado após a cirurgia para ablação dos restos tireoidianos. Seus objetivos são: Eliminar focos microscópicos da doença, diminuindo índices de recorrência e mortalidade; Melhorar o acompanhamento dos pacientes com detecção precoce de recorrência através de dosagens de tg e PCI com 131 I; Detectar a presença de metástases anteriormente não diagnosticadas através da PCI feita após a dose ablativa. Segundo revisão feita por Haugen em 2004 pacientes de alto risco para doença recorrente (estágios III e IV UICC) o emprego do radioiodo melhora o prognóstico. Já pacientes de muito baixo risco, aqueles com tumores solitários, menores do que 1.5 cm, sem invasão extratireoidiana ou comprometimento de linfonodos não beneficiam-se de radioiodoterapia. Controvérsias permanecem no tratamento de pacientes de baixo risco (estágios I e II) já que tal revisão demonstrou serem insuficientes os dados indicando diminuição de recorrência e mortalidade neste grupo. Estes dados são coincidentes com as recomendações do Consenso Brasileiro (Maia e cols, 2007) e da Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006). A importância prognóstica do microcarcinoma (tumores menores que 1 cm) papilífero multifocal ainda é questionada. Desta forma a necessidade de ablação com radioiodo ainda é controversa. Com isso alguns centros nunca fazem uso do 131 I nestes 7

21 casos, outros o fazem rotineiramente e outros nos casos em que há grande número de focos de neoplasia (Schlumberger e cols, 2004 A). Ic. TERAPIA SUPRESSORA DE TSH O uso de levotiroxina no tratamento do carcinoma diferenciado da tireóide tem por objetivo corrigir o hipotireoidismo que se impõe após a cirurgia e suprimir o TSH já que o crescimento das células tumorais da tireóide é TSH dependente (Pacini e cols, 2006). Segundo Mazzaferi e Kloos (2001) os índices de recorrência local e à distância reduzem significantemente com o uso de doses suprafisiológicas de levotiroxina. A recomendação da Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006) é manter, inicialmente, o TSH menor do que 0,1mU/L em pacientes de alto risco e no limite inferior da normalidade (0,1 e 0,5mU/L) em pacientes de baixo risco, já que não existe benefício em manter o TSH em níveis menores no último grupo. II. ACOMPANHAMENTO II.a Seguimento após tratamento inicial O seguimento de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide deve ser individualizado de acordo com o risco de recorrência da doença. Nos últimos anos vem aumentando o número de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide que são classificados como de baixo risco após tratamento 8

22 inicial. Segundo a Sociedade Americana de Tireóide (Cooper e cols, 2006), este grupo engloba pacientes que tenham sido submetidos à cirurgia e ablação de remanescentes tireoidianos com radioiodo e que apresentem as seguintes características: ressecção tumoral completa; ausência de metástases local ou à distância; tumor localmente não agressivo; tumor sem histologia agressiva ou invasão vascular; ausência de captação fora do leito tireoidiano na PCI com radioiodo feita após a ablação dos restos tireoidianos. Desta forma, por conta do aumento desta população com doença menos agressiva têm sido sugeridas formas diferenciadas de acompanhamento para este grupo de pacientes (Schlumberger e cols, 2004 B). Schlumberger e colaboradores (2004 B) propõem que tais pacientes sejam acompanhados com dosagem de tg, TSH, T3 livre e T4 livre em uso de levotiroxina associado à ultra-sonografia cervical no terceiro mês de seguimento. Neste momento são classificados como sem evidência de doença pacientes com ressecção tumoral completa, PCI após dose sem captação anormal fora do leito tireoidiano, níveis indetectáveis de tg e ultra-sonografia cervical normal. Este subgrupo engloba 80% dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide e recomenda-se dosagem de tg após suspensão da levotiroxina ou uso de rhtsh associado a ultra-sonografia cervical entre 6 a 12 meses após tratamento inicial. Anticorpos anti-tireoglobulina (ac anti-tg) também devem sempre fazer parte da rotina laboratorial no seguimento do carcinoma diferenciado da tireóide. Isto porque os mesmos são detectáveis inicialmente em 15 a 25% dos pacientes com carcinoma 9

23 diferenciado da tireóide (Schlumberger e cols, 2004 A). Sua presença pode mascarar a dosagem da tg sérica dependendo do método utilizado (Schlumberger e Baudin, 1998; Mariotti e cols, 1995). Na ausência de doença os ac anti-tg desaparecem aproximadamente em média em 2 anos. Caso haja persistência dos anticorpos doença persistente ou recorrente deve ser investigada (Schlumberger e cols, 2004 A). A importância da dosagem da tg em hipotireoidismo ou após administração de rhtsh baseia-se no fato de que pacientes com níveis indetectáveis de tg (menor do que 1 ng/dl) em uso de levotiroxina podem ter doença residual (Mazzaferi e cols 2003). Vários estudos evidenciaram que a utilização de rhtsh em pacientes considerados inicialmente livres de doença (com tg indetectável durante terapia supressora de TSH) é capaz de detectar metástases em aproximadamente 20% dos casos (Mazzaferi e cols, 2003). Caso ao final da avaliação não se evidencie persistência tumoral pode-se diminuir a dose de levotiroxina com o intuito de manter o TSH dentro dos níveis normais (o que diminui a possibilidade de efeitos colaterais, particularmente perda óssea e eventos cardiovasculares) e acompanhar o paciente anualmente com tg em supressão e ultra-sonografia cervical. Neste grupo a PCI não traz nenhuma informação adicional (Schlumberger e cols, 2004 A). Nova avaliação com tg estimulada pode ser realizada após 3 a 5 anos desta primeira dosagem. Estudos ainda são necessários para mostrar os verdadeiros benefícios desta conduta (Schlumberger e cols, 2004 A). Pacientes submetidos à tireoidectomia parcial devem ter tg sérica menor que 10 ng/ml e estável em vigência de tratamento supressor com levotiroxina. Em tais 10

24 pacientes este nível de tg sugere ausência de doença persistente ou recorrente (Thyroid carcinoma task force, 2001). A associação de tg sérica após estímulo com TSH e ultra-sonografia cervical tem sensibilidade diagnóstica de 96,2% e valor preditivo negativo de 99,5% (Golbert e cols, 2005). Pacientes de baixo risco com tg estimulada (TSH entre µu/ml, pela retirada da levotiroxina ou uso do rhtsh) menor do que 2 ng/dl, com ultra-sonografia negativa têm chance de recidiva a longo prazo muito baixa (<0,5%)( Schlumberger e cols, 2004 A). Esta forma de acompanhamento segundo Pacini e colaboradores (2003) é muito superior no diagnóstico de doença recorrente quando comparado ao uso de PCI com radioiodo. Pacientes com tg maior do que 2 ng/dl, em hipotireoidismo ou com uso do rhtsh, necessitam de investigação adicional. O ponto de corte de 2 ng/dl foi baseado em estudos que mostraram a presença de metástases em 90% destes pacientes. (Mazzaferi e cols, 2003) A presença de tg maior do que 2 ng/dl não necessariamente significa presença de doença. Durante alguns meses após o tratamento inicial com radioiodo, a tg pode estar sendo produzida por células que irão desaparecer ou por focos neoplásicos que irão progredir. Recomenda-se, portanto, conduta expectante se níveis inferiores a 10ng/dl em hipotireoidismo ou 5 ng/dl após rhtsh (Maia e cols, 2007). Desta forma, o aumento da tg em dosagens posteriores tem valor preditivo positivo muito maior do que uma medida única (Schlumberger e cols, 2004 B). 11

25 O manejo subsequente deste paciente vai depender da curva de tg encontrada, do resultado da ultra-sonografia cervical e outros exames que tenham sido realizados. Caso o paciente tenha tg detectável, porém menor do que o ponto de corte do método pode-se fazer nova dosagem sem supressão um ano após ou mais, dependendo do nível encontrado e do contexto clínico. Se houver diminuição da tg o paciente poderá ser seguido da mesma forma que aquele que não apresentou nenhuma evidência de doença na primeira avaliação. Entretanto, se houver aumento da tg ou seu valor não diminuir, doença persistente ou recorrente deve ser investigada e o paciente submetido à terapia com radioiodo e/ou cirurgica de acordo com o resultado dos exames (Schlumberger e cols, 2004 B). A utilização de novos ensaios da tg chamados de supersensíveis pode fornecer as mesmas informações do que a tg estimulada, o que facilitará o acompanhamento do pacientes com carcinoma bem diferenciado da tireóide (Maia e cols, 2007). Caso a PCI realizada após a dose terapêutica seja negativa deve-se partir para novas modalidades diagnósticas como: tomografia computadorizada do pescoço e pulmão, cintilografia óssea, tomografia com emissões de positrons (PET) (Schlumberger e cols, 2004 B). O manejo inicial aos 3 meses de seguimento de pacientes considerados de alto risco deve ser feito da mesma forma que nos pacientes de baixo risco (Pacini e cols, 2006). Aos 6-12 meses de seguimento, entretanto, segundo o Consenso Europeu (Pacini e cols, 2006), alguns autores recomendam que além da ultra-sonografia cervical e tg estimulada seja feita PCI com radioiodo. Casos em que a PCI pós dose ablativa foi 12

26 pouco informativa devido à alta captação no leito tireoidiano ou caso tenha ocorrido captação suspeita este exame também deve ser repetido neste momento. Pacientes de baixo risco com ac anti-tg positiva também devem ser submetidos a PCI neste momento (Maia e cols, 2007). Lesões suspeitas à ultra-sonografia menores que 5 mm devem ser acompanhadas através da repetição do exame alguns meses após. Já lesões maiores que 5 mm devem ser submetidas à PAAF. Nestes pacientes de alto risco é recomendado manter o TSH suprimido por pelo menos 3 a 5 anos. Apesar dos pacientes classificados como de alto risco no início do acompanhamento necessitarem de acompanhamento diferenciado, o risco de recorrência é baixo quando não há evidência de doença nesta etapa do acompanhamento. Desta forma eles podem ser reclassificados como de baixo risco. Neste grupo também é questionável a importância da repetição da tg estimulada com 3 a 5 anos de seguimento. Todos os pacientes devem ter acompanhamento por toda a vida. Este deve ser feito com dosagem de TSH e tg em uso de levotiroxina e ultra-sonografia cervical anualmente (Pacini e cols, 2006). II.b Seguimento de pacientes com doença recorrente ou metastática Recorrência local ocorre em 5 a 20% dos pacientes com carcinoma diferenciado. Já metástases à distância ocorrem em 10 a 15% dos pacientes (Schlumberger, 1998). 13

27 Após tratamento específico remissão pode ser conseguida em 2/3 dos pacientes com recorrência local e em 1/3 daqueles com metástases á distância (Pacini e cols, 2006). Pacientes com recorrência local devem ser tratados cirurgicamente seguido de dose terapêutica com 131 I (Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006). No caso de metástases pulmonares há indicação de tratamento com radioiodo em intervalos periódicos que podem variar de 4 meses à 1 ano. PCI deve ser feita 2 a 5 dias após a radioiodoterapia que junto com dosagens periódicas de tg irão sinalizar para possível remissão ou persistência da doença. Não há limite para dose cumulativa nestes pacientes, entretanto a maioria deles entra em remissão com 600 mci ou menos (Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006). Metástases ósseas devem ser tratadas cirurgicamente sempre que possível em associação com radioiodo. A radioterapia externa pode ser considerada como tratamento curativo ou paliativo (Pacini e cols, 2006; Cooper e cols, 2006), sendo particularmente útil para controle de dor. Metástases cerebrais são raras, ocorrem mais comumente em pacientes mais velhos, com doença avançada ao diagnóstico e têm prognóstico reservado. Nestes casos o tratamento é cirúrgico sempre que possível seguido de radioterapia externa. Caso o tumor seja capaz de concentrar radioiodo este pode ser usado como opção terapêutica (Cooper e cols, 2006). III. Fatores Prognósticos: Os fatores prognósticos de pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide podem ser analisados em 3 tempos distintos. No primeiro momento, fatores como a 14

28 idade do paciente, tamanho do tumor e a presença ou não de metástases locais ou à distância são usados pelos sistemas de estadiamento com objetivo principal de auxiliar na decisão terapêutica. O segundo é aquele em que além dos fatores anteriores, é considerado o tipo de tratamento oferecido ao paciente. Já o terceiro tempo compreende o momento da reavaliação realizada 6 a 12 meses após o tratamento inicial, no qual alguns autores propõem inclusive reclassificar o risco de recorrência da doença. Em 2005 Chung-Yau Lo e colaboradores estudaram o papel dos sistemas de estadiamento e da histologia em predizer a sobrevida em carcinomas foliculares da tireóide com 156 pacientes. Neste estudo o sistema do UICC que usa como fatores prognósticos o tamanho do tumor, idade do paciente, presença ou não de invasão extra-tireoidiana, acometimento de linfonodos e metástases à distância demostrou ser o de maior acurácia. Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio de 14 anos e foi usada a 5ª edição do UICC. Pacientes classificados como estágio I, II, III, IV apresentaram sobrevida de aproximadamente 100, 90, 85 e 40% respectivamente. Brian Hung-Hin Lang e colaboradores (2007 B) estudaram 171 pacientes com carcinoma folicular e após aplicação da 6ª edição do TNM encontraram sobrevida em 5 anos para os estágios I, II, III e a combinação dos estágios IV de respectivamente 100, 100, 79,4 e 47,1%. Em 2007 Lang e colaboradores (C) estudaram diferentes tipos de sistemas de estadiamento com 589 pacientes com carcinoma papilífero da tireóide. Entre os três melhores sistemas em predizer a sobrevida de tais pacientes incluiu-se a 6ª edição do TNM. Os resultados referentes à tal sistema de estadiamento encontram -se na tabela 1. 15

29 Tabela 1: Sobrevida de pacientes com carcinoma papilífero da tireóide Estágio Nº pacientes Sobrevida 5 anos Sobrevida 10 anos Sobrevida 15 anos I % 100% 100% II 81 94,8% 94,8% 94,8% III 35 90,1% 83,6% 83,6% IVA 97 85,7% 67,8% 44,6% IVB 4 66,7% 66,7% 66,7% IVC 8 54,7% 18,2% 18,2% Adaptado de Lang e cols, 2007 C Apesar de não fazer parte dos critérios do sistema do UICC o subtipo histológico do carcinoma diferenciado da tireóide é de grande importância na avaliação prognóstica inicial. Histologicamente o carcinoma papilífero é caracterizado por um centro fibrovascular, revestido por uma única camada de células epiteliais e formação de papilas que geralmente são mescladas com folículos neoplásicos com os aspectos nucleares citados acima (Schlumberger e cols, 2002). O carcinoma papilífero pode ser classificado em subtipos de acordo com variações histológicas: carcinoma papilífero clássico (mais comum deles, encontrado em 70% dos pacientes), variante folicular, variante esclerosante difusa, variante de células altas e variante de células colunares, tendo os últimos dois subtipos comportamento mais agressivo com pior prognóstico (Neto, 2003). Já o carcinoma folicular é caracterizado por diferenciação folicular, entretanto sem as alterações características do carcinoma papilífero. É um tumor encapsulado e o que o distingue do adenoma folicular é a invasão da cápsula tumoral e/ou vascular (Schlumberger, 1998). 16

30 Existem dois principais subtipos do carcinoma folicular de acordo com o tipo de invasão: minimamente invasivo e amplamente invasivo. Pacientes com carcinoma folicular e tumores mais agressivos chamados de largamente invasivos têm pior prognóstico. D'avanzo e colaboradores (2004) propuseram que carcinomas foliculares da tireóide fossem classificados não só como minimamente ou largamente invasivos, mas também como moderadamente invasivos devido à diferenças prognósticas. Desta forma aqueles classificados como minimamente invasivos seriam os com invasão capsular apenas. Aqueles que apresentassem angioinvasão, tendo ou não invasão capsular, seriam classificados como moderadamente invasivos. Já a presença de invasão além da cápsula ou de tecidos vizinhos à tireóide faria o tumor ser classificado como largamente invasivo. Neste estudo a sobrevida dos pacientes com tumores classificados como minimamente, moderadamente e largamente invasivos foi de 98, 80 e 38% respectivamente. Pode ocorrer, embora mais raramente, pouca ou nenhuma diferenciação das células foliculares e esta variação é classificada como carcinoma pouco diferenciado ou insular (Schlumberger e cols, 2002). Quando mais de 75% das células de um carcinoma folicular exibirem características das células de Hürthle o tumor é classificado como carcinoma de células de Hürthle (CCH) (Schlumberger e cols, 2002). O carcinoma insular e o CCH são variações do carcinoma folicular da tireóide. Ambos são mais agressivos. O carcinoma insular apresenta alto índice de recidiva (41% a 83%) que ocorre, em geral, nos primeiros 3 anos do pós-operatório. A taxa de mortalidade também é alta: entre 10 e 44% nos 5 primeiros anos da doença (Pereira e cols, 2000). Estudo feito por Kushchayeva e colaboradores (2004) encontrou taxa de 17

31 sobrevida livre de doença em pacientes com carcinoma de células de Hurthle em 5 e 10 anos de respectivamente 60 e 40,5% Alguns autores propõem que o CCH seja uma entidade distinta do carcinoma folicular com diferente prognóstico. Esta proposta é baseada no fato de que diferentemente do carcinoma folicular o CCH ocorre mais comumente em áreas ricas em iodo e após exposição a pequenas doses terapêuticas de radiação. Além disso, em pacientes com CCH não é tão incomum o acometimento de linfonodos como em carcinoma folicular (D'avanzo e cols, 2004). Foi descrita ainda uma variante de células claras do carcinoma folicular (Schlumberger e cols, 2002). Ao contrário dos carcinomas foliculares, 70% dos casos de carcinoma papilífero apresentam metástases para linfonodo no momento do diagnóstico. Leboulleux e cols (2005) estudaram o impacto na sobrevida de pacientes com carcinoma papilífero de metástases para linfonodos e extensão tumoral extratireoidiana. Foi observado 22% de risco de doença persistente e 8% de risco de doença recorrente em pacientes com metástases para linfonodo ao diagnóstico. Extensão extra-tireoidiana mínima foi associada à presença de metástases para linfonodo e não pareceu ser fator prognóstico independente de doença persistente ou recorrente. Como citado anteriormente, os carcinomas diferenciados da tireóide devem ser tratados com tireoidectomia total seguido de radioiodoterapia e uso de doses suprafisiológicas de levotiroxina pois tal conduta diminui a possibilidade de doença recorrente e morte. Estudo feito por Mazzaferi e Kloos (2001) com 1501 pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide mostrou que pacientes tratados com tireoidectomia total ou 18

32 tireoidectomia quase total associada à ablação com 131 I e levotiroxina tiveram menores índices de recorrência local e à distância do que outras combinações de modalidade terapêutica, à saber: tireoidectomia total associada ao uso de levotiroxina; tireoidectomia subtotal associada à levotiroxina; tireoidectomia subtotal associada à ablação com 131 I e uso de levotiroxina (p<0,0001). Após 6-12 meses do tratamento inicial, a definição de baixo risco para recorrência e morte após tratamento cirúrgico adequado e radioiodoterapia quando estiver indicada não deverá mais basear-se no estadiamento inicial por ocasião do diagnóstico. Neste momento são considerados pacientes de baixo risco aqueles sem evidência de doença (Schlumberger e cols, 2004 A). Nestes pacientes a chance de recorrência passa a ser menor do que 0,5% (Schlumberger e cols 2004 B). 19

33 OBJETIVOS Objetivo primário: Estudar retrospectivamente pacientes com carcinoma folicular da tireóide quanto a seu estadiamento inicial e comparar sua evolução ao longo do tempo com pacientes com carcinoma papilífero de mesmo estadiamento inicial. Objetivo secundário: Avaliar dentre os fatores prognósticos (sexo, idade, tipo de tratamento, estadiamento inicial, grau de invasividade do tumor, tamanho do nódulo ao diagnóstico, acometimento de linfonodos ao diagnóstico, metástases à distância ao diagnóstico e subtipo histológico) quais estão relacionados com maior risco de persistência ou recidiva em pacientes com carcinoma folicular. 20

34 PACIENTES E MÉTODOS I. Características do estudo Foi realizado um estudo longitudinal tipo coorte, com dados retrospectivos, avaliando a evolução clínica dos pacientes portadores de carcinoma folicular e papilífero da tireóide. O estudo consiste na comparação da evolução entre carcinoma folicular e papilífero de mesmo estadiamento inicial e na avaliação dos fatores prognósticos relacionados a maior risco de recorrência e/ou persistência da doença em carcinoma folicular. II. Seleção de pacientes Foi realizado levantamento dos prontuários dos pacientes com carcinoma folicular ou papilífero da tireóide acompanhados no ambulatório de câncer da tireóide do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF). Por tratar-se de carcinoma bem diferenciado menos freqüente, foi feita também busca ativa dos pacientes com carcinoma folicular registrados no Serviço de Patologia do HUCFF no período de 1997 a Desta forma foram analisados inicialmente 132 pacientes, 77 deles com carcinoma papilífero e 55 com carcinoma folicular. Critérios de inclusão de pacientes: Pacientes de todas as idades; De ambos os sexos; Portadores de carcinoma diferenciado de tireóide; Diagnóstico e início do tratamento há pelo menos 2 anos. 21

35 Critérios de exclusão de pacientes: Pacientes acompanhados por menos de 2 anos; Pacientes que não puderam ser classificados quanto à seu estadiamento inicial (TNM) por tratar-se do critério prognóstico principal analisado no estudo. Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, prosseguiram no estudo 110 pacientes, 42 com carcinoma folicular e 68 com carcinoma papilífero. Todos foram analisados em relação aos seguintes fatores prognósticos: sexo, idade, tamanho tumoral, presença de mestástases para linfonodo ou à distância ao diagnóstico, tipo histológico, grau de invasividade, tipo de tratamento, estadiamento segundo a 6ª edição do UICC. Sexo: Feminino ou masculino. Idade: Abaixo de 45 anos ou 45 anos ou mais. Os pacientes foram divididos desta forma, pois 45 anos é o ponto de corte utilizado pela 6ª edição do UICC para estadiamento dos pacientes. Tipo histológico: Os pacientes foram classificados de acordo com os subtipos histológicos encontrados, sendo eles papilífero clássico e variante folicular nos pacientes com carcinoma papilífero e folicular clássico, insular e células de Hürthle nos pacientes com carcinoma folicular. Tamanho do tumor: Os pacientes foram classificados em T1, T2, T3, T4a e T4b segundo os critérios da 6ª edição do UICC (tabela 2). Para estudo do tamanho do tumor como fator prognóstico, os pacientes foram incluídos em dois grupos: aqueles com T1 e T2 foram analisados em conjunto e comparados com T3 e T4. 22

36 Tabela 2: Classificação quanto ao tamanho tumoral segundo a UICC. T1 T2 T3 T4 2 cm, restrito à tireóide. > 2 e 4 cm, restrito à tireóide. > 4 cm restrito à tireóide ou mínima extensão extra-tireoideana. T4a: tumor com extensão além da cápsula, invasão de tecido mole subcutâneo, laringe, traquéia, esôfago ou nervo laringeo recorrente. T4b: tumor invadindo fáscia pré-vertebral, vasos mediastínicos ou artéria carótida. Estadiamento: Para comparação quanto à evolução entre os carcinomas papilífero e folicular, os pacientes foram classificados em estágio I, II, III ou IV, baseado na 6ª edição do UICC (tabela 3). Entretanto, para a avaliação do estadiamento como fator prognóstico, os pacientes foram divididos em dois grupos: baixo risco que envolve os estágios I e II, e alto risco que envolve os estágios III e IV (soma dos pacientes nos estágios IVa, IVb, e IVc). Tabela 3: Classificação quanto ao estadiamento inicial segundo a UICC. Estágio I Estágio II Estágio III Estágio IV TxNxM0 < 45 anos; T1N0M0 45 anos TxNxM1 < 45 anos; T2N0M0 45 anos T3N0M0 45 anos; T1-3N1aM0 45 anos IVA: T1-3N1bM0 45 anos; T4aN0-1 M0 45 anos IVB: T4bNxM0 45 anos IVC: TxNxM1 45 anos Invasividade: Os carcinomas foliculares foram divididos em minimamente invasivos ou amplamente invasivos de acordo com seu laudo histopatológico. Já os carcinomas papilíferos foram classificados como invasivos caso 23

37 houvesse invasão de cápsula, vascular ou de tecidos adjacentes e não invasivos caso não houvesse nenhuma invasividade. Tipo de tratamento: Os pacientes foram divididos em 2 grupos, aqueles submetidos a tratamento completo e os que foram submetidos a tratamento incompleto no início do acompanhamento. Foi considerado tratamento completo sempre que houve ablação actínica com menos de um ano de pós-operatório independente do tipo de cirurgia. Pacientes com microcarcinoma submetidos à tireoidectomia subtotal foram considerados como sendo submetidos à tratamento completo. Não foi avaliada a sobrevida neste estudo, pois apenas um paciente evolui para óbito. Desta forma, foram avaliados apenas os pacientes vivos em acompanhamento e que foram classificados quanto à situação atual em doença ativa ou remissão. Foram considerados em remissão: 1) os pacientes submetidos à tratamento completo com PCI diagnóstica realizada 6 a 12 meses após a dose terapêutica negativa e tg estimulada menor que 2 ng/ml e 2) aqueles submetidos à tratamento incompleto com nível de tg em supressão estável e menor que 10 ng/ml, sem evidência de doença à ultra-sonografia tireoidiana. Foi considerada doença em atividade pacientes submetidos à tratamento completo com PCI positiva e/ou tg estimulada maior que 2 ng/ml ou tg em supressão maior que 1 ng/dl. Já nos pacientes submetidos à tratamento incompleto, foi considerada doença em atividade aqueles com tg em supressão maior que 10 ng/dl, tg ascendente ou evidência de tumor à ultra-sonografia cervical. 24

38 A presença de ac anti-tg persistentemente elevado por pelo menos 2 anos também foi critério usado para classificar os pacientes como em atividade de doença caso tenham sido submetidos a tireoidectomia total. Com base nestes dados os pacientes classificados em atividade foram subdivididos em: doença local (leito tireoidiano, metástases ganglionares ou partes moles); metástase à distância; PCI diagnóstica negativa com tg alta e ultra-sonografia negativa; ac anti-tg elevado: casos em que PCI foi negativo, tg estimulada <2 ng/dl e ac anti-tg persistentemente alta indicando possível presença de doença. III. Coleta de sangue e testes hormonais A dosagem sérica da tg foi realizada por ensaio imunométrico, de quimioluminescência (IMMULITE ), com sensibilidade analítica de 0,2 ng/ml, funcional de 0,9 ng/ml, variação entre os ensaios de até 8,8% e intraensaio inferior a 6% para valores superiores a 2 ng/ml. O TSH foi dosado por ensaio imunométrico, de quimioluminescência, (IMMULITE Third Generation) com valor de referência de 0,4 a 4,0 mui/l, sensibilidade de 0,004 mui/l, variação entre os ensaios 5,6%. O Ac anti-tg foi pesquisado em todas as amostras coletadas para dosagem de tg, pelo método imunométrico, de quimioluminescência, com sensibilidade analítica de 10 IU/ml, variação entre os ensaios de até 9,1% e intraensaio de 3,9%, valor de referência para adultos de não detectável a 40 IU/ml. 25

39 IV. Exames de Imagem Ultra-sonografia PCI A PCI diagnóstica no HUCFF é realizada administrando-se de 5mCi de 131 I via oral e a captação de iodo é avaliada 72h após. Na PCI pós-dose, a captação do iodo é vista 7 a 10 dias após a administração da dose terapêutica. V. Ética em pesquisa Este trabalho faz parte de uma linha de pesquisa em câncer de tireóide, desenvolvida no Serviço de Endocrinologia do HUCFF, já aprovada pelo Comitê de Ética deste hospital (protocolo de pesquisa: 178/06 CEP). Os dados coletados dos prontuários foram utilizados exclusivamente para realização deste extenso levantamento e serão mantidos em sigilo. Os riscos foram próprios ao tratamento e aos métodos diagnósticos realizados durante o acompanhamento dos pacientes com carcinoma diferenciado da tireóide e, portanto, não foram solicitados exames adicionais. Todos os dados referentes aos pacientes foram pesquisados em seus prontuários de forma retrospectiva. VI. Análise estatística O teste qui-quadrado foi utilizado para verificar dentre os fatores prognósticos estudados aqueles que poderiam ser associados ao pior prognóstico do câncer folicular. Através do mesmo teste, foi feita a comparação da evolução entre os carcinomas folicular e papilífero. Utilizou-se a correção de Yates para as amostras com números de 26

40 observações entre 20 e 40 ou amostras com freqüências esperadas menores do que 5. Utilizou-se o teste exato de Fisher para amostras com números de observações menores do que

41 RESULTADOS I.Características iniciais dos pacientes: Foram avaliados 42 pacientes com carcinoma folicular da tireóide, 39 do sexo feminino e 3 do sexo masculino com idade ao diagnóstico maior do que 45 anos em metade deles. De acordo com a histopatologia 28 foram classificados como folicular clássico, 9 como carcinoma de células de Hürthle e 4 como insular. De acordo com o grau de invasão 21 deles eram minimamente invasivos e 12 amplamente invasivos. Em relação ao tamanho tumoral foram classificados em T1, T2, T3, T4a e T4b respectivamente 3, 17, 12, 3 e 1 paciente. Dois pacientes tinham metástase para linfonodo ao diagnóstico enquanto 4 tinham metástase à distância. Com relação ao estadiamento inicial foram classificados em estágios I, II, III e IV respectivamente 18, 10, 10 e 4 pacientes. Dos 68 pacientes com carcinoma papilífero 55 eram mulheres e 13 homens, 25 com idade maior que 45 anos e 43 com idade menor que 45 anos. Foram classificados em carcinoma papilífero clássico e papilífero variante folicular respectivamente 59 e 9 pacientes. Foram classificados como carcinoma invasivo em 32 pacientes e não invasivos em 28 deles. Em relação ao tamanho tumoral 19, 20, 7 e 13 pacientes enquadraram-se nos estágios I, II, III e IV respectivamente. Vinte e cinco possuíam metástases para linfonodo e 6 metástases à distância ao diagnóstico. Com relação ao estadiamento inicial foram classificados em estágio I, II, III e IV respectivamente 44, 7, 8 e 9 pacientes (Tabela 4). O tempo médio de acompanhamento dos pacientes com carcinoma folicular foi de 8 anos com desvio padrão de 6 anos (mínimo de 2 e máximo de 26 anos). O 28

42 tempo de médio de acompanhamento dos pacientes com carcinoma papilífero foi de 7 anos com desvio padrão de 4 anos (mínimo de 2 e máximo de 24 anos). Todos usavam hormônio tireoidiano (levotiroxina) em doses supressivas. Tabela 4: Características iniciais dos pacientes com carcinoma folicular e papilífero. FOLICULAR PAPILÍFERO SEXO Masculino 3 (7%) 13 (19%) Feminino 39 (93%) 55 (81%) IDADE (50%) 25 (37%) <45 21 (50%) 43 (63%) TRATAMENTO Completo 17 (40%) 52 (76%) Incompleto 25 (60%) 16 (24%) ESTÁGIO INICIAL I 18 (43%) 44 (65%) II 10 (24%) 7 (10%) III 10 (24%) 8 (12%) IV 4 (9%) 9 (13%) INVASÃO Sim 12 (36%) 32 (47%) Não 21 (64%) 28 (53%) TAMANHO DO NÓDULO T1 3 (8%) 19 (32%) T2 17 (47,5%) 20 (34%) T3 12 (33,5%) 7 (12%) T4 4 (11%) 13 (22%) METÁSTASE A DISTÂNCIA Sim 4 (9,5%) 6 (9%) Não 38 (90,5%) 62 (91%) METÁSTASE PARA LINFONODOS Sim 2 (5%) 25 (38%) Não 38 (95%) 41 (62%) TIPO HISTOLÓGICO Folicular Clássico 28 (67%) Células de Hürthle 9 (21%) Insular 5 (12%) Papilífero Clássico 59 (87%) Papilífero Variante Folicular 9 (13%) 29

43 II. Análise dos fatores prognósticos em carcinoma folicular Com relação à análise dos fatores prognósticos: sexo, idade, tratamento completo, estadiamento inicial, tumor histologicamente invasivo, tamanho do nódulo ao diagnóstico, acometimento de linfonodos ao diagnóstico, metástases à distância ao diagnóstico e tipo subtipo histológico, associados a maior risco de persistência ou recorrência da doença em carcinoma folicular foram encontrados os seguintes resultados: 1) Sexo: Dos 42 pacientes analisados 39 eram mulheres e 3 homens. Encontram-se atualmente em remissão todos os homens e 27 mulheres. Nossos resultados mostraram que a incidência de atividade e remissão independe do sexo (p: 0,636) (Figura 1). Figura 1: Carcinoma Folicular. Fator Prognóstico: Sexo Remissão 10% 90% Masculino Feminino Atividade 0% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% p: 0,636 30