Tabela 1 Concentração de amônia e ph em fluidos e tecidos corporais

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1 Revista Eletrônica Novo Enfoque, ano 2011, v. 12, n. 12, p EXERCÍCIO E AMONEMIA: A RELAÇÃO COM A FADIGA Jacqueline Carvalho Peixoto, UCB, RJ 1. AMÔNIA: ORIGEM E CONCEITO A amônia (NH 3 +NH + 4 ) é um produto da degradação proteica e de aminoácidos e considerada um indicador de estresse muscular em atividades prolongadas e exaustivas 1,2,3,4. Existe na forma dissociada como NH 3 e, em ph fisiológico, é encontrada na circulação como íon amônio (NH + 4 ). Em repouso a concentração arterial da amônia é mantida relativamente baixa e grande parte da amônia plasmática é proveniente da dieta, a partir da digestão proteica, por ação da flora bacteriana intestinal em compostos nitrogenados (ureia e proteínas) e desaminação da glutamina 1. Também há produção de amônia por outros mecanismos na presença ou ausência de alimentos através de diversas estruturas orgânicas como o Sistema Nervoso Central, intestino, fígado, músculo e eritrócitos 1,3,5,6,7. A tabela 1 e quadros 1 e 2 mostram a concentração de amônia no sangue arterial e venoso e em diversas condições como em repouso, condições patológicas e no exercício (fluidos e tecidos corporais). Tabela 1 Concentração de amônia e ph em fluidos e tecidos corporais Plasma Eritrócitos Miócitos Suor BASAL: Amônia (µmol/l) 27± ±33 ph Exercício a 75-80%VO 2 máx. até fadiga ou por 30min (suor). Amônia (µmol/l) 170± ±768 Exercício a 100% VO 2 máx. até a fadiga. Amônia (µmol/l) 120± ph

2 Concentração de amônia e ph no plasma, eritrócitos (considerando hematócrito de 44 e 50%, respectivamente antes e depois do exercício), células musculares e suor na condição basal e em exercício até a fadiga (75 % a 100% do VO 2 máximo) ou por 30 minutos no suor. Adaptado de fonte: SAHLIN K. In: Hargreaves, M; Thompson, M. Exercise Biochemistry X, c. 40, p. 498, Quadro 1 Concentração de amônia em humanos Humanos Amônia (µm) Referências Sangue e plasma (arterial) Clemmesen et al., Sangue e plasma (venoso) Olde Damink, et al., Indivíduos saudáveis (arterial) 45 Clemmesen et al., Fluido cérebro espinhal (CSF) Clemmesen et al., Cirrose hepática (arterial) Clemmesen et al., Doença aguda hepática (arterial) Olde Damink, et al.,2002 Falência hepática (arterial) Clemmesen et al., Falência hepática e grave pressão intracraniana ~340 Clemmesen et al., (arterial) *Concentração de amônia no sangue arterial, venoso e em condições patológicas Quadro 2 Concentração de amônia em repouso e durante exercício % VO 2 máx. (Trabalho de intensidade moderada) Exercício submáximo Amônia (µmol/l) Repouso 15 (min) 30 (min) 45 (min) 4 (min) *Ex. máximo 35±2 55±3 80± ± ±2 45.6±6 84.4±12 112±17 Valores representados como Média ±SE. Amônia mmol/l (NH 3 +NH 4 + ) Variação na concentração de amônia segundo intensidade e duração do exercício. *Na última coluna, variação segundo exercício máximo durante 4 minutos. Adaptado de fonte: BANISTER and CAMERON, GERAÇÃO DA AMÔNIA A amônia também é gerada pelo intestino oriunda da digestão proteica e desaminação da glutamina e entra na circulação via sangue venoso portal. O fígado 7

3 pode remover grandes quantidades desta amônia, proveniente do intestino, e promovendo a sua recirculação como ureia, glutamina e íons amônio (NH + 4 ), exercendo importante papel na detoxificação da amônia da circulação por controlar o aumento da amonemia que ocorre via degradação proteica. O rim também capta amônia da circulação e a elimina sob a forma de urina 1,3,9. Em repouso ocorre pequena captação de amônia pelo músculo esquelético e sua liberação é dependente da intensidade e duração do exercício AMÔNIA E EXERCÍCIO Durante o exercício o músculo é a principal fonte de produção de amônia e a intensidade e duração do esforço pode promover difusão da amônia para o plasma e outros órgãos, estando esta taxa de produção dependente também da composição da fibra muscular 2,5. Em atividades de baixa intensidade (50% do VO 2 máx) ocorre pequena liberação de amônia quando comparada com atividades intensas, quando a produção de amônia cresce substancialmente e está associada ao aumento da geração de amônia muscular 11. O aumento da amonemia exercício induzida está frequentemente relacionada a um maior estresse metabólico e muscular devido redução entre suprimento e demanda de ATP 12. Concentrações de amônia maiores que as normais, como as produzidas em atividades exaustivas, podem ser tóxicas para o metabolismo cerebral e muscular e estudos sugerem que esta elevação de amônia pode induzir fadiga central e periférica 1,4. A elevação de amônia contribui para sua difusão para o Sistema Nervoso Central (SNC), o que pode ocasionar desequilíbrio neste sistema e gerar disfunções cerebrais importantes relacionadas a alterações neurológicas que em condições de estresse metabólico pode alterar as vias de sinal de transdução cerebral. 13,14,15 Em exercícios de curta duração e alta intensidade, a amônia produzida pelo músculo tem baixa difusão e somente uma pequena parte é liberada para o sangue, cuja produção total corresponde à degradação de nucleotídeos a IMP, ocasionado pela ativação do ciclo das purinas 16. Em contrações isométricas há maior produção de amônia pela redução do fluxo sanguíneo e aumento da taxa de turnover do ATP e desaminação do AMP, pelo aumento da atividade da enzima AMP desaminase em decorrência da deficiência energética e da redução das taxas de regeneração do ATP e dos níveis de fosfofocreatina 16. Fibras musculares de contração rápida apresentam 8

4 concentrações maiores de amônia e IMP do que fibras de contração lenta, devido a alta taxa de utilização de ATP e estresse metabólico que ocorrem nestas fibras 4,11. Gráfico Amônia Plasmática (µmol/l) % Consumo Máximo de Oxigênio Figura 1- Mudanças na concentração plasmática de amônia em função da intensidade de exercícios de curta duração expresso com % de VO 2 máximo. A área entre as duas linhas inclui a resposta de indivíduos normais. Adaptado de Fonte: TERJUNG, R. L. Ammonia Metabolism in muscle. In: Hargreaves, M.; Thompson, M. Exercise Biochemistry X, c.39, p.489, A concentração da amônia aumenta em atividades prolongadas entre 70-80% do VO 2 máximo. Os processos que favorecem este aumento ainda não são claros, porém nestas condições as possíveis fontes de amônia podem ser devido à desaminação do AMP a IMP, via AMP desaminase e produção de amônia pela desaminação oxidativa de aminoácidos como glutamina, glutamato e aminoácidos de cadeia ramificada 6,12,17. O envolvimento desses passos bioquímicos estabelecem uma associação entre amônia, grupamentos amino de aminoácidos e demanda energética no músculo esquelético AMÔNIA E GLICOGÊNIO A elevação da amônia em atividades prolongadas pode estar associada à depleção de glicogênio, já que em atividades de alta intensidade, os carboidratos são o principal combustível para o metabolismo energético 18. Nesta condição ocorre, então, maior estímulo do fluxo glicolítico pelo aumento da atividade da enzima regulatória da glicólise, fosfofrutoquinase 1 (PFK 1 ) em decorrência do aumento da amonemia 18. O 9

5 aumento da velocidade da glicólise pode afetar o fluxo através da via oxidativa, reduzindo as concentrações de metabólitos intermediários do ciclo de Krebs, com aceleração da neoglicogênese e estímulo do catabolismo protéico 20. ROEYKENS et al. 20 verificaram que a depleção de glicogênio em exercícios exaustivos pode alterar as concentrações de lactato e amônia plasmática, estando fortemente associada a desaminação do AMP, metabólito gerado no ciclo das purinas pelo aumento do uso de ATP e baixa refosforilação do ADP 15,19. LANGFORT et al. 21 estudaram os limiares de lactato e amônia utilizando dietas com percentuais variados de carboidratos (CHO) e observaram que a dieta com menor percentual de CHO acelerou a produção de amônia e reduziu as concentrações de lactato, já que o lactato em situações de estresse é importante substrato neoglicogênico. Devido ao aumento da velocidade da via glicolítica, o pool de adenina nucleotídeos no músculo é utilizado para minimizar a deficiência de energia, ocasionando queda na concentração de nucleotídeos, pelo estímulo do ciclo das purinas, acúmulo de amônia, IMP e hipoxantinas, todos produtos da degradação do AMP, onde IMP e hipoxantinas podem ser considerados marcadores de degradação de nucleotídeos e de estresse muscular e energético 5,10,16,17.. O estresse energético também estimula uma maior oxidação de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), alanina e glutamina que contribuem para a síntese de ATP quando os estoques de glicogênio estão baixos 22,23. Ademais, a oxidação de aminoácidos pode elevar os níveis de amônia muscular, através do processo de transaminação e desaminação oxidativa 12,23. Fadiga central e periférica Um dos principais problemas para a manutenção do desempenho de atletas é a fadiga que está relacionada a depleção energética causada pela redução das concentrações de ATP e da capacidade tampão do músculo 1,3. A literatura mostra que indivíduos treinados apresentam menor elevação da amonemia quando comparados com não treinados, portanto menor risco de fadiga precoce, fato explicado possivelmente em nível bioquímico, pela redução da atividade das enzimas AMP desaminase, do ciclo das purinas nucleotídios e glutamato desidrogenase, do metabolismo da glutamina, enzimas estas, relacionadas com a produção direta de amônia no músculo. Em indivíduos treinados, há redução da 10

6 produção de amônia pelo provável aumento na formação de alanina e glutamina e de enzimas ligadas a transaminação e oxidação de aminoácidos 11,12, reduzindo assim os riscos de fadiga central e periférica, porém em condições em que ocorre grande gasto energético, sem adequada reposição de nutrientes energéticos e recuperação, poderá acontecer a fadiga precoce 3. A fadiga é definida como a diminuição da capacidade funcional devido a estímulos repetidos e prolongados de esforço e pode estar relacionada à acidose tecidual com mudanças bioquímicas nas células, repercutindo em atletas com a queda do rendimento e da performance 19. Exercícios de alta intensidade que exigem intenso trabalho muscular tem sido implicados com o desenvolvimento de fadiga e exaustão física pelo aumento nas concentrações de amônia plasmática, já que a amônia liberada pelo músculo pode ter acesso direto aos tecidos cerebrais, via circulação, causando efeitos tóxicos para o Sistema Nervoso Central 1,3,4, 13. Um aumento nas concentrações de amônia plasmática pela redução da relação lactato-piruvato e de metabólitos chaves para o ciclo de Krebs, além do estímulo do ciclo das purinas e do catabolismo de aminoácidos, principalmente glutamina e os de cadeia ramificada, vão promover alterações na relação aminoácidos de cadeia ramificada e aromáticos, com mudanças nas concentrações de amônia, glutamato, glutamina e ácido gama amino butírico (GABA) no plasma e Sistema Nervoso Central 3,14. Em conjunto, estas modificações promoverão desequilíbrio de neurotransmissores e acidose tecidual com possível indução de fadiga periférica e central 1, 19. A toxicidade muscular relaciona-se com a queda do rendimento e da performance e pode se manifestar com sinais de fraqueza muscular, ataxia, respiração forçada, taquicardia, apatia e incoordenação motora enquanto a toxicidade cerebral está relacionada com a redução da atenção e controle motor, manifestando-se com sinais de letargia, alterações de comportamento e do pensamento coerente, irritabilidade, perda de lucidez e memória 1,4,19. Alguns estudos sugerem estratégias nutricionais para se reduzir à depleção energética e a elevação transitória da amonemia induzida pelo exercício, por meio da manipulação de dietas e suplementos, no intuito de se aumentar a carga energética celular e, portanto, minimizar a elevação da amonemia, a redução dos estoques de glicogênio e glicose e, portanto reduzir o risco de fadiga central e periférica 2,21, 22,24,25. 11

7 6. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS A elevação aguda e transitória da amonemia que ocorre em atividades exaustivas pode ser prejudicial para atletas de alto rendimento, pois provavelmente reduzirá o desempenho destes indivíduos pelo aumento do risco de indução de fadiga periférica e central. A manipulação de dietas, suplementos e de treinamentos conscientes com a adequada verificação da ingestão de nutrientes energéticos, principalmente carboidratos, possibilitarão adequadas reservas de glicogênio muscular e hepático, aumentando assim a carga energética celular e a síntese de ATP, pela provável redução da velocidade do ciclo das purinas. Tais cuidados com atletas ou praticantes de atividades físicas intensas, no que se refere à adequada alimentação associada à prescrição consciente e ética de suplementos, otimizarão a realização do trabalho muscular, o que poderá interferir beneficamente na amoniogênese pela redução da velocidade de aparecimento da amônia nestas atividades o que ocasionará possivelmente a melhora do rendimento e performance neste grupo de indivíduos. 12

8 REFERÊNCIAS 1- BANISTER, E. W., CAMERON, J. C. Exercise-induced hyperammonemia: peripheral and central effects. Int J. Sports Med.11: , CARVALHO-PEIXOTO, J.; CARDILO-ALVES, R.; CAMERON, L.C. Glutamine and carbohydrate supplements reduce ammonemia increase during endurance field exercise. Appl Physiol Nutr Metabol. 32: , ERIKSSON, L.S., BROBERG, S., BJÖRKMAN, O.,WAHREN, J. Ammonia metabolism in man. Clin. Physiol. 5: , NYBO L., DALSGAARD MK, STEENBERG A, MOLLER K, SECHER NH. Cerebral ammonia uptake and accumulation during prolonged exercise in humans. J Physiol. 563: , SAHLIN, K. Ammonia metabolism in humans during exercise. IN: Hargreaves, M; Thompson, M. Exercise Biochemistry X, c.40, p , CLEMMESEN, J. 0.; KONDRUP, J.; OTT, P. Splancnic and leg exchange amino acids and ammonia in acute liver failure. Gastroenterology. Denmark, 118: , CLEMMESEN, J. 0.; LARSEN, F. S.; KONDRUP, J.; HANSEN, B. A.; OTT, P. Cerebral herniation in pacients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology. Denmark, 29: , OLDE-DAMINK, S.W.M.; DEUTZ, N.E.P.; DEJONG, C.H.C.; SOETERS, P.B.; JALAN, R. Interorgan ammonia metabolism in liver failure. Neuroch. Int. 41: , NEWSHOLME, P., LIMA, M.M.R., PROCOPIO, J., PITHON-CURI, T.C., DOI, S.Q., BAZOTTE, R. B., CURI, R. Glutamine and Glutamate as vital metabolites. Brazil. J. Med. Biol. Res..36: , SAHLIN, K., TONKONOGI, M., SODERLUND, K. Plasma hypoxantine and ammonia in humans during prolonged exercise. Eur. J. Appl. Physiol. 80: , GRAHAM T. E., TURCOTTE L. P. KIENS B., RICHTER E. A. Effect of endurance training on ammonia and amino acid metabolism in humans. Med. Sci. Sports Exerc. 29:646-53, TERJUNG, R. L. Ammonia Metabolism in muscle. In: Hargreaves, M; Thompson, M. Exercise Biochemistry X, c. 39, pp , BUTTERWORTH, R.F. Glutamate transporter and receptor function in disorders of ammonia metabolism. M.R.D.D Research Reviews. 7: ,

9 14- MONFORT, P., KOSENKO, E., ERCEG, S., CANALES, J-J., FELIPO, V. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity: Role of NMDA receptors. Neurochem Int , SÁEZ, R., LLANSOLA, M., FELIPO, V. Chronic exposure to ammonia alters pathways modulating phosphorylation of microtubule- associated protein 2 in cerebellar neurons in culture. J. Neurochem. 73, , HELLSTEN, Y., RICHTER, E., A., KIENS,B., BANGSBO,J. AMP deamination and purine exchange in human skeletal muscle during and after intense exercise. J. Physiol : , TULLSON, P.C. Control of skeletal muscle AMP deaminase during exercise. IN: Hargreaves, M; Thompson, M. Exercise Biochemistry X, c.41, p , SCHULZ, H., HECK, H. Glycogen depletion as indication for ammonia determination in exercise testing. Eur. J. Sports Sci. 3 (3): 1-9, MUTCH B.J.C., BANISTER, E.W. Ammonia metabolism in exercise and fatigue: a review. Med. Sci. Sports Exerc. 15(1): 41-50, ROEYKENS, J., MAGNUS, L., ROGERS, R., MEEUSEN. R., DE MEIRLEIR, K. Blood ammonia heart rate relationship during graded exercise is not influenced by glycogen depletion. Int. J. Sports Med., 19: 26-31, LANGFORT, J., CZARNOWSKI, D., ZENDZIANPIOTROWSKA, M., ZARZECZNY, R., GÓRSKI, J. Short-term low carbohydrate diet dissociates lactate and ammonia thresholds in men. J. Strength Cond. Res. 18 (2): , MADSEN, K., MacLEAN, B.K., CHRISTENSEN, D. Effects of glucose, glucose plus branched chain amino acids, or placebo on bike perfomance over 100km. J. Appl. Physiol. 81(6): , VAN HALL, G., VAN DER VUSSE, G.J, SODERLUND, K., WAGENMAKERS, A.J. Deamination of amino acids as a source for ammonia production in human skeletal muscle during prolonged exercise. J. Physiol. 486(3): , ANDREWS, J.L; SEDLOCK, D.A, FLYNN, M.G.; NAVALTA, J.W., HONGGUANG, J. Carbohydrate loading and supplementation in endurance-trained women runners. J. Appl. Physiol. 95: , LINNEWALKER, J., HEIGENHAUSER, E.H., SPRIET, L.L. Dietary carbohydrate, muscle glycogen content, and endurance performance in well-trained women. J. Appl. Physiol. 88: ,