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1 Infant protein supply - a risk factor for later obesity

2 Berthold Koletzko * Hospital Infantil Dr. von Hauner, Centro Médico da Universidade de Munique Professor de Pediatria, Chefe da Divisão de Nutrição e Doenças Metabólicas do Departamento de Pediatria da Universidade de Munique Presidente da Sociedade Europeia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Pediatria (ESPGHAN) Infant protein supply - a risk factor for later obesity ** O crescimento e o desenvolvimento são características fundamentais da infância e marcadores sensíveis de saúde e nutrição adequada. Os pediatras monitoram regularmente os padrões de crescimento das crianças como parte do atendimento padrão de rotina. Em geral pontuam em curvas de crescimento de referência as mensurações dos diversos parâmetros antropométricos, analisando-os comparativamente em percentil ou score z, a fim de obter padrões longitudinais de crescimento. Tradicionalmente, isso é realizado para detecção precoce de falhas de crescimento, que funcionam como marcador da presença de infecções, de outras doenças ou de nutrição inadequada, que mostram uma resposta particularmente rápida nos estágios iniciais da infância. Mais recentemente, também tem recebido atenção cada vez maior o impacto do crescimento excessivo na saúde da criança. Em 1989, Karlberg descreveu o modelo de crescimento na infância e puberdade, chamado de modelo ICP (Infancy- -Childhood-Puberty), e propôs que os principais fatores do crescimento dependem da idade (2). Karlberg concluiu que o crescimento durante a puberdade é impulsionado primariamente pelos hormônios sexuais, enquanto o crescimento antes da puberdade é estimulado primariamente pelo hormônio de crescimento humano (hgh), que atua por meio da liberação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). No entanto, também os fatores nutricionais, sobretudo a ingestão de energia e proteínas, são importantes reguladores das concentrações séricas de IGF-1 e de sua atividade biológica (3), em especial durante os primeiros meses de vida (4). Após esse período, há a transição gradual para um papel mais importante do hgh na regulação do IGF-1 (5,6). As opções nutricionais influenciam acentuadamente a secreção de insulina, que tem importante papel de regulação das vias anabólicas, assim como a deposição de tecidos e lipídeos durante o crescimento inicial. * Correspondência: Professor Berthold Koletzko, Dr med, Dr med habil (MD PhD), Dr. von Hauner Children s Hospital, Univ. of Munich Medical Centre, Lindwurmstraße 4, München, Germany, office.koletzko@med.uni-muenchen.de ** Modificado após (1) Crescimento inicial e risco posterior de obesidade e de outras doenças não transmissíveis Em estudos sistemáticos anteriores, McCance e Widdowson demonstraram efeitos na programação metabólica secundários à restrição alimentar de 3 semanas, em animais jovens, levando à redução do tamanho corporal destes até a idade adulta. A restrição alimentar em idade posterior não induziu tais efeitos permanentes (7). Em seres humanos, tanto um peso elevado ao nascer quanto o ganho de peso acelerado durante os dois primeiros anos de vida associam-se a aumento de risco de obesidade futura (8). Observamos que os padrões de crescimento inicial são preditivos do risco de excesso de peso durante a idade escolar em um estudo com crianças alemãs com idade entre 5 e 6 anos que participaram do exame de saúde obrigatório para entrada na escola na Bavária, Alemanha. Dados de peso, estatura, índice de massa corpórea (IMC) e índice ponderal foram obtidos dos registros realizados durante as medições de rotina, próprias das avaliações de saúde preventiva oferecidas a todas as crianças ao nascer e aos 6, 12 e 24 meses (9). O excesso de peso ao entrar na escola foi avaliado de acordo com pontos de corte de IMC específicos para o gênero e a idade. De todas as medidas antropométricas e intervalos, o aumento de peso do nascimento aos 2 anos de idade foi o melhor preditor de excesso de peso na idade escolar. De maneira similar, diversos estudos em outras populações também observaram que o acelerado ganho de peso na fase de lactente, ou seja, nos dois primeiros anos de vida associa-se a aumento de risco de obesidade futura. Análises sistemáticas recentes de estudos observacionais concluíram que o rápido aumento de peso nos primeiros dois anos de vida é um indicador de risco significativo de adiposidade futura (10-13). A Figura 1 mostra que o aumento da probabilidade de obesidade futura desde a infância até a idade adulta é predito pelo rápido ganho de peso precoce, definido como um aumento do escore de desvio padrão (EDP) do peso para a idade >0,67 DP (10,14). Além de sua associação com maior risco de obesidade, o elevado aumento de peso no primeiro e no segundo ano de vida resulta, mais tarde, em (15-17) diversas outras condições de saúde adversas, tais como aumento de risco de hipertensão arterial (18), alta deposição de gordura corporal (9,19,20), perfis lipoproteicos menos favoráveis (21), diabetes (22) e asma (23,24). 2 Infant protein supply - a risk factor for later obesity

3 Figura 1: Ganho de peso acelerado nos primeiros dois anos de vida, definido como aumento do peso para a idade com escore de desvio padrão (EDP) >0,67 DP, associa-se a probabilidades aumentadas de obesidade em crianças, adolescentes e adultos. Redesenhada de (14) com base em dados de (10). Stettler 2002b Shapiro 1984 Eid 1970 Stettler 2002a Mellbin 1976 Gunnarsdottir 2003 Kinra 2005 Reilly 2005 Cameron 2003 Toschke 2004 Ekelund 2006 Monteiro 2003 Stettler 2005a Stettler 2005a Euser 2005 Stettler 2003 Total (não ajustado) Total (ajustado) Crianças Adolescentes Adultos (odds ratio) ajustada significativamente reduzida, em comparação àquelas que nunca haviam sido amamentadas, tanto no que se refere a excesso de peso (0,79 [IC de 95%: 0,68-0,93]) quanto a obesidade (0,75 [IC de 95%: 0,57-0,98]). As razões de probabilidades ajustadas apresentaram uma significativa relação de resposta inversa à dose entre duração da amamentação e excesso de peso e obesidade, compatível com um efeito causal da amamentação ou dos componentes do leite materno na redução da obesidade (Figura 2). Efeitos protetores similares da amamentação na obesidade futura foram relatados em diversos outros estudos e foram confirmados em análises e metanálises sistemáticas (28-30). Observamos que a amamentação se associa a uma redução significativa do risco de obesidade na infância (razão de probabilidades ajustada de 0,78, IC de 95%: 0,71-0,85) (30). Harder et al. obtiveram resultados muito similares em sua metanálise, com redução média de risco de 25% (31). Eles concluíram que cada mês adicional de amamentação resultou em uma prevalência 4% menor de obesidade no futuro. Dessa forma, a amamentação se associa a um efeito protetor moderado, mas consistente, contra a obesidade futura. Essas observações devem estimular a promoção, a proteção e o apoio à amamentação, bem como abordagens éticas de comercialização de substitutos do leite materno, tais como fórmulas de partida e fórmulas de seguimento, que não comprometam a amamentação (32,33). Figura 2: A maior duração da amamentação (em meses) associa-se a probabilidades menores de excesso de peso e obesidade ao entrar na escola em >9.000 crianças da Bavária. Criada com dados de (45) Amamentação ao seio e substitutos do leite materno: influência no risco de obesidade futura As populações de lactentes amamentados ao seio crescem de maneira um tanto diferente daqueles que recebem fórmulas infantis. Em comparação aos amamentados ao seio, os que tomam fórmula infantil têm um aumento maior do peso corporal e do parâmetro peso por estatura durante os estágios iniciais da infância (25,26). Em uma análise sistemática de 19 estudos de populações afluentes, a diferença acumulada de peso corporal era de até 400 g com 1 ano de idade, em lactentes amamentados durante nove meses, e de até g em lactentes amamentados durante doze meses (27). Considerando essas diferenças acentuadas de padrão de crescimento inicial, estudamos a relação da amamentação com o risco de obesidade futura em um levantamento transversal com crianças da Bavária, Alemanha (37). As crianças anteriormente amamentadas apresentaram prevalência menor tanto de excesso de peso (9,2% vs 12,6%) quanto de obesidade (2,8% vs 4,5%) do que aquelas que receberam fórmula infantil. As crianças que haviam sido amamentadas em algum momento apresentaram uma razão de probabilidades Nestlé Nutrition Institute <2 m 3-4 m 6-12 m >12 m Duração da amamentação Os mecanismos dos efeitos protetores da amamentação: a Hipótese da Proteína Excesso de peso Obesidade Há diferentes fatores relacionados à amamentação e à alimentação com fórmulas infantis que podem estar re- 3

4 lacionados à programação do risco de obesidade a longo prazo (34). Nós propusemos que o maior aumento de peso nos lactentes que tomam fórmula infantil, em comparação aos bebês amamentados, deve-se, pelo menos em parte, à distinta ingestão de proteína metabolizável (50). Exploramos a hipótese de que o suprimento de proteínas, geralmente 55% a 80% maior aos lactentes que tomam fórmula infantil em comparação aos amamentados, poderia estimular tanto o aumento de peso inicial quanto o risco de obesidade futura ( Hipótese da Proteína ) (35). Uma ingestão elevada de proteínas que exceda as exigências metabólicas pode estimular a secreção de insulina e IGF-1 (Figura 3). Os estudos epidemiológicos observaram que ingestões elevadas de proteína mas não de energia, gordura ou carboidratos durante os primeiros meses e no segundo ano de vida são preditivas da ocorrência precoce de rebote de adiposidade e de IMC elevado na infância (36-40). Figura 3: A Hipótese da Proteína sugere que um suprimento de proteínas na dieta de lactentes que exceda as exigências metabólicas levará a concentrações aumentadas de aminoácidos que liberam insulina no plasma e nos tecidos e a uma secreção estimulada de insulina e IGF-1, o que por sua vez estimulará o aumento do peso inicial, a atividade adipogênica e o risco de obesidade a longo prazo. Redesenhada de (46). Ingestão excessiva de proteína Níveis aumentados de aminoácidos insulinogênicos no plasma e nos tecidos Estímulo à secreção de insulina e IGF-1 Aumento de peso até os 2 anos Atividade adipogênica Risco a longo prazo de obesidade e de distúrbios associados Testamos a Hipótese da Proteína em um estudo clínico randomizado, o Projeto Europeu de Obesidade Infantil (41). Esse estudo clínico randomizado multicêntrico distribuiu-se em centros de estudo em cinco países europeus (Bélgica, Alemanha, Itália, Polônia e Espanha). Bebês aparentemente saudáveis nascidos a termo após gestações de feto único sem complicações foram elegíveis para o estudo. As crianças amamentadas tinham de ser amamentadas exclusivamente ao seio durante os primeiros três meses. Os lactentes que tomavam fórmula infantil tinham de continuar exclusivamente com este alimento até o final da 8ª semana de vida e foram randomizados para fórmulas de partida substituídas por fórmulas de seguimento a partir do 5º mês de idade, com baixo teor de proteína (BTP) ou alto teor de proteína (ATP). Os dois tipos de fórmula tinham densidade energética idêntica, alcançada pela adaptação dos teores de gordura, enquanto os teores de proteína eram de 1,8 g versus 2,9 g de proteína/100 kcal nas fórmulas de partida e de 2,2 g versus 4,4 g de proteína/100 kcal nas fórmulas de seguimento. Os teores relativos de aminoácidos não diferiam. No total, lactentes foram inscritos. A idade mediana na consulta de início do estudo foi de 16 dias (intervalo interquartílico [IIQ]: 2 a 29 dias). A ingestão de proteínas foi significativamente diferente entre os dois grupos de fórmula em todos os momentos até os 12 meses de idade, mas não posteriormente. A diferença variou entre 5,5 g por dia (IC de 95%: 5,1-5,9) no primeiro mês e 8,5 g (7,8-9,3) aos seis meses. A ingestão de energia nos grupos de fórmula com baixo teor de proteína ou alto teor de proteína foi idêntica aos 3, 12 e 24 meses, mas ligeiramente maior (24 kcal [IC de 95%: 6-43]) aos 6 meses de idade no grupo de fórmula com baixa proteína. As diferenças de peso e de peso por estatura entre os grupos de fórmula apareceram aos 6 meses de idade e permaneceram relativamente estáveis posteriormente, com tendência de decréscimo até o fim do estudo. Aos 24 meses de idade, o comprimento não foi diferente entre os dois grupos de intervenção. O peso mediano obtido aos 24 meses foi de 12,42 kg no grupo BTP e de e 12,60 kg no ATP. O grupo que recebeu maior teor de proteína apresentou um IMC significativamente mais elevado que o grupo que recebeu menor teor de proteína durante o período de intervenção a partir dos 6 meses, assim como após o fim da intervenção (Figura 4). De maneira interessante, o IMC aos 2 anos de idade do grupo BTP foi idêntico ao do grupo ama- 4 Infant protein supply - a risk factor for later obesity

5 mentado ao seio. O efeito da intervenção não foi diferente entre os países em nenhuma das medidas antropométricas analisadas. Além do crescimento corporal total, observou-se um efeito significativo no crescimento dos rins (42). O seguimento aos 6 anos demonstrou que as crianças alimentadas com a fórmula BTP no primeiro ano de vida mantiveram o IMC mais baixo, no início da idade escolar, assim como os lactentes que haviam sido amamentados ao seio, enquanto as crianças previamente alimentadas com uma fórmula ATP apresentaram um IMC acentuadamente mais alto na idade escolar (Weber et al., em revisão para publicação). Figura 4: IMC desde o nascimento até os 2 anos de idade em três grupos alimentares, estudo CHOPIN. Criada com dados de (41) Escores de desvio padrão de IMC de 1 até 24 meses em três grupos alimentares Escore de desvio padrão de IMC -0,5 0 0,5 ** *** ** Baixa proteína Alta proteína Amamentação 1 mês 3 meses 6 meses 12 meses 24 meses Idade Conclusões A amamentação, a alimentação com fórmula e o suprimento de proteínas na dieta dos primeiros meses de vida afetam acentuadamente a resposta metabólica e endócrina dos lactentes e seu crescimento. O uso de fórmulas de partida com teor mais baixo de proteína resulta em resposta metabólica e endócrina mais semelhante embora não igual à observada em lactentes amamentados, equiparando o peso e o IMC dos lactentes que recebem fórmula infantil com menor teor proteico, àqueles próprios dos lactentes saudáveis amamentados ao seio, durante os primeiros dois anos de vida e mais adiante até a idade escolar. Os resultados disponíveis devem estimular o aumento dos nossos esforços para promover, proteger e apoiar a amamentação. Para os lactentes que não forem amamentados ou não receberem exclusivamente leite materno, é preferível o uso de fórmulas de partida com teores rela- tivamente baixos de proteína, mas com proteína de alta qualidade. Além disso, durante o primeiro ano de vida, a alimentação com leite de vaca integral não modificado Nestlé Nutrition Institute ou com grandes quantidades de outras fontes de proteína de laticínios deve ser desencorajada. (43) Agradecimentos Os estudos aqui relatados foram realizados com apoio financeiro parcial da Comissão das Comunidades Europeias, pelo Programa de Pesquisa e Desenvolvimento Tecnológico (PDT) específico Qualidade de Vida e Gerenciamento de Recursos Vivos, dentro do 5º Programa Framework, bolsas de pesquisa números QLRT e QLK1- -CT , do 6º Programa Framework, contrato número , e do 7º Programa Framework, contrato FP EARLY NUTRITION, e do Conselho Europeu de Pesquisa, bolsa número Este documento não reflete necessariamente a posição da Comissão nem antecipa, de nenhuma forma, uma futura política na área. Reconhecidamente agradecemos o apoio adicional da Rede Nacional de Competência sobre a Obesidade, bolsa número 01 GI 0825, do Ministério da Educação e Pesquisa da Alemanha, em Berlim, da Fundação de Saúde 5

6 Infantil, em Munique, e do Projeto de Prioridade de Pesquisa Inovadora da Universidade de Munique, MC-Saúde (subprojeto I). Referências 01. Koletzko B, Beyer J, Brands B, Demmelmair H, Grote V, Haile G, et al. Early Influences of Nutrition on Postnatal Growth. In: Gillman MW, Gluckman P, Rosenfeld R, editors. Recent Advances in Growth Research: Nutritional, Molecular and Endocrine Perspectives. 71. Basel: Karger; p Karlberg J. A biologically-oriented mathematical model (ICP) for human growth. Acta Paediatr Scand Suppl. 1989;350: PubMed PMID: Epub 1989/01/01. eng. 03. Ketelslegers JM, Maiter D, Maes M, Underwood LE, Thissen JP. Nutritional regulation of insulin-like growth factor-i. Metabolism Oct;44(10 Suppl 4):50-7. PubMed PMID: Epub 1995/10/01. eng. 04. Hill DJ, Hogg J. Growth factors and the regulation of pre- and postnatal growth. Baillieres Clin Endocrinol Metab Nov;3(3): PubMed PMID: Epub 1989/11/01. eng. 05. Baumann G. 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8 Nota importante: O aleitamento materno é a melhor opção para a alimentação do lactente proporcionando não somente benefícios nutricionais e de proteção, como também afetivos. É fundamental que a gestante e a nutriz tenham uma alimentação equilibrada durante a gestação e amamentação. O aleitamento materno deve ser exclusivo até o sexto mês e a partir desse momento deve-se iniciar a alimentação complementar mantendo o aleitamento materno até os 2 anos de idade ou mais. O uso de mamadeiras, bicos e chupetas deve ser desencorajado, pois pode prejudicar o aleitamento materno e dificultar o retorno à amamentação. No caso de utilização de outros alimentos ou substitutos de leite materno, devem-se seguir rigorosamente as instruções de preparo para garantir a adequada higienização de utensílios e objetos utilizados pelo lactente, para evitar prejuízos à saúde. A mãe deve estar ciente das implicações econômicas e sociais do não aleitamento ao seio. Para uma alimentação exclusiva com mamadeira será necessária mais de uma lata de produto por semana, aumentando os custos no orçamento familiar. Deve-se lembrar à mãe que o leite materno não é somente o melhor, mas também o mais econômico alimento para o bebê. A saúde do lactente pode ser prejudicada quando alimentos artificiais são utilizados desnecessária ou inadequadamente. É importante que a família tenha uma alimentação equilibrada e que, no momento da introdução de alimentos complementares na dieta da criança ou lactente, respeitem-se os hábitos culturais e que a criança seja orientada a ter escolhas alimentares saudáveis. Em conformidade com a Lei /06; Resolução ANVISA n 222/02; OMS - Código Internacional de Comercialização de Substitutos do Leite Materno (Resolução WHA 34:22, maio de 1981); e Portaria M.S. n de 08 de novembro de MATERIAL DESTINADO EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DE SAÚDE. PROIBIDA A DISTRIBUIÇÃO AOS CONSUMIDORES.

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