MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS

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1 II Seminário Nacional de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS GMEFH - Prêmio de Inovação em Gestão Pública Federal 2006/2007 Rodrigo Balbuena Machado

2 Objetivo Geral Harmonizar o entendimento das Normas de Registro de Medicamentos Específicos.

3 Objetivos Específicos Promover a discussão acerca da legislação de medicamentos específicos. Apresentar as adequações das soluções parenterais de grande volume ao sistema fechado. Expor as bulas padrão das Soluções Parenterais de Grande Volume SPGV.

4 Introdução: Quais são os medicamentos específicos? Soluções de grande e de pequeno volume, parenterais ou não (p.e.: soluções nasais, enema), tais como água para injeção, soluções de glicose, cloreto de sódio, demais compostos eletrolíticos ou açúcares; Concentrados polieletrolíticos para hemodiálise (CPHD); produtos para terapia de reidratação oral; produtos para nutrição parenteral; soluções para irrigação; soluções para diálise peritoneal; expansores plasmáticos.

5 Introdução: Quais são os medicamentos específicos? Os medicamentos à base de vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos, isoladas ou associadas entre si, com pelo menos um dos componentes acima dos limites nutricionais estabelecidos pela RDC 269/05; Polivitaminicos/minerais que apresentarem algum componente em concentração abaixo do 100% da IDR, não podem fazer alusão a indicações terapêuticas deste componente. Opoterápicos.

6 Formulação Componente IDR Valor Máximo Ascido Ascorbico Fosforo Cálcio Ferro Unidade: miligramas.

7 Miligramas IDR Valor Máximo 0 Ascido Ascorbico Fosforo Cálcio Ferro Nutrientes

8 Implicações Há uma incompatibilidade farmacotécnica na formulação proposta anteriormente. A degradação do acido ascórbico é catalisada pelo íons do ferro com a formação do ascorbato de ferro. O ácido ascórbico é um agente redutor e está sujeito à decomposição oxidativa.

9 Avaliação de Exigências Alguns itens de exigências se destacaram na amostragem avaliada: de Janeiro a Junho 2006 Classificação FP Estabilidade Controle de qualidade Inspeção Rotulagem Esp. Embalagem Indicação Bula Segurança EEF Relatório de Produção AFE CRT Número de Tópicos

10 Avaliação de Exigências Alguns itens de exigências se destacaram na amostragem avaliada: de Julho a Dezembro 2006 Classificação FP Estabilidade Controle de qualidade Inspeção Rotulagem Esp. Embalagem Indicação Bula Segurança EEF Relatório de Produção AFE CRT Número de Tópicos

11 Avaliação de Exigência Classificação FP Estabilidade Controle de qualidade Inspeção Rotulagem Esp. Embalagem Indicação Bula Segurança EEF Relatório de Produção AFE CRT 12,0 10,7 36,0 20,7 29,3 37,9 30,7 22,4 33,3 31,0 18,7 29,3 28,0 36,2 24,1 46,6 60,3 57,3 62,1 62,7 89,7 92,0 94,8 94,7 86,2 98, º Semestre º Semestre 2006 Número de Tópicos

12 Evolução no período de Maio 2004 a Dezembro CRT AFE Rel. Produção mai /04 jul/04 set/04 nov/04 jan/05 mar/05 mai/05 jul/05 set/05 nov/05 jan/06 mar/06 mai /06 jul/06 set/06 nov/06 Período Porcentagem de Tópico

13 Evolução no período de Maio 2004 a Dezembro EEF Segurança Bula 10 0 mai/04 jul/04 set/04 nov/04 jan/ 05 mar/05 mai/05 jul/05 set/05 nov/05 jan/06 mar/06 mai/06 jul/06 set/06 nov/06 Período Porcentagem de Tópico

14 Evolução no período de Maio 2004 a Dezembro Indicação Es p. Embalagem 40 Rotulagem 20 0 mai/04 jul/04 set/04 nov/04 jan/05 mar/05 mai/05 jul/05 set/05 nov/05 jan/06 mar/06 mai/06 jul/06 set/06 nov/06 Período Porcentagem de Tópico

15 Evolução no período de Maio 2004 a Dezembro Inspeção Controle de Qualidade Estabilidade FP mai/04 jul/04 set/04 nov/04 jan/05 mar/05 mai/05 jul/05 set/05 nov/05 jan/06 mar/06 mai/06 jul/06 set/06 nov/06 Período Porcentagem de Tópico

16 Arcabouço Normativo para o Registro de Medicamento Específico Rotulagem RDC 333/03 IDR RDC 269/05 e Port. 40/98 Bula RDC 138/03; RDC 137/03; RDC 140/03 Port.110/97 Controle de Qualidade Portaria 500/97 e RDC 09/01 Norma Mãe RDC 132/03 Estudos de Estabilidade RE 560/02; 398/04 e 01/05 CPHD Portaria 272/98, RDC nº 8/01 Validação de RE 899/03 Adequação RDC 134/03 RDC 29/07

17 Introdução: O que não é considerado medicamento específico? Misturas de categorias: medicamentos à base de drogas sintéticas, semi-sintéticas, biológicas, homeopáticos e/ou fitoterápicos associados com vitaminas/sais minerais/aminoácidos e/ou opoterápicos.

18 Vitaminas Injetáveis Diferente das vitaminas de uso oral, as injetáveis não possuem IDR. A segurança e eficácia deve ser comprovada através de estudos clínicos publicados em revistas indexadas. RENAME: Cloridrato de Hidroxocobalamina Solução injetável de 1 mg/ml. Palmitato de Tiamina Solução injetável com UI/mL.

19 SPGV e SPPV Definição: SPGV são 100 ml SPGV: Portaria 500/97.

20 Sistema Fechado A RDC 29/2007 estabelece que todas as SPGV devem apresentar sistema fechado. A empresa deverá peticionar o pedido de inclusão de nova apresentação comercial. Caso a empresa fabrique o frasco/bolsa também deverá peticionar a alteração do processo de fabricação;

21 Sistema Fechado Para os frascos ampola que mantiveram as mesmas especificações do material de embalagem, durante a adequação do sistema aberto para sistema fechado, serão aceitos os estudos de estabilidade realizados para sistema aberto. As empresa deverão enviar o lay-out das embalagens primárias e secundárias com os dizeres em caixa alta SISTEMA FECHADO. Relatório de Controle de Qualidade com os resultados de todos os ensaios de presentes na resolução.

22 Requisitos Físicos Controle Visual Solda de Bico Distribuição de Material Transparência Permeabilidade ao vapor d água Resistência da base do bico Estanqueidade e resistência à temperatura e à pressão interna Firmeza e estanqueidade da conexão do bico do recipiente com o equipo Resistência da alça de sustentação Resistência ao impacto

23 Estanqueidade do lugar de inoculação Aderência do rótulo (etiqueta) Peso e dimensões Para o diafragma penetrável do tubo membrana: A empresa deverá comprovar que o diafragma, utilizado no tubo de conexão do equipo com a embalagem, apresenta estanqueidade, resistência à temperatura e pressão (pela passagem de fluxo ar 2 bar de pressão com o tubo inserido em um recipiente cheio de água por 30 segundos nenhuma bolha deve ser produzida na água) que permita avaliar se o sistema de fechamento não apresente fissuras e/ou rasuras que possam permitir a contaminação da solução.

24 Requisitos Químicos Deverão obedecer todos os requisitos químicos para material em questão constantes na edição mais atualizada da farmacopéia Britânica. Requisitos Biológicos Impermeabilidade aos microorganismos Toxicidade Substâncias pirogênicas Métodos de ensaios dos recipientes plásticos

25 Outros testes que se façam pertinentes: A capacidade de escoamento do volume total sem necessidade de entrada de ar, com ou sem utilização de filtro, e manutenção do fluxo de infusão durante toda a administração. Qualidade da autovedabilidade dos sítios de adição tampas de elastômero.

26 Adequação A RDC 134/03 em seu Art. 10 prevê, para o momento da renovação, duas maneiras para adequação no caso de misturas de categorias. Comprovação de segurança e eficácia a ser analisado na GPBEN. Mudança na fórmula para a adequação a RDC 132/03.

27 Estudo de Estabilidade Analise Microbiológicas para comprimidos (Farmacopéia Brasileira). Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0. Estudos de fotoestabilidade, ficar atento as considerações farmacopéicas (packaging and storage in light-resistent containers). A Vitamina C injetável deve seguir as especificações da Farmacopeia Brasileira. (conservar entre 2 e 8ºC) e quantificar o produto de degradação.

28 Controle de Qualidade Para produto importados realizar todos os testes preconizados pela bibliografia consultada e/ou da metodologia validada conforme Portaria 185/99; Validação RE 899/03; Para formas farmacêuticas sólidas o ensaio de Dissolução. Doseamento de todos os ativos da formulação (principalmente no polivitamínicos); Referências Bibliográficas Incompletas.

29 Acondicionamento Especificações do material de embalagem (RDC 132/2003 Cap II, 2 e ). Incluir os testes de substâncias extraíveis no PVC conforme a ultima Farmacopeia Européia. Portaria nº 500/1997 Anexos D e E Realiza quais testes? Fornecedor qualificado?

30 Rotulagem Comprimido com 1500 mg de Cálcio % RDC 140/03 e Portaria 110/ % % de excesso com relação a IDR (1000 MG).

31 Rotulagem O nome comercial não deve induzir ao erro. Frases de alerta da RDC 137/03: Atenção diabéticos: contém açúcar Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes Atenção fenilcetonúricos: contém fenilalanina Produto de uso exclusivo em adultos. O uso em crianças representa risco à saúde Contém 0.5% de etanol

32 Novas Resoluções Instrução Nornativa nº 1/2007 que trata da Alterações e Inclusões de Novo Local de Fabrico. Instrução Normativa nº 6/2007 Notificação de Lotes Piloto. RDC 25/2007: Terceirização de Etapas de Produção, Controle de Qualidade e Armazenamento.

33 Projeto Bula As bulas dos medicamentos SPGV serão discutidas e seu conteúdo será analisado para a padronização. São elas: 1. Água para injetáveis 2. Cloreto de Sódio 0,9% 3. Cloreto de Sódio 20% 4. Glicose 5 e 10% 5. Glicose 25 e 50% 6. Ringer

34 Projeto Bula 7. Ringer Lactato 8. Manitol 9. Glicofisiológico Vamos dividir a sala em grupos e discutiremos o conteúdo das bulas a serem padronizadas respondendo as seguintes perguntas: 1. Quais informações que vocês julgam importantes e que está faltante no texto. 2. Quais as considerações/modificações/alterações acerca as indicações, posologia, contra-indicações, precauções se façam pertinentes?

35 Futuro Iniciamos o trabalho com as bulas de monovitaminas. Todas as contribuições para a padronização de bulas aqui apresentadas serão discutidas no processo de consolidação das mesmas. Finalidade agilizar o processo de registro com a diminuição do nº de exigências. GMEFH - Prêmio de Inovação em Gestão Pública Federal 2006/2007

36 II Seminário Nacional de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos Medicamentos Fitoterápicos GMEFH PRÊMIO INOVAÇÃO NA GESTÃO PÚBLICA FEDERAL 2006/2007 Evelin Elfriede Balbino

37 Índice 1. Circulares Técnicas 2. Orientações CATEF 3. Segurança e eficácia 4. Formulários de petição 5. Importância do Registro Ginkgo biloba

38 1. Circulares Técnicas CT Interna GMEFH nº 01/06 Validação da metodologia analítica para o CQ dos produtos finais Método analítico farmacopeico ou validado para o extrato deve ser validado para o produto acabado; Informar a etapa de extração do ativo da formulação; Isolar o marcador dos demais componentes da formulação, que podem causar interferências ou até inviabilizar o doseamento.

39 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações Método de Adição de padrão A curva de calibração deve incluir a análise da amostra em branco (solução de excipientes ou matriz isenta de padrão) e no mínimo 5 amostras da solução em branco contendo o padrão de referência em diferentes concentrações para elaborar a curva da linearidade, isto faz com que a curva de calibração reflita o efeito dos interferentes.

40 Método Adição de Padrões 90% 100% 110% Produto final 80% 2 ml + solvente 3 ml + solvente 4 ml + solvente 120% X Diluição da amostra 1 ml + solvente 5 ml + solvente 100% Produto final 90% 110% 3 ml 80% 2 ml 4 ml 120% Adição de padrão 1 ml Padrão 5 ml

41 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações Padrões de referência Conforme o item 1.4 da RE 899/03, deve-se usar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados. Padrão de trabalho - qualificar um extrato com padrões de referência, através de marcadores e perfil cromatográfico.

42 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas - Orientações RE 899/03 é aplicável a fitoterápicos matriz complexa aplicar os níveis de aceitação referentes a métodos bioanalíticos; Coeficiente de correlação linear (R) para aceitação da curva de calibração deve ser igual ou superior a 0,98; Dispersão de 15 %.

43 1. Circulares Técnicas Reunião de Validação de Metodologias Analíticas Orientações RE 01/05 Decidiu-se por exigir a execução de testes de dissolução e análise de produtos de degradação apenas quando previsto em compêndios oficiais; Estudos de fotoestabilidade serão solicitados nos casos em que a embalagem permita a passagem de luz; Variação do teor de marcador 15% do valor de análise da liberação permitirá prazo de validade provisório de 24 meses, desde que seus produtos de degradação não sejam responsáveis por reações adversas ou toxicidade.

44 1. Circulares Técnicas CT Interna GMEFH nº 02/06 Orientação da Comissão Permanente de Revisão da FB para todas as formas farmacêuticas. Ausência de microrganismos patógenos: P. aeruginosa, S. aureus, Salmonella sp, E. coli.; Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos aceitáveis, considerar os descritos na Farmacopéia Internacional: fungos totais- 10², bactérias totais- 10³ por g ou ml; Presença indesejável para formas farmacêuticas sólidas, conforme descrito na FB 4ª Ed. (B. cereus, Enterobacter sp, C. albicans e A. flavus/ parasiticus).

45 1. Circulares Técnicas CT Interna GMEFH nº 07/06 Na RE 89/04, foi verificada uma incorreção nas especificações referentes a Ginkgo biloba: A incorreção refere-se às especificações das terpenolactonas, onde se lê: ginkgolídeo E, leia-se: ginkgolídeo J.

46 1. Circulares Técnicas CT Interna GMEFH nº 08/06 Complemento da exigência técnica O cumprimento da exigência enseja dúvida que possa ser esclarecida pela empresa; A exigência não incluiu aspecto fundamental para a análise da petição; Prazo máximo de cumprimento fixado em 30 dias, sem prorrogação; Não haverá reiteração para itens solicitados que não forem cumpridos ou justificados - caracteriza não cumprimento da exigência; Não será cabível complemento da exigência para situações que não possam ser atendidas pela empresa no prazo, como Estudos de Estabilidade não encaminhados ou incompletos.

47 1. Circulares Técnicas CT Interna GMEFH nº 11/06 Publicação apenas da nomenclatura botânica (gênero e espécie) no registro/pós-registro de fitoterápicos, omitindo-se na publicação o nome do autor; Mesma padronização utilizada nos FPs e rótulos; Facultado manter o nome do autor para a planta medicinal nas bulas e relatório técnico apresentados para registro/pós-registro.

48 2. Orientações CATEF Marcadores em fitoterápicos compostos Não é possível aceitar o doseamento de uma substância única para associações de plantas - apresentar um marcador exclusivo para cada planta. A soma de quantidades medidas de um mesmo marcador em diferentes plantas no extrato não avalia qual é a proporção de cada uma delas no produto acabado. O efeito terapêutico de uma planta não é devido a um componente só e sim do fitocomplexo, a ação é diferente quando diferentes proporções de plantas são usadas.

49 2. Orientações CATEF Item 8.3. da RDC 48/04 Levantamento bibliográfico (etnofarmacológico e de utilização, documentações tecnicocientíficas ou publicações), para comprovação de segurança e eficácia: Etnofarmacologia - deve caracterizar o início da pesquisa, orientando o pesquisador sobre a melhor forma de uso da planta e das possíveis indicações terapêuticas que a mesma possui, sendo necessário que a mesma seja estudada cientificamente, tanto do ponto de vista químico como farmacológico, para comprovar sua segurança e eficácia. Apenas o tempo de mercado, ou de uso, do produto não comprova que ele seja seguro. Farmacovigilância é recente no Brasil. Uso tradicional será analisado como mais uma forma de subsidiar a segurança e eficácia, sendo necessário complementar estes dados com estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura.

50 2. Orientações CATEF RE 89/04 Padronização de extrato com marcador diferente daquele citado na RE 89/04: Comprovar equivalência entre a quantidade de marcadores (o utilizado e o descrito na RE 89/04); Não sendo possível demonstrar esta equivalência, comprovar segurança e eficácia por meio de outros requisitos descritos na RDC 48/04.

51 0,06% ácido valerênico 0,05% ácido acetoxivalerênico Extrato de Valeriana officinalis padronizado a 0,14% de sesquiterpenos 0,02% ácido hidroxivalerênico 0,01% valerenal equivalência Extrato de Valeriana officinalis padronizado a 0,06% ácido valerênico RE 89/04 dose diária: 0,8 mg de sesquiterpenos indicação: ansiolítico

52 2. Orientações CATEF Fitoterápicos composto - Potencialização/sinergismo No caso de cada planta isolada ter efeitos terapêuticos comprovados, nem sempre há razões ou vantagens para associá-las. A razão deve ser justificada caso a caso; A comprovação da segurança e eficácia da associação, deve ser com estudos da mesma e não apresentar dados de cada planta isolada, pois sua eficácia e toxicidade não são necessariamente a mesma ou melhorada quando as plantas se encontram associadas; Possibilidade de utilizar testes pré-clínicos para avaliar associações de plantas que tiveram comprovação clínica isoladamente, mas estes resultados serão avaliados caso a caso.

53 Renovação de Registro RDC 134/03 Fitoterápicos composto Na primeira renovação após publicação da RDC 134/03, podem ser enviados estudos clínicos de eficácia de cada PA isolado, desde que se apresente justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de que os efeitos de cada PA são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior risco ao paciente. Na bula devem constar todas as reações adversas e interações com medicamentos e alimentos para cada uma das plantas isoladas, além daquelas observadas para a associação.

54 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas Coerência com relação às indicações terapêuticas propostas: Comprovação por ensaios pré-clínicos e clínicos citados em bibliografia da RE 88/04 ou publicação técnico-científica; No mínimo 50% da pontuação obtida com publicações técnicocientíficas deverá originar-se de estudos em seres humanos; Referenciar o extrato da droga vegetal e não um componente isolado atividade do fitocomplexo; Monografias do Grupo II RE 88/04: devem apresentar dados etnofarmacológicos, dados químicos e dados de estudos pré-clínicos e clínicos.

55 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas Somar ponto especificamente no que se refere a "indicações terapêuticas " não pode ser entendido como substitutivo de prova de eficácia e/ou segurança; Justificar a dose recomendada; Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente citado na bibliografia; Extrato deve ser padronizado ou então ao menos indicar a relação droga:extrato.

56 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item Referências Bibliográficas Correlação de marcadores Bibliografia Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 7% de harpagósido Registro Extrato padronizado Harpagophytum procumbens - 3% rutina Apresentar correlação entre os teores de harpagósido e rutina teor de rutina em um extrato a 7% de harpagósido

57 3. Segurança e Eficácia Informações referentes a droga vegetal RDC 48/04, Item 2.A1 A bula deve informar a parte da planta utilizada, a composição do medicamento, indicando a relação real, em peso ou volume, da matéria prima vegetal e a correspondência em marcadores e/ou princípios ativos, quando conhecidos. Matéria prima vegetal planta medicinal fresca, droga vegetal ou derivados de droga vegetal.

58 3. Segurança e Eficácia Laudo do fornecedor Relação droga vegetal: extrato Parte da planta utilizada; Excipientes utilizados na elaboração do extrato; Solventes utilizados na elaboração do extrato Atividade do fitorerápico é devida ao fitocomplexo. Uso tradicional de infuso - eficácia e segurança de extratos aquosos. Uso tradicional de tinturas - eficácia e segurança de extratos hidroalcoólicos.

59 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item Estudos Pré-clínicos e Clínicos Estudos Pré-clínicos RE 90/04 Estudos Clínicos: - Resoluções 196/96 e 251/97 do CNS; - ICH : Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos para uso em Humanos

60 3. Segurança e Eficácia Estudos Pré-clínicos RE 90/04 Conduzidos com amostras padronizadas; Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança; Efeitos farmacológicos não relacionados com a atividade terapêutica; Efeitos tóxicos da droga ou metabólitos não previsíveis pela ação farmacológica;

61 3. Segurança e Eficácia Concordância de Toxicidade X Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, (2000) Roedor: 43% Não roedor: 63% Roedor e não roedor: 71% Reações não observadas em animais cefaléia, náuseas, idiosincrasias Frequência < 4% em 24 animais - não é detectada

62 3. Segurança e Eficácia Estudos Clínicos - Definição qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia. (EMEA, 1997)

63 3. Segurança e Eficácia Detecção de Reações Adversas Olson et. al. Regulatory Tox. Pharm. 32, (2000) Fase I 35% Fase II 39% Fase III 43%

64 3. Segurança e Eficácia Motivos de indeferimento Formulação testada diferente da proposta ou ausência de padronização do extrato; Posologia testada diferente da proposta ; Efeitos adversos; Associação com outro medicamento que pode mascarar o efeito; Ausência de significância estatística entre resultados de eficácia no Grupo Teste e Grupo Placebo/Comoparativo; Uso de outros medicamentos incompatível com a medicação em estudo; Indicação testada diferente da indicação proposta.

65 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 Uso tradicional De 119 medicamentos derivados de plantas, 74% foram desenvolvidos de pesquisas com drogas usadas na medicina tradicional (Farnsworth, 1993); Para interpretar a propriedade terapêutica de uma planta usada na medicina tradiconal, é fundamental conhecer suas formas específicas de cultivo, coleta, preparo e administração (Lipp, 1989; Cox & Balick, 1994).

66 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 Uso tradicional Estudo etnofarmacológico bem feito é considerado um dado válido de observação em seres humanos; Um registro de fitoterápico baseado em planta desconhecida, que sirva para um determinado fim, terá que apresentar muito mais subsídios para comprovar essa alegação do que aquela que vem da medicina popular e das observações de seus usuários; Levantamentos primários ou bibliografias informações sobre a época da colheita, fase vegetativa, parte da planta e quantidade usada, modo de preparo, via de administração, posologia, sintoma tratado;

67 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 a) Indicação de uso episódica ou para curtos períodos de tempo; Bula - Cuidados de administração, conforme Art. 2º, inciso II, letra E, Portaria 110/97 Não é recomendado o uso por período prolongado, enquanto estudos clínicos amplos sobre sua segurança não forem realizados.

68 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 b)coerência com relação às indicações terapêuticas propostas; Uso tradicional como mais uma forma de subsidiar a segurança e eficácia, sendo necessário complementar estes dados com estudos toxicológicos e farmacológicos ou dados destes na literatura; Provas pré-clínicas relacionadas com a alegação terapêutica; Mais de uma referência bibliográfica para o tratamento de determinado sintoma;

69 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 c) justificar a posologia recomendada; Uso tradicional: Modo de Preparo; Parte da planta; Via de administração; Quantidade usada.

70 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 d) ausência de grupos ou substâncias químicas tóxicas, ou presentes dentro de limites comprovadamente seguros. Prospecção fitoquímica do extrato; Levantamento bibliográfico; Extrato utilizado no medicamento deve ser obtido com o mesmo solvente utilizado em uso tradicional ou ensaios clínicos referenciados;

71 3. Segurança e Eficácia RDC 48/04, Item 8.3 e) Comprovação de uso seguro por um período igual ou superior a 20 anos. Inclusão nas primeiras edições da FB demonstram o uso tradicional, embora não adicionem dados relativos a segurança e eficácia. Registro de outros medicamentos com o mesmo extrato. Análise, caso a caso, baseada no conjunto de dados fornecidos pela empresa.

72 4. Formulários de Petição Classe terapêutica Correto - conforme a indicação terapêutica do produto e numeração no site da ANVISA. Hamamelis virginiana antivaricoso de ação sistêmica Ginkgo biloba vasodilatadores Glycirrhiza glabra antitussígeno Errado - conforme a categoria do produto. Passiflora incarnata Fitoterápico simples Passiflora incarnata + Valeriana officinalis Fitoterápico composto

73 4. Formulários de Petição Nomenclatura botânica Categoria Terapêutica - Portaria 64/84 Aesculus hippocastanum antivaricosos de ação sistêmica Allium sativum antilipêmico Aloe vera cicatrizantes Arctostaphylus uva-ursi antissépticos urinários simples Calendula officinalis cicatrizantes Centella asiatica outros produtos com ação sobre o aparelho cardiovascular Cimicifuga racemosa outros produtos para uso em ginecologia e obstetrícia Cynara scolymus colagogos e coleréticos Echinacea purpurea imunoestimulante Ginkgo biloba vasoldilatadores e/ou antiagrgante plaquetário e/ou antivertiginoso Hypericum perforatum antidepressivos Matricaria recutita antiespasmódico, cicatrizantes Maytenus ilicifolia antiulcerosos Melissa officinalis antiespasmódico Mentha piperita antiespasmódico, expectorante Panax ginseng med. energética ou outros prod. não enquadrados em classe terap. específica Passiflora incarnata ansiolíticos simples

74 4. Formulários de Petição Paullinia cupana Peumus boldus Pimpinella anisum Piper methysticum Rhamnus purshiana Salix alba Senna alexandrina Serenoa repens Symphytum officinale Tanacetum parthenium Zingiber officinale Valeriana officinalis Mikania glomerata Hamamelis virginiana Polygala senega Eucalyptus globulus Arnica montana psicoanalético colagogos e coleréticos e/ou antiespasmódico antiespasmódico ansiolíticos simples laxante analgésicos, antinflamatórios laxante antineoplásicos cicatrizantes analgésicos contra enxaqueca antieméticos e antinauseantes ansiolítico expectorantes antihemorroidários tópicos e/ou terapia varicosa inclusive antihemorroidario expectorantes expectorantes, produtos para terapia sintomática da gripe outros produtos com ação na pele e mucosas

75 4. Formulários de Petição Código DCB Os códigos DCB devem estar atualizados (RDC nº 211/06), caso não possua, informar o nº DCI ou n CAS, nesta ordem de prioridade. Na ausência desses códigos a empresa deve seguir a RDC n 96/05 para fazer a solicitação de inclusão, que deverá ser protocolada na UNIAP. Tintura de Melissa officinalis Dióxido de Silício Prosolv SMCC 90 HD 99999* * celulose microcristalina (09371) e dióxido de silício (09428) Corante amarelo Lake Blend LB ** **composto por corante amarelo FDC nº 10 (CAS: ) e o corante amarelo FDC nº 6 (CAS: )

76 4. Formulários de Petição Padronizar unidades de medida µg% ml g 2,5 MG/ML XPE Densidade do xarope: 1,27 Densidade da tintura: 0,97

77 5. Importância do registro de fitoterápicos Garantir a identificação correta da planta, promovendo efeito terapêutico e evitando intoxicações. Evitar contaminação por poluentes, terra, areia, insetos e microrganismos. Adquirir ou produzir extrato de composição constante, quantificando o(s) marcador(es). Reprodutibilidade do medicamento. Garantir um efeito constante através da administração das doses recomendadas. Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.

78 Fitoterápicos (30 de maio de 2007)

79 Conteúdo Circulares internas da GMEFH; Notas técnicas da CATEF; Análise da segurança e eficácia de fitoterápicos segundo o item 8 da RDC 48/04; Erros comuns dos Formulários de Petição; Importância do registro; Gestão de documentos.

80 Técnicos: Tópicos Controle de qualidade (marcadores, metodologia, validação, laudo do fornecedor); Fotoestabilidade; Documentação para comprovação de segurança e eficácia. Legislação: Atualização da RE 88 e 89/04.

81 II SEMINÁRIO NACIONAL DE ORIENTAÇÃO AO SETOR REGULADO NA ÁREA DE MEDICAMENTOS Temas Discutidos e Propostas OFICINA 2 (GMEFH) Brasília Maio/2007

82 Medicamentos Específicos (31 de maio de 2007)

83 Conteúdo Definição de medicamento específico; Questões sobre formulação de medicamentos a base de vitaminas e/ou minerais; Avaliação das exigências e como melhorar a documentação de submissão (controle de qualidade, rotulagem, estabilidade etc); Sistema fechado (SPGV); Padronização de bulas de SPGV.

84 Tópicos Técnicos: Controle de qualidade(farmacopéia); Estabilidade. Legislação: Legislações recentes RDC 29/07 e IN 01/07; Portaria 185/99; Bula e rótulo. Administrativo: Prazo.

85 Propostas Publicidade das apresentações de SPGV com notificação de rotulagem para sistema fechado; Discussão sobre bula padrão (SPGV) sugestões e críticas serão avaliadas; Avaliação da necessidade da apresentação de notificação de lote-piloto nas alterações pós-registro; Avaliação da necessidade da exigência de perfil de dissolução para medicamentos específicos, conforme IN 01/07; Apreciação da proposta de incluir alegações terapêuticas para vitaminas e/ou minerais com concentração abaixo dos 100% da IDR; Port 185/99 GGIMP