FITOTERÁPICOS EVELIN ELFRIEDE BALBINO GMEFH/GGMED/ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária

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1 FITOTERÁPICOS EVELIN ELFRIEDE BALBINO GMEFH/GGMED/ANVISA

2 FITOTERÁPICOS Digitalis purpurea O que são? Medicamentos obtidos empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Os princípios ativos são substâncias, ou classes de substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação farmacológica é conhecida e responsável, total ou parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do fitoterápico. É caracterizado pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

3 RESOLUÇÃO RDC 48/2004 Regulamento que abrange medicamentos cujos princípios ativos são exclusivamente derivados de drogas vegetais. Não é objeto de registro ou cadastro planta medicinal ou suas partes.

4 Droga vegetal X Derivado de droga vegetal Aloe vera - Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou pulverizada. - Derivado de droga vegetal: produtos de extração da matéria-prima vegetal: extrato, tintura, óleo, cera, exsudato, suco, e outros. É caracterizado pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

5 Esqueleto Normativo para o Registro de Fitoterápicos RDC 140/03 e Port.110/97 RE 88/04 RDC 333/03 Norma Mãe RDC 48/04 RE 89/04 RE 90/04 RE 560/02, RE 398/04 e RE 01/05 RE 899/03 RE 91/04

6 NORMAS AUXILIARES Resolução-RE 88/2004 LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS PARA AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE FITOTERÁPICOS Reunião de literatura de consenso mundial. Informações quanto às indicações, contraindicações, formas de uso e posologia. Resolução-RE 89/2004 LISTA DE REGISTRO SIMPLIFICADO DE FITOTERÁPICOS Nas condições ali definidas não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso. As especificações citadas devem ser integralmente respeitadas: parte usada, padronização, formas de uso, indicações/ações terapêuticas, via de administração, posologia e restrição de uso.

7 NORMAS AUXILIARES Resolução-RE 90 GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA DE FITOTERÁPICOS Indica métodos padronizados para os estudos de toxicologia pré-clínica: deve ser conduzido com amostras padronizadas do medicamento e seguir orientação sobre espécie animal, sexo, nº de animais, idade, via de administração, doses, sinais de toxicidade e período de observação. Resolução-RE 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES, NOTIFICAÇÕES E CANCELAMENTO PÓS REGISTRO DE FITOTERÁPICOS Cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve ser apresentada separadamente, acompanhada da documentação pertinente (check list).

8 LEVANTAMENTO DE EXIGÊNCIAS DE FITOTERÁPICOS (MAIO/2004 A JULHO/2005) DIANA DE SOUZA GARCIA NUNES EVELIN ELFRIEDE BALBINO GMEFH/GGMED/ANVISA

9 OBJETIVO Sambucus nigra Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de fitoterápicos; Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa; Fornecer esclarecimentos sobre o processo de registro;

10 METODOLOGIA Hypericum perforatum Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas pelos consultores técnicos da ANVISA no período de maio/2004 a julho/2005. Um total de 130 processos foram analisados e 571 exigências classificadas conforme os erros mais freqüentes.

11 PRINCIPAIS TÓPICOS DE EXIGÊNCIAS EM PROCESSOS DE REGISTRO DE FITOTERÁPICOS, APÓS PUBLICAÇÃO DA RDC 48/04 FP Rótulo e Bula Bibliografia Documentação Relatório de produção CQ Estabilidade

12 ÍNDICE ynara scolymus 1. Documentação incompleta; 2. Bibliografia inadequada; 3. Preenchimento incorreto dos formulários de petição; 4. Bula e rótulo inadequados à legislação; 5. Relatório de produção; 6. Estudo de estabilidade; 7. Controle de qualidade.

13 1. DOCUMENTAÇÃO INCOMPLETA EET Encefalite Espongiforme Transmissível CBPF Certificado de Boas Práticas de Fabricação Total 65 tópicost CRT Certificado de Responsabilidade Técnica GGIMP Empresa não satisfatória perante a Gerência de Inspeção de Medicamentos Terceirização Falta o Contrato de Terceirização EET CBPF CRT/ALVARÁ GGIMP TERCEIRIZAÇÃO

14 ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME TRANSMISSÍVEL (MAL DA VACA LOUCA) RDC 305/02 Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais ruminantes e o risco geográfico. Respeitar as proibições descritas no artigo 1. RDC 68/ 03 Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2. Apresentar os Certificados conforme descritos no quadro Q3: -CBPF do fabricante; -Certificado Veterinário Internacional; -Certificado de Conformidade Farmacopéia Européia.

15 Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a Farmacopéia Européia Ácido esteárico Ácido oléico Ágar Albumina bovina Catalase Colágeno Digerido pancreático Estearato de cálcio Estearato de magnésio Estearina Fibras de colágeno Gelatina (inclusive cápsulas) Glicerol Lipoproteína Peptona Polisorbato Tripsina Trombina Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos. Ex. lanolina

16 CONTRATOS DE TERCEIRIZAÇÃO Portaria 59/96 Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas; Não exime a empresa detentora do registro do produto da plena responsabilidade legal por sua qualidade; Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA. Resolução RDC 48/2004 Todos testes referentes a controle de qualidade terceirizados, deverão ser executados em instituições credenciados no sistema REBLAS Rede Brasileira de laboratórios em Saúde ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.

17 2.BIBLIOGRAFIA Ausência de bibliografia para demonstrar segurança e eficácia - 16; Bibliografia insuficiente para atingir a pontuação para obter o Registro 12; Bibliografias não aceitas 36

18 2.1. BIBLIOGRAFIA NÃO ACEITA Total: 36 tópicost 3% 22% ausência de informações precisas sobre a efetividade para as indicações avalia a segurança em um grupo restrito de pacientes 47% 3% posologia recomendada não confere com literatura 25% indicações terapêuticas da bula não conferem com literatura não comprovação de absorção p.a. pela via recomendada

19 SEGURANÇA E EFICÁCIA RDC 48/04 1. Atingir 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da RE 88/04 ou publicação técnico-científica. A posologia deve ser aquela referenciada pela literatura. No caso de associações, a literatura deve se referir ao produto final e não a cada componente em separado. No mínimo, 50% da pontuação obtida deverá originar-se de estudos clínicos. 2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica, toxicologia clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica, farmacologia clínica) do medicamento. RE 90/04 para estudos pré-clínicos. Conselho Nacional de Saúde (Resolução 196/96) para estudos clínicos 3. Integrar a Lista da RE 89/04 Não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança de uso.

20 3.1. PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1 Campos 1 n processo 7 n autorização/cadastro 8 Classe terapêutica/categoria 10 Nome do produto 15 Forma farmacêutica 16 Componentes 18 Excipiente/PA 19 - Concentração nº ocorrências Campo de FP1 1 5 Total 79 tópicost

21 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1 Mentha piperita Campo 1 - número do processo 4; Campo 7 - número de autorização ou cadastro 2; Campo 8 - classe terapêutica 12; conforme a indicação terapêutica numeração no site da ANVISA. do produto e Hamamelis virginiana sistêmica antivaricoso de ação Ginkgo biloba vasodilatadores Glycirrhiza glabra antitussígeno

22 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1 impinella anisum Campo 10 ou J30 nome do produto 17; nomenclatura botânica oficial (gênero, espécie, variedade, autor do binômio). Ex. Peumus boldus Molina Vitis vinifera Linné Campo 15 ou J35 Forma física/farmacêutica - 5 Preencher conforme tabela no site da ANVISA; Ex. elixir, cápsula gelatinosa dura, solução oral

23 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1 aullinia cupana Preencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a Campo 16 Componentes da fórmula - 33 relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e os marcadores e/ou princípios ativos. Os excipientes devem constar conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB), Denominação Comum Internacional (DCI), ou a Chemical Abstract Service (CAS). Ex.Extrato seco kavalactona) de Piper methysticum Foster (30% de Extrato seco de mínimo 90%) Vitis vinifera Linné (Teor de procianidinas = Tintura de Melissa mg/ml) officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60

24 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1 Cataranthus roseus Campo 18 Excipiente ou Princípio Ativo - 1 Para substâncias com atividade terapêutica deve ser consultada a literatura. Quando a concentração estiver muito abaixo das indicações terapêuticas, pode ser admitido o uso como excipiente, na função de edulcorante ou flavorizante. Apresentar justificativa bem embasada para o uso da substância como excipiente. Campo 19 Concentração 5 Preencher com o valor numérico e sua respectiva unidade de medida. QSP para indicar a quantidade de veículo a que será completada a fórmula. PH para indicar quantidade usada para ajuste de ph.

25 3.2 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2 H01 Assunto da Petição J31 Nome de marca J33 Apresentação J35 Restrição de uso incorreta J36 Condições de armazenamento J37 e J 38 Especificação de embalagem nº ocorrências H01 J31 J33 J35 J36 J37 e 38 Total 77 tópicost Campo de FP

26 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2 Echinacea purpurea Campo H01 Assunto da petição 3 Preencher conforme códigos da tabela no site da ANVISA Campo J31 Nome de marca 1 Preencher com o nome comercial do medicamento e não repetir o nome botânico. Ex. Guacolex

27 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2 Salix alba Campo J33 Apresentação do produto 23 Uma tabela de abreviações se encontra no site da ANVISA para preencher o campo 20 do FP1. Preencher na seguinte ordem: -concentração por unidade de medida -forma farmacêutica abreviada -embalagem secundária -embalagem primária -quantidade: n de unidades posológicas ou volume Ex. 500 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS OPC X 50 (0,25 + 0,30+0,12)ML/5ML XPE CT FR VD OPC X 100 ML 0,44 ML/150 ML SOL TOP FR VD AMB X 150 ML

28 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP2 Symphytum officinale Campo J35 Restrição de uso/venda incorreta - 20 Deve conferir com a literatura e/ou RE 89/04. Venda sob prescrição médica; Uso adulto; Não usar na gravidez. Campo J36 condições de armazenamento - 18 Deve ser especificada a faixa de temperatura de conservação. Período de validade deve conferir com o estudo de estabilidade. As mesmas condições devem constar na bula e no cartucho.

29 4.1. BULA (Portaria 110/97 e RDC 140/03) Posologia conforme RE 89/04 Indicação conforme RE 89/04 Advertências conf orme lit erat ura Posologia conf orme lit erat ura Indicação conf orme lit erat ura Não apresentou bula Quant if icar princí pios at ivos Condições de armazenament o A present ar advert ências Ident if icação complet a A dequar bula à norma vigent e 0,6 1,2 0,6 1,2 0,6 4,7 7,6 7,0 8,2 12,9 20,5 Total: 60 ocorrências 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0

30 4.2. RÓTULO RDC 333/03 Enviar cópia de Lay-out embalagem Número de SAC Incluir o texto " FITOTERÁ P ICO" Identificação co mpleta Apresentar advertências Corrigir nome de marca Adequar rótulo à norma vigente ,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 Total 117 ocorrências

31 Papaver somniferum NOME DE MARCA (Resolução RDC 333/2003) Os medicamentos fitoterápicos poderão adotar um nome comercial ou nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica. Poderá ser adotada uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa. Correto: Passilex, Allium Lexar. Diferenciar por no mínimo 3 letras distintas, presentes ou ausentes,de outro produto já registrado. Incorreto: Passilex e Passilar. Não podem constar da rotulagem designações, nomes geográficos, símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que possibilitem interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência, natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto, finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam. Incorreto: Ginseng Reforçado; Gingkovigor; Stressbiloba; Guaramemor. Não são permitidas referências a Medicamento Natural ou congêneres, que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de propriedades especiais. Incorreto: Flavonat.

32 5. RELATÓRIO DE PRODUÇÃO (Principais exigências elaboradas em relação ao relatório de produção) Não apresenta 16% 11% Laudo identificação matéria-prima Identificação do marcador 31% 6% 36% Quantificação do marcador Nomenclatura oficial botânica completa Total 62 ocorrências

33 6. ESTUDO DE ESTABILIDADE Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos - RE 560/02; RE 398/04 e no momento atual RE 01/05 Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Usar metodologia descrita em farmacopéia ou formulários oficiais ou metodologia validada, conforme RE 899/03.

34 7.CONTROLE DE QUALIDADE Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos RE 899/03 Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, constante da Resolução-RDC nº 79/2003, ou então, a metodologia deve ser validada. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto deve apresentar especificidade (comparação com padrões), linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação e exatidão adequados à análise. O marcador é um componente ou uma classe de compostos químicos (ex. alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.) presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima e produto acabado. (RDC 48/04)

35 7.CONTROLE DE QUALIDADE Quando não se tem disponível as monografias farmacopéicas com marcadores definidos, o requerente pode selecionar e identificar marcadores adequados. A escolha dos marcadores deve ser justificada. As substâncias marcadoras deveriam exibir as seguintes características: ser característica ou única para um extrato vegetal; estar relacionada ao efeito terapêutico; ser uma substância com uma estrutura química estabelecida; estar presente na preparação da droga vegetal e no produto acabado em quantidade suficiente para permitir o desenvolvimento e a criação de método analítico cientificamente válido para ambos; ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns: cromatografia gasosa [CG], cromatografia líquida de alta eficiência [CLAE], cromatografia de camada delgada [CCD], para manter os custos de análises moderados; ser suficientemente estáveis sob as condições de armazenamento e uso do produto final; não estar presente em outras plantas contidas no produto acabado, quando é necessário quantificar seletivamente o conteúdo de uma planta ou preparado vegetal em um produto com multicomponentes; estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em seu próprio laboratório.

36 7.CONTROLE DE QUALIDADE O marcador deve ser substância característica ou única para um material vegetal ou preparação vegetal e estar relacionada ao efeito terapêutico : Os flavonóides são produtos do metabolismo secundário vegetal e participam da formação dos pigmentos vegetais, estrutura da parede celular e na defesa contra patógenos. Ex. Hypericum perforatum - na sua constituição encontramos os flavonóides luteolina, quercetina, canferol e miricetina. Seu efeito antidepressivo vem em parte das naftodiantronas, incluindo hipericina efeito terapêutico e específico marcador. Na ausência de uma substância específica identificada, quantificar vários marcadores e estabelecer uma relação fixa entre eles, que caracterize o extrato. Surgimento de uma alteração na relação entre os marcadores ou surgimento de um novo pico reavaliar o processo de produção: matéria-prima, solventes, controle de qualidade.

37 CONTROLE DE QUALIDADE

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39 POSSÍVEIS CAUSAS DA DISCREPÂNCIA ENTRE AS DUAS CROMATOGRAFIAS Utilização de diferentes solventes no momento da extração da planta pode deixar de extrair algumas substâncias com polaridades diferentes, acarretando alterações no efeito terapêutico do produto. Detecção feita em outro comprimento de onda, só detectando alguns grupos estruturais semelhantes e excluindo outros. Utilização de fase móvel de polaridade diferente e algumas moléculas não foram eluídas adequadamente.

40 IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DE QUALIDADE Adquirir ou produzir extrato de composição constante. Produzir medicamento de composição constante. Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.

41 Obrigada!!!