Tipicamente, uma única molécula interage com o receptor com um único local de ligação para

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1 Objectivo 1 Estudar os princípios subjacentes à modelização farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD) Entender a relação entre a dose e o efeito farmacológico, incluindo as representações gráficas habituais. Farmacodinâmica e Farmacocinética A interacção de uma molécula de fármaco com o receptor causa o início de uma sequência de eventos moleculares resultando numa resposta farmacológica. Farmacodinâmica Reflecte a relação entre a concentração do fármaco no local de acção e a resposta farmacológica, incluindo efeitos bioquímicos e fisiológicos que influenciam a interacção do fármaco com o receptor Pesquisas farmacológicas demonstram que a resposta farmacodinâmica produzida pelo fármaco é dependente da estrutura química da molécula de fármaco. Os receptores interactuam apenas com fármacos com uma estrutura química específica e os receptores são classificados de acordo com o tipo de resposta farmacodinâmica induzida. Como a maioria das respostas farmacológicas são resultado de interacções não covalentes entre o fármaco e o receptor, a natureza da interacção é geralmente assumida ser reversível e conforme a Lei de acção das massas. Uma ou mais moléculas podem interagir simultaneamente com o receptor para produzir uma resposta farmacológica. Tipicamente, uma única molécula interage com o receptor com um único local de ligação para produzir uma resposta: O esquema ilustra a Teoria da Ocupação e a interacção de uma molécula de fármaco com a molécula do receptor. Os seguintes pressupostos são feitos para este modelo: 1. O fármaco liga-se ao receptor como uma associação bimolecular e resulta num complexo fármaco-receptor dissociados como entidades unimoleculares. 2. A interacção do fármaco com o receptor é totalmente reversível 3. No modelo básico é assumido que um único tipo de local de ligação com um local por molécula. a. É também assumido que um receptor com múltiplos locais pode ser modelado após isto. 1

2 A ocupação de um local do receptor pelo fármaco não altera a afinidade de outras moléculas de fármacos para se complexarem em outros locais de ligação (o modelo pode não ser adequado para fármacos com locais alostéricos de ligação com o receptor). Quantos mais receptores estiverem ocupados por fármaco, maior resposta farmacológica é obtida até uma resposta máxima ser alcançada. O conceito de ocupação do receptor é aplicado para mostrar como um agente pode provocar uma resposta farmacológica (agonista) ou produzir uma resposta farmacológica oposta (antagonista). Basicamente podem ocorrer 3 tipos de resposta com o receptor: 1. Fármaco interactua com um receptor e provoca uma resposta farmacológica máxima agonista. 2. Um fármaco que provoca uma resposta parcial (abaixo da máxima) agonista parcial 3. Um agente que não provoca resposta ao ligar-se ao receptor mas inibe a interacção com o receptor de um segundo antagonista. Um antagonista pode prevenir a acção de um agonista por inibição competitiva (reversível) ou não competitiva (irreversível) Assume-se que Receptores de reposição estão presentes no local de acção porque uma resposta farmacológica máxima pode ser obtida quando apenas uma pequena fracção de receptores são ocupados por moléculas de fármacos. Concentrações equimolares de diferentes de fármacos que se ligam ao mesmo receptor podem originar diferentes respostas farmacológicas. Actividade intrínseca é usado para distinguir a resposta farmacológica resultante de diferentes moléculas de fármaco que se ligam ao mesmo receptor. Potência de um fármaco é a concentração de fármaco necessária para obter um efeito farmacológico específico, como o EC 50. A teoria de ocupação do receptornão é consistente com todas as observações sendo então proposta a Teoria da Taxa Esta hipótese afirma que a resposta farmacológica não é dependente da concentração do complexo fármaco-receptor mas depende da taxa de associação do fármaco e do receptor. (Cada vez que uma molécula de fármaco atinge um receptor, uma resposta é produzida.) A teoria prediz que: Um agonista pode associar-se rapidamente para formar um complexo com o receptor e dissocia-se rapidamente para produzir uma resposta. 2

3 Um antagonista associa-se rapidamente para formar um complexo com o receptor e dissocia-se lentamente para manter uma resposta antagonista. Ambas as respostas são consistentes com as respostas de saturação das doses de fármaco observadas (sigmoidal),mas nenhuma teoria é suficientemente avançada para dar uma descrição detalhada das interacções com receptores enzimáticos do tipo chave-fechadura ou encaixe-induzido. Recentes teorias são baseadas em estudos in vitro em receptores de tecidos isolados e na observação das alterações conformacionais e de ligação com diferentes fármacos. Mostram que podem ocorrer outros tipos de interacções entre a molécula e o receptor. A resposta farmacológica na terapia com fármacos é um produto da adaptação fisiológica a uma resposta do fármaco e a complexidade dos eventos moleculares que desencadeiam uma resposta farmacológica é menos difícil de descrever usando uma abordagem farmacocinética. O entendimento da resposta do fármaco é aumentado quando as técnicas de modelagem farmacocinética são combinadas com a farmacologia clínica resultando no desenvolvimento de modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos Usa dados derivados da concentração plasmática de fármaco versus perfil de tempo e partir do curso do tempo do efeito farmacológico para predizer a farmacodinâmica do fármaco). RELAÇÃO DA DOSE COM O EFEITO FARMACOLÓGICO O início, intensidade e duração do efeito farmacológico são dependentes da dose e da farmacocinética. Conforme a dose aumenta, a concentração no local do receptor aumenta e a resposta farmacológica (efeito) aumenta até ao efeito máximo. A relação entre a dose e o efeito farmacológico é mostrada na Figura 19.1 e a mesma curva em logaritmo é mostrada na Figura 19.2 Um gráfico do efeito farmacológico com a dose numa escala linear resulta geralmente numa curva hiperbólica com máximo efeito no plateau (Figura 19.1) Os mesmos dados podem ser comprimidos e colocados no gráfico numa escala log-linear resultando numa curva sigmóide (Figura 19.2) Para muitos fármacos, o gráfico de log dose vs curva de resposta mostra uma relação linear num intervalo de dose entre 20 a 80% da resposta máxima, que inclui tipicamente o intervalo de dose terapêutica para muitos fármacos. 3

4 Para um fármaco que segue uma farmacocinética monocompartimental, o volume de distribuição é constante, portanto a resposta farmacológica é proporcional ao log da concentração plasmática de fármaco dentro de um intervalo terapêutico como mostrado na (Figura 19.3) Matematicamente, a relação na Figura 19.3 pode ser expressa pela seguinte equação: (19.1) Onde: m declive; e a intercepção extrapolada; E o efeito do fármaco à concentração C Resolvendo em relação a log C: (19.2) Contudo, após uma dose IV, a concentração do fármaco no corpo num modelo monocompartimental aberto é descrita por: (19.3) Através da substituição da Equação 19.2 na Equação 19.3: (19.4) Onde: E 0 efeito à concentração C 0 A resposta farmacológica a qualquer tempo após dose IV pode ser calculada teoricamente através da Equação 19.4 o efeito farmacológico declina com um declive de (km/2,3). A diminuição do efeito farmacológico é afectada pela constante de eliminação k e pelo declive m. Fármacos com grande declive, a resposta farmacológica declina rapidamente e requer a administração de múltiplas doses sejam dadas em pequenos intervalos para manter o efeito farmacológico. A Equação 19.4 prediz que o efeito farmacológico irá declinar linearmente em relação ao tempo para um fármaco que segue um modelo monocompartimental com log dose-resposta farmacológica linear. 4

5 Exemplo1: A relação entre a resposta farmacocinética e farmacodinâmica pode ser demonstrada observando a percentagem de depressão da actividade muscular após uma dose IV de (+)-tubocuranina. O declínio do efeito farmacológico é linear em função do tempo Para cada resposta farmacológica, o declive de cada curva é o mesmo. Porque os valores para cada declive incluindo km são os mesmos, é assumido que a sensibilidade dos receptores para a (+)-tubocuranina é a mesma para cada local de acção. Exemplo2: com a dietilamida ou LSD (Figura 19.5). Após uma dose IV do fármaco, o log concentração do fármaco diminui linearmente com o tempo excepto para um breve período de distribuição O efeito farmacológico, medido pelo desempenho em cada sujeito, declina linearmente com o tempo. Como o declive é orientado em parte pela constante de eliminação, o efeito farmacológico declina muito mais rapidamente quando a constante de eliminação é aumentada devido ao aumento do metabolismo ou da excreção renal. Um aumento na resposta farmacológica é experimentado entre os pacientes com fármacos com maiores meias-vidas Estudar a relação entre dose e duração do efeito farmacológico após um bólus IV. RELAÇÃO ENTRE A DOSE E DURAÇÃO DA ACTIVIDADE (t eff ) APÓS BÓLUS IV A relação entre a duração do efeito farmacológico e a dose pode ser inferida a partir da Equação Após uma dose IV, assumindo um modelo monocompartimental, o tempo necessário para qualquer fármaco declinar para uma concentração C é dado pela seguinte equação, assumindo que o fármaco tem efeito imediato: (19.5) Usando C eff para representar a concentração mínima efectiva do fármaco, a duração de acção pode ser obtida por: 5

6 (19.6) Aplicações práticas: a duplicação da dose não irá resultar numa duplicação da duração da acção farmacológica efectiva. a duplicação do t1/2 ou a diminuição correspondente no k resulta numa diminuição proporcional da duração de acção. PROBLEMA PRÁTICO A CME (concentração eficaz mínima) de um certo AB é de 0,1 g/ml. Um fármaco segue um modelo monocompartimental aberto e tem um volume de distribuição de 10L e uma constante de eliminação de primeira ordem de 0,1 hr Qual é o t eff para uma única dose IV de 100 mg deste AB? O t eff para uma dose de 100 mg é: Para uma dose IV segundo um modelo monocompartimental. Assim: 2- Qual é a teff nova ou t eff para este fármaco se a dose é aumentada 10 vezes para 1000 mg? O t eff para uma dose de 1000 mg é calculado por: A percentagem aumentada no t eff é encontrada por: e Este exemplo mostra que um aumento de 10 vezes na dose aumenta a duração de acção do fármaco (t eff ) apenas em 50% 1.3. Perceber o efeito da dose e/ou da semi-vida de eliminação na duração da actividade terapêutica. EFEITO DA DOSE E/OU SEMI-VIDA DE ELIMINAÇÃO NA DURAÇÃO DA ACTIVIDADE 6

7 Uma equação pode ser derivada para descrever a relação da dose (D o ) e da meia-vida de eliminação (t 1/2 ) no tempo efectivo para a actividade terapeutica (t eff ): A partir da Equação 19.8: um aumento no t 1/2 irá aumentar o t eff numa proporção directa. um aumento na dose D 0 não aumenta o t eff numa proporção directa Apenas as soluções positivas da Equação 19.8 são válidas Usando os dados gerados a partir da Equação O aumento não-linear no t eff é observado com o aumento das doses. EFEITO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO NA DURAÇÃO DA ACTIVIDADE A eliminação de deve-se a processos de excreção e metabolismo alterações em qualquer um destes processos :estados de doença, alterações patológicas na função renal ou hepática irão diminuir a eliminação do fármaco t 1/2 prolongado retenção de fármaco no corpo aumento da duração de acção do fármaco (t eff ) e aumento da possibilidade de toxicidade. Exemplo: Para melhorar a terapia AB com os AB s penicilina e cefalosporina os clínicos prolongaram intencionalmente a eliminação destes fármacos dando um segundo fármaco, probenecida, que inibe competitivamente a excreção renal do AB. Exemplo: fármaco cujo t 1/2 é de 0,75 horas e que é dado a uma dose de 2 mg/kg, o t eff é de 3,24 horas. Se o t 1/2 é aumentado para 1,5 horas, o t eff é aumentado para 6,48 horas, um aumento de 100%. 7

8 o efeito da duplicação da dose de 2 para 4 mg/kg (sem alteração nos processos de eliminação) irá apenas aumentar o t eff para 3,98 horas, um aumento de 22,8%. O efeito do prolongamento da meia-vida de eliminação é um efeito extremamente importante no tratamento de infecções, particularmente em doentes com alto metabolismo ou clearance do AB. Assim, os AB s devem ser doseados considerando o efeito da alteração do t 1/2 no t eff. Consequentemente, um simples aumento proporcional na dose irá originar concentrações sanguíneas no paciente abaixo no nível efectivo a maioria do tempo durante a terapia. O efeito de um t eff prolongado é mostrado nas linhas a e c na Figura 19.7, e o aumento desproporcional no t eff quando a dose é aumentada 10 vezes é mostrado nas linhas a e b. EXEMPLO CLÍNICO Relação farmacocinética/farmacodinâmica e eficácia dos AB s Mostrou-se que o tempo acima da concentração efectiva é importante na optimização da resposta terapêutica de muitos fármacos. Este conceito foi aplicado para fármacos AB s. Exemplo: no tratamento AB para a otite média usando a concentração mínima antibiótica inibitória (CMI) para o microrganismo no soro, o tempo em percentagem para que a concentração de fármaco AB esteja acima da CMI foi calculado para várias classes de antibacterianos incluindo combinações de cefalosporinas, macrólidos e cotrimoxazole. O tempo em percentagem acima do CMI do intervalo de dosagem durante a terapia está correlacionado à percentagem de cura bacteriológica Quando a percentagem do tempo acima da CMI falha, as bactérias irão crescer, prolongando o tempo para a erradicação da infecção. Embora a concentração de fármaco no fluido do ouvido médio (MEF) seja importante, uma vez que o rácio (MEF/soro) é conhecido, o nível de fármaco no soro pode ser usado para projectar os níveis MEF de fármaco. Uma cura aproximada de 100% é mostrada na Figura 19.8 através da manutenção de 60 a 70% do intervalo de dosagem com a concentração do fármaco acima do CMI; um aumento na cura 8

9 de 80 a 85% é alcançado com 40 a 50% do tempo acima da CMI importância da farmacocinética na optimização da terapia. Noutro estudo, foi comparado a AUC/CMI, o tempo abaixo da CMI e o pico de concentração do fármaco sobre a CMI para a cefotaxima (Figura 19-9) Foi observada a relação entre a farmacocinética e a farmacodinâmica na eficácia da terapia de AB s. A. Para alguns AB s como os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas, a concentração e o intervalo de dosagem influenciaram o efeito antibacteriano. B. Para alguns fármacos, como os -lactâmicos, vancomicina e macrolidos, a duração de exposição ou o tempo a que os níveis de fármaco foram mantidos acima da CMI é mais importante para a eficácia. Para muitos AB s (ex: fluoroquinolonas) é definido um período de supressão do crescimento bacteriano após pequenas exposições ao AB efeito pós-antibiótico (PAE). Outras influências na actividade AB: presença de metabolitos activos, ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e a penetração do AB nos tecidos. Finalmente, a CMI para antibióticos depende do microrganismo e da sua resistência ao AB. No caso da ciprofloxacina, uma quinolona, a percentagem de cura da infecção a várias doses é melhor relacionada ao AUC, que é o produto da área debaixo da curva e da concentração mínima inibitória recíproca, CMI. Relação entre a exposição sistémica e a resposta de fármacos anti-cancerígenos. Para alguns fármacos, as concentrações plasmáticas do fármaco são muito dispersas após uma infusão IV devido á variabilidade da clearance do fármaco em doentes individuais. Não relação clara entre a resposta terapêutica e a dose de fármaco. Exemplo: a concentração no steady-state do fármaco do fármaco anti-cancerígeno Teniposide, dado a 3 diferentes doses (Figura 19-9A) 9

10 Em alguns doentes, concentrações de fármaco num ponto são variáveis e altas, mesmo com baixas doses. Uma análise cuidada da farmacocinética-farmacodinâmica mostrou que uma curva de resposta gradual pode ser obtida quando são representadas graficamente respostas vs exposição sistémica como medida pela concentração X tempo (Figura 19.11) Este exemplo mostra que a resposta anti-cancerígena está melhor correlacionada com a área total abaixo da curva de concentração do fármaco, mesmo quando nenhuma relação dose-resposta aparente é observada. O objectivo para a aplicação dos princípios PK/PD é o alcance da eficácia terapêutica sem que seja desencadeada toxicidade. Esta relação é mostrada pela curva sigmóide para resposta e toxicidade (Figura 19.11) que estão próximas e se intensificam com o aumento da concentração Estudar a influência da velocidade de absorção e da distribuição na resposta farmacodinâmica/farmacológica. VELOCIDADE DE ABSORÇÃO NA RESPOSTA FARMACODINÂMICA A velocidade de absorção influencia a taxa na qual o fármaco se liga ao receptor e o efeito farmacológico Para fármacos que exercem um efeito farmacológico agudo, usualmente uma actividade directa como agonista, absorções de fármaco extremamente rápidas podem originar um efeito intenso e possivelmente prejudicial. Exemplo, a niacina (ácido nicotínico) é uma vitamina dada em grandes doses para diminuir o colesterol plasmático elevado e os triglicéridos. Absorção sistémica rápida de niacina pode causar vasodilatação, originando rubor e hipertensão postural quando dado comprimidos de libertação imediata. Produtos de niacina de libertação sustentada são preferidos porque a absorção mais lenta de niacina permite que os baroreceptores se ajustem o efeito hipotensivo do fármaco. Equilíbrio farmacodinâmico da meia-vida A meia-vida para o equilíbrio do fármaco foi estimado através da observação do início da resposta. Os factores que afectam: a perfusão do compartimento do efeito, partição sanguetecido, difusão do fármaco a partir dos capilares para o compartimento do efeito, ligação às proteínas e eliminação do fármaco a partir do compartimento. 10

11 Susceptibilidade do abuso da substância A velocidade de absorção está associada com o potencial para o abuso de substâncias. Fármacos dados por via oral têm menor potencial de abuso A via de administração que fornece uma absorção mais rápida e um mais rápido início origina um maior abuso. INFLUÊNCIA DA DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO NA RESPOSTA Após absorção sistémica, o fármaco é transportado ao longo do corpo através da circulação sistémica. A maioria da dose irá alcançar de forma não intencional os tecidos-alvo, nos quais o fármaco pode ser passivamente armazenado, produzir um efeito adverso ou ser eliminado. Uma fracção de dose irá alcançar o tecido-alvo e estabelecer aí um equilíbrio. O local do receptor não é conhecido na maioria das vezes, mas, cineticamente, este é conhecido como compartimento de efeito. O tempo de entrega ao compartimento de efeito irá determinar se o início da resposta farmacológica é imediato ou retardado. A entrega do fármaco ao compartimento de efeito é afectada pela taxa de fluxo sanguíneo, difusão e propriedades de partição do fármaco e das moléculas do receptor. No receptor, o início, duração e intensidade da resposta farmacológica é controlada pela concentração no receptor e a concentração do fármaco e/ou dos seus metabolitos activos. A resposta farmacológica final pode ser dependente da natureza estereoquímica de interacção do fármaco com o receptor e das taxas de associação e de dissociação do complexo fármaco-receptor. Dependendo da localização e topografia, nem todas as moléculas de receptor são ocupadas pelo fármaco quando uma máxima resposta farmacológica é produzida. Outras variáveis: idade, sexo, genética, nutrição e tolerância podem também modificar a resposta farmacológica, tornando difícil relacionar a resposta com a concentração plasmática do fármaco. Para controlar as flutuações de valores e simplificar a farmacocinética apropriada, a resposta farmacológica é frequentemente expressada como a percentagem de resposta acima de um patamar ou percentagem de resposta máxima. Combinando a farmacocinética e a farmacodinâmica, alguns fármacos com respostas farmacológicas relativamente complexas foram descritos por modelos farmacodinâmicos para o início, intensidade e duração de acção. 11

12 Após a farmacocinética estar caracterizada, o tempo de resposta farmacológica pode ser predito após a administração do fármaco pode ser possível determinar a partir dos parâmetros farmacocinéticos se uma alteração observada na resposta farmacológica é devida a factores farmacodinâmicos, ou devido a factores farmacocinéticos. Teoria fármaco-receptor relacionado o efeito farmacológico e a dose Através da derivação de uma expressão cinética que relaciona a concentração de fármaco com o efeito farmacológico Relação entre o efeito farmacológico e a dose Este desenvolvimento teórico transformou uma relação semi-empírica dose-efeito (o perfil hiperbólico ou log sigmóide) numa equação teórica que relaciona o efeito farmacológico com a farmacocinética Porque a equação foi desenvolvida para um receptor de fármaco com únicas e múltiplas ligações de fármaco, muitos fármacos com um perfil de concentração de efeito sigmóide foram descritos por este modelo. O declive do perfil fornece o conhecimento para a interacção fármaco-receptor. A equação básica mimetiza a equação cinética para a ligação às proteínas plasmáticas. Uma ou mais moléculas de fármaco podem interagir com o receptor para formar um complexo que por sua vez promove uma resposta farmacológica, como ilustrado na Figura 19.12: A taxa de alteração no número de complexos fármaco-receptor é expressa como db /dt. A partir da Figura 19-12, uma equação diferencial é obtida: (19.9) taxa de formação do complexo com o receptor taxa de dissociação do complexo com o receptor. No steady-state,, e a Equação 19.9 é reduzida a: (19.10) 12

13 Alguns fármacos, a resposta farmacológica (R) é proporcional ao número de receptores ocupados: (19.11) A resposta farmacológica (R) é relacionada com a resposta farmacológica máxima (R máx ), concentração do fármaco e taxa de alteração no número de complexos fármaco-receptor ocupados: (19.12) Gráfico da Equação pode ser construído a partir da percentagem de resposta farmacológica (R/R máx ) x 100 versus a concentração de fármaco origina a curva de respostaconcentração (Figura 19-13) Este tipo de desenvolvimento teórico explica a resposta farmacológica versus a curva da dose não é completamente linear durante todo o intervalo de dosagem, como frequentemente é observado. A resposta farmacológica total originada por um fármaco é difícil de quantificar em termos de intensidade e duração da resposta de fármaco. A resposta farmacológica integrada é medida da resposta farmacológica total e matematicamente expressa como o produto destes 2 factores, isto é, duração e intensidade da acção do fármaco resumidos ao longo de um período de tempo. Usando a Equação 19.12, uma resposta farmacológica integrada é gerada se a concentração plasmática do fármaco curva de tempo pode ser descrita adequadamente por um modelo farmacocinético. A Tabela 19.4 é baseada num fármaco hipotético que segue um modelo monocompartimental aberto. O fármaco é dado IV em doses divididas. A resposta total integrada aumenta consideravelmente quando a dose total é dada num grande número de doses divididas. Dividindo em dose única, 2 doses, 3 doses, 4 doses e 8 doses, é obtida uma resposta integrada que varia de 100 a 138,9%, usando uma resposta de dose única como uma referência de 100%. 13

14 Deve ser salientado que quando a dose de bólus é dividida num pequeno número de doses, a percentagem resposta integrada ocorrida aumenta, quando a dose de bólus é dividida em 2 doses. Mais divisões podem causar um menor aumento, proporcionalmente. A percentagem actual aumentada na resposta integrada depende do t 1/2 do fármaco assim como do intervalo de dosagem. Estes valores ilustram que a resposta farmacológica é dependente do horário da dose. Uma grande dose dada em doses divididas pode produzir uma resposta farmacológica diferente da obtida através da administração do fármaco em dose única. A correlação da resposta farmacológica com a farmacocinética nem sempre é possível com todos os fármacos. Alguns passos intermediários envolvidos no mecanismo de acção do fármaco que são mais complexos do que os assumidos pelo modelo. Exemplo, a varfarina (um anticoagulante) produz uma resposta retardada e não existe correlação directa da actividade anticoagulante com as concentrações plasmáticas do fármaco. O nível plasmático de varfarina é correlacionado com a inibição da taxa de produção do complexo trombina. Contudo, muitas das correlações do efeito farmacológico e das concentrações plasmáticas do fármaco são formadas a partir de modelos propostos que podem ser descartados após maiores dados serem recolhidos. O processo de modelos farmacocinéticos pode aumentar largamente a percepção de fármacos actuando de uma forma quantitativa Perceber o conceito de tolerância farmacológica O estudo da tolerância e dependência física de um fármaco é de interesse particular para entender a acção de substâncias de abuso, como opiáceos e cocaína. Tolerância É uma alteração quantitativa na sensibilidade do fármaco e é demonstrada pela diminuição do efeito farmacológico após exposição repetida ao mesmo fármaco. O grau de tolerância pode variar muito. A tolerância de fármacos é bem descrita para nitratos e opióides 14

15 Ex.: os nitratos relaxam o músculo liso vascular e são usados para a angina do peito e para a profilaxia da angina. Estudos controlados demonstraram que foi desenvolvida tolerância aos efeitos vasculares e anti-anginais. A magnitude para a tolerância de um fármaco é uma função da dosagem e da frequência de administração do fármaco. Tolerância cruzada pode ocorrer para fármacos semelhantes que actuem nos mesmos receptores. A tolerância não é desenvolvida uniformemente para todas as acções farmacológicas ou tóxicas do fármaco. Exemplo, doentes que mostram tolerância à actividade anti-depressiva dos opiáceos a altas doses irão continuar a exibir pontadas na cabeça e obstipação. Os mecanismos de tolerância a um fármaco podem ser devidos a: 1. Disposição ou tolerância farmacocinética (devida à indução enzimática na qual a clearance hepática do fármaco é aumentada com exposições repetidas); 2. Tolerância farmacodinâmica (devido a uma alteração celular ou do receptor na qual a resposta ao fármaco é menor do que a prevista em doentes que receberam doses subsequentes de fármaco). A medição das concentrações plasmáticas do fármaco pode diferenciar entre tolerância farmacodinâmica e tolerância farmacocinética. A tolerância aguda ou taquifilaxia (rápido desenvolvimento de tolerância) pode ocorrer devido a uma a uma alteração na sensibilidade do receptor ou na depleção de um cofactor após uma única dose ou poucas doses de fármaco. A tolerância de fármacos pode ser diferenciada de factores genéticos que contribuem para a variabilidade normal na resposta ao fármaco. A dependência física é demonstrada pelo aparecimento de sintomas de retirada após a cessação do fármaco. Trabalhadores expostos a nitratos orgânicos voláteis no local de trabalho podem desenvolver inicialmente dores de cabeça e tonturas seguidas de tolerância com a exposição contínua. Contudo, quando deixam o local de trabalho por alguns dias estes mostram sintomas de retirada dos nitratos. Os factores que afectam a dependência do fármaco: a dose ou a quantidade de fármaco usada (intensidade do efeito do fármaco), a duração de uso do fármaco (meses, anos e pico de uso) e a dose total (quantidade de fármaco x duração) O aparecimento de sintomas de retirada pode ser abruptamente precipitados por doentes dependentes de opióides através da administração de naloxona, um antagonista de opióides que não tem propriedades agonistas. 15

16 HIPERSENSIBILIDADE E RESPOSTA ADVERSA Muitas respostas a fármacos como a hipersensibilidade e respostas alérgicas não são completamente explicadas pela farmacocinética e farmacodinâmica. Geralmente as respostas alérgicas não são relatadas sendo que as erupções cutâneas são sintomas comuns de alergia a fármacos. As reacções adversas podem ser imediatas ou retardadas e foram relacionadas com o mecanismo da IgE. Na alergia a -lactâmicos ocorrem reacções imediatas em cerca de 30 a 60 minutos, mas reacções atrasadas, ou reacções aceleradas podem ocorrer de 1 a 72 horas após a administração. Na prática, o clínico deve avaliar o risco de alergia a fármacos e a escolha de medicação alternativa. Algumas respostas tardias mostraram que sensibilidade cruzada entre penicilinas e cefalosporinas é devido à presença de traços de penicilinas presentes nestes produtos Estudar os tipos de modelos farmacodinâmicos: modelo do efeito máximo (Emax) e modelo Emax sigmóide MODELOS FARMACODINÂMICOS Não estão disponíveis modelos farmacocinéticos gerais baseados na teoria do fármaco-receptor que relacionem a resposta farmacológica com a farmacodinâmica. A maioria dos modelos baseados no fármaco-receptor é descritiva e falta-lhes os detalhes quantitativos. Um modelo de sucesso de resposta farmacológica foi alcançado com um pressuposto semiempiríco e usualmente com alguma simplificação do processo real. Muitos dos modelos farmacodinâmicos clássicos foram desenvolvidos sem conhecimento detalhado das interacções fármacos-receptor. Um dos poucos modelos farmacodinâmicos que levam em conta a interacção entre o receptor e a molécula de fármaco que originam os efeitos farmacológicos foi usado o fármaco prednisolona como exemplo: A prednisolona é um corticosteróide que se liga aos receptores citosólicos dentro da célula O complexo receptor de ligação esteróide é activado e translocado para o núcleo da célula. Dentro da célula, o complexo fármacoreceptor é associado com uma sequência específica de DNA e modula a transcrição de RNA, que inicia a síntese proteica A tirosina amino 16

17 transferase (TAT) é uma enzima proteica que aumenta (induz) devido à acção da prednisolona. Nas células do fígado, a concentração de prednisolona, concentração de fármaco no receptor e a enzima TAT foram medidas com respeito ao tempo. O modelo farmacodinâmico contribuiu para a resposta retardada da prednisolona, característica dos corticosteróide. Neste modelo, a prednisolona liga-se a proteínas plasmáticas e o fármaco livre pode deixar o compartimento plasmático e entrar na célula para formar um complexo fármaco-receptor. Foi observada uma diminuição nos receptores livres ou um aumento nos complexos receptores ligados após a administração do fármaco. As concentrações plasmáticas de prednisolona são descritas por uma equação triexponencial e um intervalo de tempo foi construído num modelo para ter em conta o atraso entre o aumento de TAT e a formação do complexo fármaco-receptor-dna (Figuras e 19.16) Modelo do Efeito Máximo (E máx ) O modelo do efeito máximo é um modelo empírico que relaciona uma resposta farmacológica com as concentrações de fármaco. Este modelo incorpora a observação conhecida como Lei do Retorno Decrescente, que mostra um aumento na concentração próxima da resposta farmacológica máxima produz um pequeno aumento desproporcional na resposta farmacológica (Figura 19.17) O modelo E máx descreve a acção do fármaco em termos de efeito máximo (E máx ) e EC 50, a concentração de fármaco que produz 50% do efeito farmacológico máximo. (19.13) C concentração plasmática do fármaco; E efeito farmacológico 17

18 A Equação é um processo saturável semelhante à cinética enzimática de Michaelis- Menton. Aumento da concentração plasmática do fármaco, C, o efeito farmacológico, E, aproxima-se de E máx assimptoticamente. Um duplo gráfico recíproco da Equação pode ser usado para linearizar a relação similar à Equação de Lineweaver-Burke E máx : É o efeito farmacológico máximo que pode ser obtido pelo fármaco. EC 50 : é a concentração de fármaco que produz metade (50%) do efeito farmacológico máximo. Neste modelo, E máx e EC 50 podem ser medidos. Exemplo: a actividade broncodilatadora da teofilina pode ser monitorizada medindo FEV 1 (volume expiratório forçado)a várias concentrações plasmáticos do fármaco (Figura 19.18). Para a teofilina, um pequeno aumento gradual na FEV 1 é obtido quando as concentrações plasmáticas são aumentadas acima de 10 mg/l. Apenas um aumento de 17% no FEV 1 é observada quando a concentração plasmática de teofilina é duplicada de 10 para 20 mg/l. O EC 50 da teofilina é de 10 mg/l. O E máx é equivalente a 63% do FEV 1 normal. Um grande aumento na concentração plasmática de teofilina não irá proporcionar um aumento no FEV 1, acima de E máx. A saturação de fármaco nos receptores ou outros factores limitantes previnem largamente a resposta farmacológica. O modelo E máx descreve duas características chave da resposta farmacológica: 1. O modelo mimetiza a forma hiperbólica da resposta farmacológica versus concentração de fármaco. 2. Existe uma resposta farmacológica máxima (E máx ) induzida por uma certa concentração de fármaco alem qual não são obtidos grandes aumentos na resposta farmacológica. A concentração de fármaco que proporciona 50% da resposta farmacológica máxima (EC 50 ) é útil como guia para alcançar concentrações de fármaco que se encontram dentro do intervalo terapêutico. Em muitos casos, a medida do efeito farmacológico tem algum valor quando o fármaco é ausente (ex: pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência respiratória) E 0 é o efeito farmacológico medido (actividade de base) a concentrações de 0 de fármaco no corpo. A medida do E 0 pode variar devido a diferenças inter e intra-sujeitos. 18

19 Usando E 0 como um termo da constante do efeito linha de base. A Equação pode ser modificada: Modelo Sigmóide (Emáx) O modelo sigmóide E máx descreve a curva de resposta farmacológica versus concentração para muitos fármacos que aparenta ter uma forma de S e não uma forma hiperbólica como descrito pelo modelo mais simples E máx. A equação do modelo sigmóide E máx é uma extensão do modelo E máx : (19.15) n expoente que descreve o número de moléculas de fármaco que se combinam com cada molécula de receptor Quando o n é igual à unidade (n=1), o modelo sigmóide E máx, reduz-se ao modelo E máx. Um valor de n > 1 influencia o declive da curva e a adequação do modelo O modelo sigmoidal E max foi usado para descrever o efeito da tocainamida na supressão das extrassístolas ventriculares. É mostrada a inclinação muito acentuada da curva concentração versus resposta requerida para n=20 para adequação do modelo. No modelo sigmóide o declive é influenciado pelo número de moléculas de fármaco ligadas ao receptor. Um valor de n muito elevado pode indicar efeitos alostéricos ou competitivos na interacção das moléculas de fármaco com o receptor Estudar a modelização farmacocinética-farmacodinâmica com um compartimento de efeito. MODELOS FARMACOCINÉTICOS-FARMACODINÂMICOS COM COMPARTIMENTO DE EFEITO Muitos modelos farmacocinéticos descrevem a evolução de tempo para concentrações de fármacos e metabolitos no corpo. Usando tanto o modelo sigmóide E máx ou um dos modelos farmacodinâmicos já descritos, a resposta farmacológica pode ser obtida a vários períodos de tempo. 19

20 Para alguns fármacos, a evolução de tempo para a resposta farmacológica pode não ser directamente paralelo com a concentração plasmática. A reposta farmacológica máxima produzida pelo fármaco pode ser observada antes ou depois do pico de concentrações plasmáticas do fármaco. Outros fármacos podem produzir uma resposta farmacológica retardada não relacionada com a concentração plasmática do fármaco. Um modelo farmacocinético/ farmacodinâmico com um compartimento de efeito é usado para descrever a farmacocinética do fármaco no plasma e a evolução de tempo do efeito farmacológico de um fármaco no local de acção. Para explicar a farmacodinâmica de uma resposta de fármaco retardada ou indirecta, um compartimento de efeito hipotético foi postulado (Figura 19.20) Este compartimento de efeito não é parte do modelo farmacocinético mas é um compartimento farmacodinâmico hipotético que se relaciona à concentração plasmática contendo fármaco. O fármaco é transferido desde o compartimento plasmático ao compartimento de efeito, mas nenhuma quantidade significativa de fármaco se move deste o compartimento de efeito para o compartimento plasmático Apenas o fármaco livre se irá difundir para o compartimento de efeito, e a constante de transferência é usualmente de 1ª ordem. A resposta farmacológica é determinada a partir da constante, k e0, e da concentração de fármaco no compartimento de efeito (Figura 19.20) (19.16) D e quantidade de fármaco no compartimento de efeito;d 1 quantidade de fármaco no compartimento central; k e1 a constante de transferência de fármaco para movimento de fármaco do compartimento central para o compartimento de efeito; k e0 a constante de transferência para fora do compartimento de efeito. Integrando a Equação origina a quantidade de fármaco no compartimento de efeito D e : (19.17) 20

21 Dividindo a Equação por V e, o volume do compartimento de efeito, originando a concentração do compartimento de efeito, C e : (19.18) D 0 dose; V e volume do compartimento de efeito; k constante de eliminação do compartimento de efeito A Equação não é muito útil porque os parâmetros V e e k 1e são ambos desconhecidos e não são obtidos a partir de dados de concentrações plasmáticas. O modelo farmacodinâmico assume que mesmo que um compartimento de efeito esteja presente em adição ao compartimento plasmático, este compartimento de efeito hipotético contêm apenas uma quantidade negligenciável de fármaco, continuando o nível plasmático do fármaco a seguir uma equação monocompartimental. Após um bólus IV, a taxa de fármaco que entra e que sai do compartimento de efeito é controlada pela constante k 1e e a constante de eliminação k e0 (não há difusão do fármaco do compartimento de efeito para o compartimento plasmático). No steady-state, as taxas de saída e de entrada são iguais, (19.19) Rearranjando: (19.20) Dividindo por V D origina uma concentração plasmática de fármaco no steady-state C 1 Substituindo D e na Equação 19.21: Cortando os termos comuns k 1e: (19.23) (19.24) No steady-state, C 1 não é afectada pela k 1e e é apenas controlada pela constante de eliminação k 0 e k e0. C 1 é denominado C pss (concentração no steady-state) e foi usado com sucesso para relacionar a farmacodinâmica de muitos fármacos incluindo alguns com equilíbrio retardado entre o plasma e o compartimento de efeito. 21

22 Juntamente k e k e0 determinam o perfil farmacodinâmico do fármaco. Apropriando o modelo farmacocinético-farmacodinâmico, a equação de bólus IV é apropriada à concentração plasmática vs tempo para obter k e V D, enquanto C pss ou C 1 a partir da Equação é usado para substituir na concentração na Equação para adequar uma resposta farmacológica. A característica chave deste modelo é a flexibilidade dinâmica e a adaptabilidade a modelos farmacocinéticos que considerem a distribuição do fármaco e a resposta farmacológica. Os efeitos agregados da eliminação do fármaco, ligação, partição e distribuição no corpo são acomodados no modelo. O modelo apresenta um efeito farmacológico in vivo relacionado com a concentração plasmática do fármaco que o clínico pode monitorizar e ajustar Embora mais informações sejam conhecidas acerca do compartimento de efeito, um modelo PK/PD é proposto para descrever estes processos cinéticos combinando algumas das variáveis. Uma boa adequação dos dados para o modelo é útil mas não necessária para descrever o processo farmacodinâmico actual. O modelo acomoda algumas dificuldades no perfil da concentração-resposta de fármaco, tal como o perfil histerésico( hysteresis profile) de algumas respostas de fármacos (ex: resposta á cocaína) MODELOS FARMACODINÂMICOS USANDO UM COMPARTIMENTO DE EFEITO O fármaco anti-arritmíco ajmalina diminui a frequência cardíaca por atrasar a despolarização do músculo cardíaco na aurícula ou no ventrículo. O efeito farmacológico do fármaco é observado no ECG através da medição do prolongamento do intervalo PQ e QRS após uma infusão IV de ajamlina. Um modelo bicompartimental com um compartimento de efeito está ligado ao compartimento central no qual o fármaco livre se pode difundir para o compartimento de efeito. O compartimento de efeito é necessário porque a concentração plasmática de ajmalina não se relaciona muito bem com a alteração nos eventos do ECG. Quando a concentração de fármaco no compartimento de efeito é usada, a actividade de fármaco é melhor descrita pelo modelo. 22

23 HISTERESE DA REPOSTA FARMACOLÓGICA Muitas respostas farmacológicas são complexas e não mostram uma relação directa entre o efeito farmacológico e a concentração plasmática. Alguns fármacos têm uma concentração plasmática versus resposta farmacológica que se assemelha a um loop histerese (Figura 19.23). Para estes fármacos, uma concentração plasmática idêntica pode resultar em diferentes respostas farmacológicas significativas, dependendo se a curva da concentração plasmática está na fase ascendente ou descendente do loop. A natureza tempo-dependente da resposta farmacológica pode ser devida à tolerância, resposta reduzida, desactivação metabólica induzida ou translocação dos receptores para o sítio de acção. A resposta farmacológica tempo-dependente é caracterizada pelo, sentido dos ponteiros do relógio quando é representada graficamente a resposta farmacológica vs a concentração plasmática de fármaco ao longo do tempo (Figura 19.23) Exemplo, fentanilo (um anestésico narcótico lipossolúvel) e alfentanilo (um fármaco semelhante) mostram uma histerese horária, devido aparentemente à rápida partição lipídica. Os -adrenoreceptores, como o isoproterenol, não tem aparentemente nenhuma relação entre a resposta e a concentração plasmática, e mostram características de histerese. Especulou-se a diminuição da resposta farmacológica ser resultado da resposta celular e da adaptação fisiológica à intensa estimulação do fármaco. Uma diminuição no número dos receptores celulares assim como a translocação dos receptores foi proposta como explicação desta observação. A euforia causada pela cocaína também mostra um perfil horário quando são representadas graficamente as respostas vs a concentração plasmática da cocaína (Figura 19-24) Outro tipo de resposta farmacológica mostra um perfil de histerese anti-horária (Figura 19.25) A resposta farmacológica aumenta com o tempo quando a resposta farmacológica é representada graficamente versus a concentração plasmática. 23

24 Exemplo de histerese anti-horária é o fármaco anti-arritmíco ajmalina. Foi estabelecida uma relação entre a resposta farmacológica e a concentração plasmática no nível de fármaco no compartimento de efeito (Figura 19.22). O perfil de histerese (Figura 19.21) é resultado da alta ligação às proteínas plasmáticas e uma difusão inicial lenta do fármaco para o compartimento de efeito. Para predizer a evolução da resposta do fármaco usando um modelo farmacodinâmico, uma expressão matemática foi desenvolvida para descrever o perfil de tempo da concentração de fármaco no local do receptor. Esta equação é usada para relacionar a concentração do fármaco com o curso de tempo e a intensidade da resposta farmacológica. Muitos dos modelos farmacodinâmicos, assumem que a acção farmacológica é devida à interacção fármaco-receptor e a magnitude da resposta é quantitativamente relacionada com a concentração de fármaco no compartimento do receptor. Num caso simples, o receptor de fármaco encontra-se no compartimento plasmático sendo a resposta do fármaco proporcional ao log da concentração (Equação 19.1) Um modelo mais complicado envolvendo um compartimento de receptor que se encontra fora do compartimento central. Este modelo posterior localiza o receptor num compartimento de efeito no qual o fármaco se equilibra com o compartimento central por uma constante de primeira-ordem k 1e. Não existe difusão do fármaco para fora do compartimento de efeito, simplificando as equações. Este modelo foi aplicado à monitorização dos efeitos farmacológicos da trimazosina. A farmacocinética da trimazosina foi descrita com um modelo bicompartimental com a conversão a um metabolito por uma constante de primeira-ordem k 1m. A farmacocinética do metabolito é descrita por um modelo monocompartimental com uma constante de eliminação de primeiraordem k m0. O efeito do fármaco pode ser descrito por dois modelos farmacodinâmicos, modelo A e B. Modelo A o efeito do fármaco no compartimento de efeito é produzido apenas pelo fármaco Modelo B tanto o fármaco como o metabolito produzem o efeito do fármaco (Figura 19.26) 24

25 A seguinte Equação descreve a farmacocinética e a farmacodinâmica do fármaco: (19.25) Onde: C p concentração do fármaco no compartimento central, (19.26) Onde: C m concentração do metabolito no corpo; V m volume de distribuição do metabolito; V 1 volume do compartimento central do corpo; k 1m é a constante de primeira-ordem da conversão do fármaco ao metabolito; K m0 constante de eliminação do metabolito A e B dois modelos bicompartimentais do fármaco; k 10 constante de eliminação do fármaco A concentração do fármaco no compartimento de efeito é calculada assumindo que na concentração de equilíbrio, a concentração de fármaco no compartimento de efeito e no compartimento central são iguais: (19.27) Onde: V e volume do compartimento de efeito Assim, a concentração no compartimento de efeito C(e,d) é calculada por: O efeito devido à concentração é assumido ser linear: (19.29) M d é o declive sensitivo do fármaco (i.e o efeito por unidade de concentração de fármaco no compartimento de efeito) Os parâmetros M d, i e k eq são determinados pelo método dos mínimos quadrados. 25

26 Para o metabolito, a concentração do metabolito no compartimento de efeito C(e,m) é: A concentração do metabolito no compartimento de efeito é relacionada com o efeito do fármaco parental. O efeito total produzido é: (19.31) A partir da Equação 19.31, os cinco parâmetros M d, M m, i, k eq, k eq m podem ser estimados. A Figura mostra um declínio na pressão sistólica comparada com o declínio teórico na pressão sanguínea por este modelo. Dados adequados são conseguidos assumindo que o fármaco e o metabólito são activos Este exemplo ilustra que, para uma dose de fármaco, a concentração de fármaco no compartimento de efeito e em outros pode ser descrito por um modelo matemático. Estas equações foram desenvolvidas para descrever a evolução do evento farmacológico. Foi demonstrado que tanto o fármaco como o seu metabolito podem afectar o curso de tempo da acção farmacológica do fármaco no corpo. SIMULAÇÃO IN VITRO DO EFEITO FARMACODINÂMICO ENVOLVENDO HISTERESE Um modelo de simulação in vitro da soma do efeito farmacológico do fármaco e do seu metabolito activo pode explicar a observação da curva de resposta histerese in vivo. Num caso simples, as equações farmacocinéticas foram desenvolvidas para calcular C p, a concentração de fármaco e C m, a concentração do metabolito. Para estimar o efeito farmacológico devido tanto ao fármaco como ao metabolito activo, a potência do fármaco é definida como P, a potência do metabolito P m e a soma do efeito farmacológico é mostrado abaixo (19.32) 26

27 A forma da histerese simulada é dependente do P m e k mo (constante de eliminação do metabolito). Se k mo origina um valor baixo, médio ou alto, o efeito na forma da histerese é alterado: Um efeito temporal causa um loop anti-horário. No caso de o metabolito actuar como um antagonista, o loop da histerese é horário. A resposta temporal de muitos fármacos pode resultar de factores farmacodinâmicos e farmacocinéticos que interagem. Assim, um modelo com um compartimento de efeito pode ser uma grande ajuda para entender o curso de tempo da resposta. Objectivo 2 Perceber a necessidade e os procedimentos requeridos para a monitorização e individualização farmacoterapêutica na prática clínica e perceber a aplicação da monitorização farmacocinética no contexto clínico. O sucesso da terapêutica depende do regime de dosagem-> tenta-se alcançar uma concentração óptima de fármaco no receptor para produzir uma resposta terapêutica com efeitos adversos mínimos, o que se torna dificil de estabelecer devido à variação individual farmacocinética e farmacodinâmica-> coordenação com uma adequada avaliação clínica e monitorização. Conceito de Monitorização É a medição de concentração sérica optimizar a terapia. A variabilidade interindividual deve-se a diversos factores que influenciam a relação entre dose administrada e intensidade de efeitos farmacológicos: Factores farmacocinéticos: dose administrada e os processos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco. Factores farmacodinâmicos: acesso do fármaco ao nível dos receptores assim como o número e sensibilidade dos mesmos. Outro tipo de factores: complience do doente, os erros de medicação ou a co-administração de outros fármacos. Nota: Para a maioria dos fármacos as diferenças interindividuais 27

28 nos factores farmacocinéticos são consideráveis e explicam a maior parte das diferenças observadas em relação à dose-efeito. Assim, em muitos casos, estabelece-se uma melhor relação entre concentração plasmática de fármaco e efeitos farmacológicos do que aquela entre dose e resposta. Fig Factores que condicionam a relação entre doses prescritas e intensidade de efeitos farmacológicos observados. Há uma relação entre a concentração do fármaco no sangue e a existente a nível dos receptores e, portanto, controlando as concentrações do fármaco na circulação sistémica dispõe-se de um índice indirecto e fiável da resposta ao tratamento. O objectivo final da monitorização é encontrar um balanço entre a eficácia máxima e a toxicidade mínima mediante o ajuste ou individualização da dose orientada pela determinação analítica das concentrações do fármaco. Farmacocinética clínica: Não supõe apenas a individualização da posologia a partir das concentrações séricas, mas também o estudo dos factores clínicos e patológicos que modificam a absorção, distribuição e eliminação dos fármacos, incluindo alguns tipos de investigação farmacocinética em humanos, nos quais podem não estar implicados doentes concretos nem a individualização da terapia. Considerações teóricas A monitorização de concentrações séricas de fármacos tem como objectivo fundamental a individualização da posologia e baseia-se na premissa básica de que o efeito farmacológico depende da concentração que o fármaco alcança em vez da sua acção, e que esta, por sua vez, possui uma relação maior com as concentrações séricas que com a dose, devido à variabilidade interindividual nas características farmacocinéticas. Necessidade de Monitorizar Para determinados fármacos não é necessária a individualização da dose. Por exemplo: alguns antibióticos (β-lactâmicos), benzodiazepinas ou vitaminas-> Embora exista a necessidade de individualizar a posologia, não parece ser necessário recorrer à determinação das concentrações séricas para os fármacos cujos efeitos farmacológicos e/ou eficácia terapêutica sejam fáceis de medir ou quantificar na prática clínica. Neste caso, a utilização de critérios clínicos definidos (por exemplo, desaparecimento de febre ou dor, efeito anestésico, etc.) ou de determinados parâmetros ou testes alternativos (pressão arterial, diurese, glucose, etc.) podem ser intrinsecamente melhores que os dados das concentrações séricas. Fig Representação esquemática do conceito de monitorização de concentrações séricas de fármacos. 28

29 A monitorização, obviamente, é pouco aplicável quando as concentrações séricas do fármaco não mostram uma relação previsível e contínua com a intensidade e duração dos efeitos farmacológicos, o que ocorre por exemplo no caso dos fármacos cujos efeitos farmacológicos são irreversíveis (por exemplo, citotóxicos) ou se manifestam com atraso (ex. inibidores enzimáticos). a) Fármacos com índice terapêutico pequeno Quando as doses necessárias para alcançar a eficácia são muito próximas às que provocam efeitos tóxicos, a individualização da dose em função da resposta observada é difícil, uma vez que o aumento gradual nas mesmas até atingir o efeito pretendido compromete a segurança do tratamento e, inclusive, a sua eficácia. Nestes casos, os dados de concentrações séricas (especialmente se forem concordantes com a sintomatologia observada) aumentam a segurança e ajudam a tomar de decisões tais como: aumentar ou diminuir a dose, suspender ou retirar a medicação ou modificar o tratamento. b) Dificuldade para valorizar clinicamente a eficácia e toxicidade Um exemplo desta dificuldade é a utilização profiláctica de fármacos (ex. prevenção de crises asmáticas com teofilina, prevenção de convulsões febris com fenobarbital ou profilaxia dos transtornos bipolares por lítio) ou, quando o objectivo terapêutico é a ausência de um sintoma (ex. deparecimento de uma crise epiléptica, sintomas de rejeição num transplante). Em ambos os casos não existe uma medida adequada da eficácia do tratamento, até ter decorrido um tempo considerável. Noutros casos, a valorização clínica é complexa e/ou muito lenta (ex. insuficiência cardíaca congestiva, depressão). Por vezes, os efeitos adversos ou tóxicos do fármaco podem ser semelhantes aos sintomas da própria doença (ex. arritmias com digoxina, convulsões com fenitoína) ou muito inespecíficos (ex. náuseas e vómitos podem dever-se a uma gastrite ou a uma intoxicação por teofilina e digoxina). c) Fármacos com grande variabilidade no seu comportamento cinético Para estes fármacos as características de absorção, distribuição e eliminação são muito diferentes de um indivíduo para outro e, como tal, as concentrações alcançadas devido à administração de uma determinada dose são difíceis de prever, tal como acontece na procainamida e na fenitoína. 29

30 d) Existência de uma relação concentração-resposta A determinação das concentrações séricas de um fármaco deve ser realizada se existir uma relação quantitativa e previsível entre as ditas concentrações e os efeitos farmacológicos, tanto terapêuticos como tóxicos. Quanto pior for a relação entre a dose administrada e as concentrações séricas alcançadas e melhor a relação concentração-efeitos, mais útil e justificada está a monitorização de fármacos. Justificação da monitorização Fármacos monitorizados Para que a monitorização de um fármaco se justifique deve existir não apenas a necessidade de controlar o tratamento mediante a determinação das suas concentrações séricas, mas também uns requisitos que assegurem uma correcta interpretação e uso das mesmas e que garantam a sua utilidade na prática clínica. 30

31 Os fármacos que satisfazem a maioria destes critérios são os que são habitualmente monitorizados e aparecem descritos no quadro seguinte: Deve assinalar-se que determinas circunstâncias podem justificar a monitorização de fármacos que geralmente não são monitorizados (ex, paracetamol em intoxicações, salicilatos utilizados em doses altas, tiopental para reduzir a morte cerebral nos traumatismos craneoencefálicos ou cafeína no tratamento da apneia neonatal). Indicações gerais da monitorização De forma geral, a monitorização de concentrações séricas de fármacos tem as seguintes indicações na prática clínica: a) Individualização da posologia dos fármacos para os quais a monitorização parece justificada e especialmente quando se utilizam em doentes que pelas suas características apresentam maior risco (ex. insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, idosos, recém-nascidos, doentes críticos, risco de interacções, etc.). b) Quando existe suspeita de toxicidade e/ou intoxicação aguda devido ao fármaco para confirmar ou descartar a implicação do mesmo e decidir as medidas que se devem adoptar (diminuir doses, suspender a terapia, etc.). 31

32 c) Na presença de fracasso terapêutico e/ou modificações na resposta para decidir se a dita situação obedece a infradosificação, incumprimento da prescrição, resistência ao tratamento ou alterações farmacocinéticas. Desta forma, as indicações da monitorização dependem do fármaco, do doente e da sua evolução clínica Entender os diversos aspectos a considerar na implementação da monitorização das concentrações séricas de fármacos. Monitorização terapêutica do fármaco O intervalo terapêutico para um fármaco é aproximadamente a média da concentração plasmática do fármaco que é segura e eficaz na maioria dos doentes. Usualmente, o regime de dose inicial á calculado baseado no peso corporal ou na superfície corporal após uma consideração da farmacocinética do fármaco, a condição fisiopatológica e o historial clínico do doente. De modo a optimizar a terapêutica e a evitar efeitos adversos existem diversos parâmetros que devem ser considerados: selecção do fármaco, design do regime de dosagem, avaliação da resposta do doente, determinação da necessidade de quantificação da concentração de fármaco no soro, doseamento do fármaco, avaliar a farmacocinética dos níveis dos fármacos, reajuste do regime de dosagem, monitorização das concentrações de fármaco no soro, recomendar requisitos especiais. Selecção de Fármacos São seleccionados com base na necessidade terapêutica, custo e equivalência terapêutica, farmacocinética, farmacodinâmica e ainda na história clínica, estado patofisiológico, terapêutica concomitante, alergias conhecidas, sensibilidade ao fármaco e interacções. Design do regime de dosagem Após a escolha apropriada do fármaco, devem ser considerados outros factores no regime de dosagem: 1. Farmacocinética usual do fármaco no doente (perfil de absorção, distribuição e eliminação). Ex.: alguns doentes possuem um metabolismo de 1ª passagem aumentado. 2. Fisiologia do doente que afecta a disposição (idade, peso, sexo e estado nutricional); 32

33 3. Estado patofisiológico (disfunção renal, doença hepática, falha cardíaca congestiva, e em alguns doentes a terapêutica de longo termo ou abuso de fármacos ou drogas também é um factor importante); 4. Estilos de vida pessoais (fumadores, alcoólicos). Uma avaliação cuidada do doente inclui alterações na farmacocinética, tolerância, sensibilidade cruzada ou historial de efeitos adversos incomuns-> alterar a dose ou seleccionar outro medicamento com o mesmo objectivo terapêutico. Farmacocinética do fármaco Alguns parâmetros farmacocinéticos (clearence, biodisponibilidade e tempo de meia vida) estão referenciados em listas, contudo estes são obtidos a partir de estudos clínicos pequenos, sendo por isso difícil determinar se são adequados à população em geral-> diferenças nos estudos de design, população de doentes e análise de dados levam muitas vezes a discrepâncias entre valores de parâmetros farmacocinéticos. Forma de dosagem do fármaco Esta irá afectar a biodisponibilidade do fármaco e a sua farmacodinâmica no doente. A via de administração e a duração de acção desejada influenciam a escolha da forma de dosagem. Compliance do Doente Factores que podem afectar a compliance do doente: custo do fármaco, instruções complicadas, doses múltiplas diárias, dificuldade de deglutição e reacções adversas. Avaliação da Resposta do doente Se o doente não estiver a responder à terapêutica como o esperado com o regime de dosagem inicial, o fármaco e a dose devem ser revistos. Doseamento das concentrações de fármaco no soro Antes de retirar amostras do doente, o profissional de saúde precisa de determinar onde a concentração de fármaco deve ser quantificada sendo que apenas uma concentração não é útil quando não se dispõe de outros factores. É mais proveitoso a recolha de várias amostras no valor mínimo de concentrações em vez do C máx. ou C av durante um regime de dose múltipla. Foi sugerido que as amostras devem ser colhidas na fase pós distributiva para doses de carga e de manutenção e no steady-state para doses de manutenção. Após o equilíbrio de distribuição ter sido alcançado, a concentração plasmática durante a fase pós-distributiva está melhor correlacionada com a concentração nos tecidos, e presumivelmente com a concentração de fármaco no sítio de acção. 33

34 Em alguns casos, é necessária a obtenção de uma amostra precoce e que se aproxima do nível do pico, enquanto amostras de sangue obtidas de 3 a 4 meias-vidas do fármaco se aproximam da concentração de steady-state. Deve ter-se ainda em conta os custos das análises, os riscos e o desconforto para o doente e ainda a utilidade da informação adquirida. Análise do fármaco Uma variedade de técnicas está disponível para análise de amostras com cromatografia líquida de alta pressão, cromatografia gasosa, espectrofotometria, fluorometria, imunoensaio e radioscopia. Os métodos usados dependem das características fisico-químicas do fármaco, gama de concentrações para o doseamento, quantidade e natureza de amostras biológicas (soro, urina), material disponível, custo, capacidades analíticas dos profissionais de laboratório. Estes procedimentos devem ser avaliados quanto: 1.Especificidade As evidências cromatográficas devem ser usados para demonstrar que o método analitico é especifico para a detecção do fármaco. O método deve demonstrar que não há interferência entre os metabolitos do fármaco e substâncias endógenas e exógenas. Análises através de colorimetria e espectrofotometria são menos específicos. 2.Sensibilidade É o nível mínimo de detecção do fármaco. O nível mínimo quantificável (MQL) é um método estatístico para a determinação da precisão do nível mais baixo. 3.Linearidade e intervalo dinâmico O intervalo dinâmico refere-se à relação entre a concentração de fármaco e a resposta do instrumento (ou sinal) usado para quantificar o fármaco. O intervalo dinâmico é determinado usando amostras de soro que têm concentrações de fármaco conhecidas (standard), incluindo uma amostra em branco sem fármaco. Os imunoensaios geralmente têm um intervalo dinâmico não linear. A extrapolação dos resultados do ensaio acima ou abaixo das concentrações do fármaco padrão pode ser imprecisa se a relação entre a resposta do instrumento e a concentração extrapolada da droga é desconhecida. 4.Precisão 34

35 Corresponde à variabilidade ou reproductibilidade dos dados. Quantificações precisas são obtidas por replicação de várias concentrações de fármaco e replicação de curvas de concentrações standard preparadas separadamente em dias diferentes. 5.Exactidão Refere-se à diferença entre a média dos valores analisados e a concentração de fármaco verdadeira ou conhecida. O controlo deve ser preparado por um técnico independente usando técnicas para minimizar qualquer erro durante a preparação. 6.Estabilidade As concentrações standard de fármaco devem ser mantidas sob condições de armazenamento como as amostras desconhecidas e analisadas periodicamente. Por vezes efectuam-se estudos para verificar o efeito do congelamento-descongelamento na estabilidade das soluções. 7.Robustez É o grau de reproductibilidade dos resultados do teste obtidos por análise das mesmas amostras por diferentes laboratórios analíticos. A determinação da robustez mede a reproductibilidade dos resultados sob condições operacionais normais de laboratório para laboratório e de analista para analista. Avaliação farmacocinética Depois da quantificação do fármaco-> avaliação os dados. Os dados referem-se muitas vezes à quantidade de fármaco total no soro (fármaco livre+ligado). Conhecer as concentrações do intervalo terapêutico da literatura, contudo esta não indica se esses valores se referem aos dados do declinio ou do pico de concentração do fármaco. Para além disso não revela o método a partir do qual se obtiveram esses valores teóricos e estes podem ser diferentes quanto à especificidade e precisão. Os resultados obtidos devem ser considerados tendo em conta o estado patofisiológico do doente pois existem muitos factores a ter em conta nesta análise como mostra o quadro seguinte: Ajuste da dose Idealmente,deve ser feito a partir dos parâmetros farmacocinéticos das concentrações de fármaco no soro do doente. Contudo não há dados suficientes para estabelecer um perfil farmacocinético completo, por isso o farmacocineticista deve também ser 35

36 capaz de obter um regime de dosagem baseado nos dados disponíveis e parâmetros farmacocinéticos da literatura que são baseados nos valores médios populacionais. Monitorização de concentrações de fármaco no soro Em muitos casos, a patofisiologia dos doentes é instável, e por isso a monitorização é essencial para assegurar uma terapêutica apropriada-> em algumas situações a determinação plasmática pode ser substituida por métodos menos invasivos, como por exemplo a medição de pressão sanguinea para monitorização de agentes hipotensores. Recomendações especiais A terapêutica pode não estar a ter sucesso devido ao facto de o doente não estar a seguir as instruções na toma da medicação. Individualização dos regimes de dosagem A aproximação mais exacta pode ser o cálculo da dose baseado na farmacocinética do fármaco no paciente. Esta aproximação não é realizável no cálculo da dose inicial. Contudo, uma vez que o paciente foi medicado, o reajustamento da dose pode ser calculado usando parâmetros farmacocinéticos derivados da medição dos níveis de fármaco no soro a partir dos doentes após dose inicial. Muitos programas de dose usam a idade do paciente e o seu peso para calcular uma dose individual baseada na clearance da creatinina e massa corporal magra. Regimes de Dosagem baseados na média populacional O método mais frequentemente usado para calcular o regime de dosagem é baseado na média dos parâmetros farmacocinéticos obtidos a partir da literatura. Este modelo pode ser baseado no modelo fixo ou adaptativo: Modelo fixo Assume que a média dos parâmetros farmacocinéticos da população pode ser usada directamente para calcular o regime de dosagem para um paciente sem qualquer alteração. Usualmente, os parâmetros farmacocinéticos, como a constante de absorção k a, biodisponibilidade F, volume de distribuição aparente V D e constante de eliminação k são considerados constantes. Frequentemente é assumido que o fármaco segue uma farmacocinética monocompartimental. Quando um regime de múltiplas doses é designado, são usadas as equações de dosagem múltipla baseadas no princípio da sobreposição. A dose de literatura deve ser usada e ajustada conforme o peso e idade do doente. Modelo adaptativo 36

37 Usa tanto as variáveis do doente (o peso, altura, sexo, área de superfície corporal e a patofisiologia) como também os parâmetros médios da farmacocinética da população. Neste caso, o calculo do regime de dosagem tem em consideração qualquer alteração patofisiológica do doente e tenta adaptar ou modificar a dose de acordo com as necessidades do doente. Assume que os parâmetros farmacocinéticos, como a clearance, não se altera de uma dose para a próxima. Regimes de dose baseados em parametros farmacocinéticos parciais Para muitos fármacos, o perfil farmacocinético inteiro é desconhecido. Assim, existe a necessidade de fazer alguns pressupostos para calcular o regime de dosagem (baseadas na segurança, eficácia e intervalo terapêutico do fármaco). O uso da farmacocinética da população usa a média das características da população e apenas poucas concentrações de soro a partir do doente. Regimes de dosagem empírica Em muitos casos, os médicos seleccionam um regime de dosagem para o doente sem usar quaisquer variáveis farmacocinéticas. Nesta situação, o médico toma a decisão baseada em dados clínicos empíricos, experiência pessoal e observação Entender o conceito de margem terapêutica e o seu interesse na determinação da dosificação (determinação da dose e do intervalo posológico). Conceito de margem terapêutica A relação entre concentrações e efeitos farmacológicos (terapêuticos e tóxicos) pode adoptar diversas formas, como se pode observar na fig Geralmente adopta a forma de uma curva sigmoide (fig.17.5b) de maneira que ao aumentar as concentrações aumentam os efeitos terapêuticos observados até ser alcançado um limite, acima do qual não se consegue uma maior eficácia apesar de se aumentar a concentração. A incidência de efeitos adversos também aumenta ao aumentarem as concentrações, e o perfil pode ser distinto para diferentes efeitos adversos. 37

38 Em alguns fármacos, a relação concentração-efeito adopta a forma de U invertido, de maneira que ao aumentar as concentrações acima de um determinado valor, a eficácia terapêutica pode diminuir ou até mesmo desaparecer (fig 17.5c). É também possível que as concentrações que determinam a eficácia máxima suponham um risco mínimo ou ausente de toxicidade (fig. 17.5a). Designa-se por margem terapêutica à gama de concentrações de um fármaco dentro da qual existe uma elevada probabilidade de conseguir a eficácia terapêutica com mínima toxicidade. É um critério estatístico que representa uma combinação de curvas de probabilidade obtidas a partir de estudos realizados em grandes proporções de doentes. A fig.17.7 mostra os resultados de um estudo realizado em 306 doentes tratados com procainamida que analisa as relações existentes entre a eficácia antiarritmmica e os efeitos tóxicos com as concentrações séricas do fármaco, permitindo definir uma margem terapêutica entre 4.10mg/L. Logicamente, o tamanho da amostra, os critérios de selecção dos pacientes e de avaliação dos efeitos, condicionam a magnitude da margem terapêutica e a sua reprodutibilidade. Assim, alcançar concentrações dentro da margem terapêutica não garante que 100% dos doentes atinjam o efeito desejado ou que nenhum manifeste toxicidade, apenas aumenta a probabilidade de conseguir esses objectivos. A margem terapêutica não deve ser considerada em termos absolutos mas sim como estimativa inicial que serve de referência para controlar o tratamento de cada doente em particular. Muitos dos parâmetros farmacocinéticos estão descritos na literatura mas estes podem não ser completos ou podem ser equívocos por isso por vezes é necessário considerar pressupostos de acordo com a informação disponível. Para um fármaco que é dado em doses múltiplas por um largo período de tempo, o regime de dosagem é normalmente calculado de modo que a média dos níveis sanguíneos em steadystate está dentro do intervalo terapêutico. A dose pode ser calculada por: Problema prático 38

39 1. Os dados farmacocinéticos de clindamicina foram relatados, como mostra a seguir: Qual é a concentração no estado estacionário após 150 mg do fármaco administrado por via oral a cada 6 horas durante uma semana? (Assume que o fármaco é 100% absorvido.) 2. A semi-vida de eliminação da tobramicina foi relatada para ser 2,15 horas e o volume de distribuição 33,5% do peso corporal. a. Qual é a dose para um indivíduo de 80 kg, se se desejar um nível de estado estacionário de 2,5g/mL? Suponha que o fármaco é administrado IV a cada 8 horas. Assumindo que o fármaco é 100% biodisponível:, A dose deve ser 173 mg a cada 8 horas. b. O fabricante sugere que em casos normais, tobramicina deve ser dada a uma taxa de 1 mg / kg a cada 8 horas. Com este regime de dosagem, qual serio o nível de estado estacionário médio? Determinação da dose e do intervalo de doses Idealmente, o cálculo do regime de doses deve manter as concentrações entre C max e C min. Para regimes de dose múltipla IV a razão C max /C min deve ser expressa por: Simplificando: Um intervalo de dose máximo (τ) pode ser calculado mantendo as concentrações entre C max e C min. Depois de calcular o intervalo de dose, a dose pode ser calculada. Problema prático 1. A semi-vida de um antibiótico é de 3 horas com um V D equivalente a 20% do peso corporal. A faixa terapêutica usual para este antibiótico é entre 5 e 15 g/ml. A toxicidade adversa para este fármaco é 39

40 frequentemente observada em concentrações séricas superiores a 20 g/ml. Calcule a posologia (doses múltiplas IV), que irá manter apenas as concentrações séricas do fármaco entre 5 e 15g/mL. Solução A partir da Eq. 20.6, é possível determinar o intervalo de dose, τ. Tomando o logaritmo natural (ln) em ambos os lados da equação: Em seguida, determinar a dose necessária para produzir C max a partir da Eq após a substituição de C 0 p = D 0 /V D : Resolva para a dose Do, deixando VD = 200 ml/ kg (20% do peso corporal). Para verificar se esta dose tem eficácia terapêutica, calcular C min e C av. Para verificar a posologia, calcular C av. Por cálculo, a dose deste antibiótico deve ser de 2 mg/kg a cada 4,76 horas para manter a concentração sérica do fármaco entre 5 e 15 g/ml. Na prática, ao invés de um intervalo de dosagem de 4,76 horas, a posologia e o intervalo de dosagem deve ser feita o mais conveniente possível para o paciente, e o tamanho da dose deve levar em conta as formulações disponíveis no mercado. Portanto, o regime de dosagem ou seja, a posologia deve ser recalculado para ter um valor conveniente (abaixo do intervalo de dose máxima possível, 4 a 6 horas) e do tamanho da dose ajustada em conformidade. Para facilidade de cálculo de regimes de dosagem, muitos clínicos confiam nos nomogramas para calcular a posologia adequada para seus pacientes Perceber o interesse e os procedimentos na transição entre regimes de dosificação (conversão da infusão intravenosa para a administração oral). 40

41 Após administração IV é muitas vezes desejável passar para administração oral. Quando se para a infusão IV, a concentração diminui segundo uma cinética de eliminação de 1ª ordem. Para a maioria dos fármacos orais, o tempo para alcançar o steady state é dependente de uma constante de eliminação de 1ªordem. Assim, se o paciente começar a dose oral ao mesmo tempo que a infusão IV é parada, o declive exponencial dos níveis da infusão IV deve ser compensado pelo aumento exponencial dos níveis séricos do fármaco oral. Existem dois métodos para calcular um regime de dose oral para um paciente cuja condição foi estabilizada por uma infusão IV do fármaco. Ambos assumem que as concentrações plasmáticas do fármaco estão no steady-state. Método 1 Assume que a concentração plasmática de fármaco no steady-state (C ss ) após infusão IV é semelhante à desejada (C av) depois de múltiplas doses orais do fármaco., onde S é a forma salina do fármaco. Exemplo: Um adulto asmático do sexo masculino (55 anos, 78 kg) foi mantido com uma infusão IV de aminofilina, a uma taxa de 34 mg/hr. No estado de equilíbrio, a concentração da teofilina era de 12 g/ml e a CL T calculada foi 3,0 L/hr. Calcule um regime de dosagem oral de teofilina adequado para este paciente. Solução: A aminofilina é um sal solúvel da teofilina e contém 85% de teofilina (S = 0,85). A teofilina é 100% biodisponível (F = 1) após uma dose oral. Como Cl T = kv D, a eq pode ser expressa como: A taxa da dose, D0/τ (34 mg/h), foi calculada com base na aminofilina. No entanto, será administrado teofilina por via oral. Para converter a teofilina oral, S e F devem ser consideradas. A dose total diária é de 28,9 mg/hora x 24h ou 693,6 mg/dia. Existem várias posologias de teofilina possíveis, pode ser de 700 mg/dia, 350mg a cada 12 horas, ou 175mg a cada 6 horas. Cada um destes regimes de dosagem vão atingir a mesma C av mas diferentes C max e C min, o que deve ser calculado. A dose de 350 mg a cada 12 horas poderia ser dada em forma de libertação prolongada para evitar a concentração excessiva de fármaco no organismo. 41

42 Método 2 Assume que a velocidade de infusão IV (mg/hr) é a mesma desejada na dose oral. Exemplo: Usando o exemplo do método 1, os cálculos seguintes podem ser usados. Solução: A aminofilina é administrada por infusão IV a uma taxa de 34 mg/hr. A dose diária total de aminofilina é de 34 mg/hr x 24 hr = 816 mg. A dose diária equivalente em termos de teofilina é 816x0,85=693,6 mg. Assim, o paciente deve receber cerca de 700 mg de teofilina por dia ou 350mg de libertação controlada de teofilina a cada 12 horas. O uso de determinadas vias de administração está impedido por vários factores fisiológicos e de segurança. 2.4 Perceber as alterações nos parâmetros cinéticos mediante modificações no regime de dosificação (dose e intervalo de posológico). Efeito da mudança da dose e do intervalo de dosagem no C max, C min e C av O C av é usado muitas vezes para o cálculo da dose, mas quando não pode ser determinado directamente é obtido pelo AUC/τ durante regimes de dose múltiplos-> não é a média aritmética entre C max e C min porque as concentrações diminuem exponencialmente. Em contraste a C ss pode ser usada para monitorizar as concentrações no soro de steady state depois de infusão intravenosa. Quando se considera a monitorização das concentrações de fármaco em regimes de dose múltipla, a C min deve ser usada para validar o regime de dosagem. A vantagem de usar C av como indicador para decidir os níveis sanguíneos terapêuticos é que este é determinado sobre um conjunto de pontos e é geralmente menos flutuante que o C max e C min. Para além disso quando o intervalo da dose é alterado, a dose é proporcionalmente aumentada para manter o C av constante. Em geral, se um fármaco tem um índice terapêutico relativamente largo e um tempo de meia vida de eliminação relativamente longo, há boa flexibilidade em mudar a dose ou dosear o intervalo usando o C av como indicador. Mas quando o fármaco tem um índice terapêutico apertado, C max e C min devem ser monitorizados para assegurar a segurança e a eficácia. De acordo com o tamanho da dose ou intervalos da dose, C av é o mesmo, mas o pico de steady-state, C max, a C min são alterados. Um aumento no tamanho da dose dada num intervalo maior dose irá causar um aumento na C max e uma diminuição na C min. Neste caso o C max pode estar muito próximo ou acima da concentração de fármaco tóxica mínima. No 42

43 entanto, o C min pode ser inferior à concentração de fármaco eficaz mínima. Neste último caso, o baixo C min pode ser subterapêutico e perigoso para o paciente, dependendo da natureza do fármaco. Determinação da frequência da administração de fármacos O tamanho da dose está relacionado com a frequência da administração: quanto mais frequente é a administração de um fármaco, menor deve ser a dose para obter a mesma C av (dose de 250mg de 3 em 3 horas = dose de 500mg de 6 em 6 horas). Contudo, à medida que os intervalos da dose ficam maiores, o tamanho da dose requerido para manter a concentração plasmática aumenta proporcionalmente podendo resultar em picos de concentrações plasmáticas acima da concentração tóxica, embora C av se mantenha igual. Em geral, o intervalo de dosagem para muitos fármacos é determinado pelo tempo de meia vida de eliminação. Fármacos como a penicilina, que têm relativamente baixa toxicidade, podem ser dados em intervalos muito mais longos (ie com doses mais elevadas) do que o tempo de semi-vida sem quaisquer problemas de toxicidade. Enquanto que fármacos com índice terapêutico baixo devem ser minimizados os picos e vales nos níveis sanguíneos. 2.5 Entender a influência dos factores fisiopatológicos e clínicos na farmacocinética e os aspectos a considerar na administração de fármacos em populações especiais (recém-nascidos, crianças, grávidas, idosos, obesos, indivíduos com insuficiência hepática, cardíaca e renal, e outras populações: fumadores, alcoólicos, ). Administração de fármacos a recém-nascidos e crianças O esvaziamento gástrico encontra-se aumentado nas crianças recém-nascidas e nos neonatais e estes apresentam uma reduzida secreção biliar o que dificulta a absorção de substâncias lipossolúveis como a vitamina E. As variações na composição do corpo e a maturidade do fígado e rins são potenciais fontes de diferenciação. Geralmente, a função hepática completa só é atingida à 3ª semana de vida os processos oxidativos estão bem desenvolvidos mas as enzimas de conjugação são deficientes além disso, muitos fármacos têm ligação reduzida às proteínas plasmáticas. As crianças recém-nascidas apresentam um aumento da água corporal total e na água extracelular acompanhado de uma diminuição da água intracelular -> Isto supõe um aumento do volume aparente 43

44 de distribuição, especialmente para os fármacos hidrossolúveis. Por outro lado, as crianças recém-nascidas caracterizam-se por uma redução da percentagem de albumina que, juntamente com uma maior presença de substâncias como a bilirrubina ou os ácidos gordos livres, justifica uma redução na percentagem de união a proteínas de alguns fármacos como o consequente aumento no volume aparente de distribuição. A excreção renal encontra-se também diminuída em crianças recém-nascidas devido à fallta de maturação da filtração glomerular e na secreção tubular. Problema prático 1. A semi-vida da penicilina G é de 0,5 horas em adultos e 3,2 horas em recém-nascidos (0-7 dias). Assumindo que a dose de adulto normal de penicilina G é de 4 mg / kg a cada 4 horas, calcular a dose de penicilina G para um bebé de 11kg. Alternativamente, 10 mg a cada 12 horas atingiria a mesma C av. Administração de fármacos a idosos Os idosos fazem uma terapia com múltiplos fármacos que, associado a uma diminuição das funções cognitivas, pode resultar numa má complience - diminuição da eficácia, interacções e intoxicações medicamentosas. O fluxo renal plasmático, a filtração glomerular, o output cardíaco e a capacidade respiratória pode diminuir a sensibilidade aos fármacos pode aumentar nos idosos devido a mudanças na farmacocinética e farmacodinâmica-> a idade causa alterações na quantidade e qualidade dos receptores para os fármacos, levando a um aumento da resposta. Quantitativamente, o número de receptores diminui, enquanto qualitativamente, pode ocorrer uma mudança na afinidade. Embora, a creatinina sérica apenas se encontre aumentada, a redução na excreção renal da creatinina está compensada por uma diminuição na sua produção, devido à perda de massa muscular que os idosos apresentam.o aumento dos efeitos adversos é devido a mudanças fisiológicas na absorção, distribuição e eliminação (incluindo excreção renal e clearance hepática). As reacções metabólicas pré-sistémicas, ou de Fase I, enontram-se mais afectadas do que as reacções de conjugação, ou de Fase II. 44

45 Nos idosos as alterações podem ser: Diminuição do fluxo de sangue no baço Alteração na motilidade gastro-intestinal Aumento do ph gástrico Alteração na superfície gastro-intestinal absortiva Diminuição da ligação às proteínas plasmáticas (devido à diminuição da concentração de albumina) Alteração do volume de distribuição (devido à diminuição de massa muscular e aumento de tecido adiposo) Diminuição da excreção renal (devido à diminuição da taxa de filtração glomerular e/ou secreção tubular activa) Diminuição da clearance hepática (diminuição das enzimas responsáveis pela biotransformação) Embora se tenham proposto algumas fórmulas gerais que permitem a correcção posológica dependendo da idade do doente, não existem critéiros específicos de dosagem em doentes geriátricos. Problema prático 1. Um aminoglicosídeo tem tempo de semi-vida normal de 107 minutos em adultos jovens. Em doentes com 70 a 90 anos de idade, a semi-vida do aminoglicosídeo é 282 minutos. A dose normal do aminoglicosídeo é de 15 mg / kg por dia dividido em duas doses. Qual é a dose para um paciente de 75 anos de idade, assumindo que o peso do volume de distribuição por órgão não é alterada pela idade do paciente? A boa correlação inversa foi obtida da meia vida de eliminação do aminoglicosídeo e da clearance de creatinina. Para manter a mesma concentração média dos aminoglicosídeos em idosos como em jovens adultos, a dose pode ser reduzida. 2. A clearance do lítio foi determinada a 41,5 ml/min num grupo de pacientes com idade média de 25 anos. Num grupo de pacientes idosos com idade média de 63 anos, a clearance do lítio foi de 7,7 ml/min. Qual a percentagem da dose normal de lítio deve ser dada a um paciente de 65 anos? 45

46 Exemplo clínico A hipertensão arterial é comum em pacientes idosos. A farmacocinética do felodipine (Plendil), um antagonista dos canais de cálcio para a hipertensão, foi estudada em indivíduos jovens e idosos. Após uma dose de 5 mg de felodipine oral, a AUC e C max nos pacientes idosos (67-79 anos de idade, peso médio de 71 kg) foram três vezes maior do que os indivíduos jovens (20-34 anos de idade, peso médio de 75 kg). Os efeitos colaterais da felodipine em pacientes idosos, tais como rubor, foram relatados em 9 dos 11 indivíduos, e palpitações em 3 dos 11 indivíduos, enquanto que apenas 1 de 12 dos indivíduos jovens relataram efeitos colaterais. A clearance sistémica em idosos foi de 248 ± 108 L/h, comparado a 619 ± 214 L/ h em indivíduos jovens. A biodisponibilidade da felodipine foi relatada em cerca de 15,5% nos idosos e 15,3% nos indivíduos jovens. a. Qual é a principal causa para a diferença na AUC observada entre os idosos e indivíduos jovens? b. Qual seria o nível de estado estacionário de felodipine no idoso, se a dose e o intervalo entre as doses não forem alteradas? c. A felodipine pode ser administrada com segurança em pacientes idosos? Solução a. A maior AUC nos idosos em comparação com os jovens adultos é devido à diminuição da eliminação do fármaco nos indivíduos mais velhos. b. Os idosos têm mais efeitos colaterais com felodipina em comparação com adultos jovens. Factores que podem contribuir são: redução do fluxo sanguíneo hepático, perda de potássio no organismo, maior biodisponibilidade, clearance reduzida. c. Se D 0, F e τ são iguais, a concentração no steady-state vai ser inversamente proporcional à clearance: Administração de fármacos a pessoas obesas Os obesos têm uma maior acumulação de tecido adiposo do que o necessário para as funções normais do organismo. Têm menos proporção de água comparado com o tecido muscular o que pode afectar o volume de distribuição. Paralelamente estes indivíduos apresentam um 46

47 aumento no tamanho dos órgãos, no débito cardíaco e no volume total de sangue, na filtração glomerular e na actividade enzimática dos hepatócitos-> Tudo isto traduz-se num aumento da clearence renal e hepática de diversos fármacos. A união a proteínas em obesos não se modifica em fármacos que se unem preferencialmente à albumina, embora aumente em fármacos que se unem à α1-glucoproteína ácida, devido à maior concentração desta proteína em indivíduos obesos. Fármacos como a digoxina e a gentamicina são muito polares e tendem a distribuir-se mais na água do que nos lípidos o que pode conduzir a uma sobredosagem, uma vez que se acumulam nos líquidos extracelulares. Nestes fármacos recorre-se à utilização de um peso alternativo na previsão do volume aprente de distribuição designado por peso de dosagem. Nos outros fármacos mais apolares como a vancomicina, o aumento no volume aparente de distribuição é proporcional ao peso corporal total, e em fármacos altamente lipossolúveis como o diazepam, varapamilo ou lidocaína, o aumento no volume aparente de distribuição é notavelmente superior ao aumento de peso. A clearence renal de aminoglicosídeos e cimetidina aumenta significativamente. A clearence metabólica de fármacos que sofrem acções de biotransformação de fase I como antipirina, fenitoína ou cafeína não se modifica em obesos, e aumenta para fármacos como ibuprofeno ou prednisolona. Em fármacos como o lorazepam, que sofre reacções de fase II como a glucoronidação, não aumenta a sua clearence metabólica em obesos, o oxazepam, que também sofre reacções de glucoronidação, aumenta a sua clearence hepática. Em fármacos como o propranolol a clearence de eliminação está reduzida em pacientes obesos. A dosagem para a maioria dos fármacos é feita para pessoas com peso ideal. Pode-se estimar o lean body weight (LBW), particularmente para ajustar a dose em doentes com insuficiência renal: Exemplo a. Calcule o LBW para um paciente adulto do sexo masculino que é 5 ft 9 de altura (175,3 centímetros) e pesa 264 lb (120 kg). 47

48 Para alguns fármacos polares como antibióticos aminoglicosidicos ou teofilina, recorre-se à utilização do designado peso de dosagem (PD) que toma como base o peso corporal ideal do indivíduo (PCI) e utiliza um factor de correcção designado por Factor adiposo (FA). O peso de dosagem calcula-se com base na seguinte expressão: Sendo PCT o peso corporal total do indivíduo. Gravidez A informação farmacocinética disponível durante a gravidez é limitada, devido à dificuldade de realizar estudos nesta população. Durante a gravidez produzem-se trocas fisiológicas que modificam a farmacocinética. Estas trocas podem condicionar a dosagem, não só na mãe mas também a nível fetal. Durante a gravidez produz-se um aumento no peso e percentagem de tecido adiposo, também ocorre um aumento do volume plasmático e da água corporal total. Paralelamente produz-se uma redução no conteúdo de albumina e um aumento dos ácidos gordos livres-> Todas estas modificações levam a um aumento no volume aparente de distribuição, tanto de fármacos hidrossolúveis como lipossolúveis. Por outro lado, produz-se um aumento no débito cardíaco, no fluxo sanguíneo renal e na filtração glomerular que conduz a um aumento da clearence renal. Factores genéticos O polimorfismo nas enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos, regulado geneticamente, constitui um dos factores que contribuem para a variabilidade interindividual na farmacocinética. Os fenómenos de polimorfismo genético condicionam a existência de indivíduos metabolizadores rápidos e metabolizadores lentos cuja proporção varia para os vários grupos étnicos-> importantes implicações posológicas. Fármacos como a imipramina, nortriptilina, codeína, varfarina, fenitoína ou isoniazida, entre outros, apresentam polimorfismo genético no seu metabolismo, com possíveis implicações terapêuticas. FATORES PATOLÓGICOS Insuficiência hepática A insuficiência hepática produz-se por diversas causas como hepatite, intoxicações ou alcoolismo, produzindo-se dano celular, resposta inflamatória e desorganização da estrutura hepática, que podem afetar as numerosas funções do fígado e muito especialmente a sua capacidade de biotransformação. A perda de função do fígado pode ser avaliada através do uso de marcadores hepáticos. Assim, marcadores de elevada extração hepática como a galactose refletem trocas no fluxo 48

49 sanguíneo. Marcadores de baixa extração hepática como a antipirina refletem trocas na atividade enzimática dos hepatócitos e marcadores específicos como o paracetamol refletem trocas nos mecanismos de conjugação. Cirrose Redução do esvaziamento gástrico e colestase biliar com diminuição na secreção biliar, afetando negativamente a absorção de fármacos lipossolúveis. Insuficiência hepática Aumento na biodisponibilidade oral de alguns fármacos, por diminuição do efeito de primeira passagem devido ao défice na atividade enzimática ou à redução do fluxo portal. Distribuição de fármacos Geralmente aumentada em pacientes com insuficiência hepática, especialmente em fármacos que se ligam muito a proteínas plasmáticas, devido à redução da albumina e da α1-glucoproteína ácida que aparece neste tipo de doentes. Doentes que desenvolvem ascite Aumento no volume de distribuição aparente de numerosos fármacos por aumento do fluido extracelular. Insuficiência hepática Alteração do fluxo sanguíneo hepático, da atividade enzimática e das ligações a proteínas, que são os três fatores que incidem na clearance hepática dos fármacos, embora a influência de cada um destes fatores na clearance esteja condicionada pelo grau de extração hepática do fármaco. Considerando que em pacientes com insuficiência hepática existe uma tendência para o aumento no volume de distribuição e para uma redução na sua clearance, a meia vida de muitos fármacos aumenta. É difícil dosificar com carácter geral os fármacos nestes doentes devido à variabilidade interindividual, embora existam algumas normas de correção da posologia. Assim, por exemplo, em fármacos com elevada extração hepática há que reduzir as doses entre 10 e 50%, dependendo da via de administração. A clearance da teofilina reduz-se em 50% dos doentes com cirrose hepática em comparação com adultos com função hepática normal. Como consequência, neste tipo de doentes as doses iniciais de teofilina reduzem-se em 50%. Insuficiência cardíaca A insuficiência cardíaca constitui um síndrome caracterizado por sintomas de débito cardíaco reduzido e elevada congestão do coração, como consequência, a circulação não é suficiente para libertar oxigénio e nutrientes a uma velocidade compatível com os requerimentos tecidulares. Entre as causas que a provocam merecem destacar-se o infarto e cardiopatias diversas, constituindo um síndrome relativamente frequente em pacientes geriátricos. 49

50 Redução do débito cardíaco Diminuição na perfusão sanguínea de diferentes órgãos e tecidos, com importantes implicações farmacocinéticas. Insuficiência Diminuição do esvaziamento gástrico, congestão e edema intestinal que reduzem a absorção oral de alguns fármacos. A absorção intramuscular também se encontra afetada nestes doentes por redução do fluxo sanguíneo local. Hipoperfusão hepática Aumento a biodisponibilidade de fármacos com alta extração hepática por redução no efeito de primeira passagem. Devido à vasoconstrição periférica Redução no volume de distribuição do compartimento vascular aumentando o volume de distribuição aparente do compartimento periférico devido a um aumento do fluido intersticial. Assim, por exemplo, o volume aparente de distribuição do compartimento central de lidocaína reduz-se em 40 a 50% em doentes com insuficiência cardíaca. A clearance hepática e renal de fármacos reduz-se nestes doentes devido à hipoperfusão do fígado e do rim. Redução da clearance hepática e renal, assim com a redução da clearance de eliminação Redução da dose de alguns fármacos neste tipo de doentes. Assim, por exemplo, para alcançar concentrações terapêuticas, a velocidade de infusão de lidocaína deve ser reduzida significativamente em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva. Insuficiência renal O rim constitui um órgão fundamental na regulação dos fluidos corporais e no balanço eletrolítico, assim como na eliminação de substâncias endógenas e exógenas. A perda da função renal, ou insuficiência renal, deve-se a diversas causas: hipertensão, pielonefrite ou diabetes mellitus, substâncias nefrotóxicas como alguns fármacos, hipovolémia ou certas reações de hipersensibilidade com base imunológica. A insuficiência renal constitui uma das patologias que melhor se podem quantificar avaliando a taxa de filtração glomerular através da clearance da creatinina, que constitui uma forma habitual de avaliar o grau de funcionamento renal. O inconveniente deste método está relacionado com muitas doenças renais, perda da capacidade de filtração glomerular e da excreção renal não são proporcionais. Embora clearance da creatinina possa ser medida experimentalmente, na prática estima-se a partir do valor da creatinina sérica e de determinadas variáveis demográficas como a idade, peso ou superfície corporal, utilizando diversas fórmulas, sendo a mais difundida a de Cockroft e Gault. 50

51 Dependendo do valor que adota a clearance da creatinina estabelece-se diferentes graus de função renal: normal (> 80ml/min), ligeiramente reduzida (50-80ml/min), intermédia (30-50ml/min), moderada (10-30ml/min), severa ou terminal (< 10ml/min). Insuficiência renal Aumento no ph e diminuição do tempo de esvaziamento gástrico que podem afetar a absorção de eletrólitos débeis. Também se tem descrito uma redução dos sistemas transportadores. Fármacos como o propranolol aumentam a sua biodisponibilidade neste tipo de doentes por diminuição no efeito de primeira passagem. As trocas na distribuição de fármacos produzidos pela insuficiência renal devem-se à formação de edemas e a fenómenos de deslocamento na ligação a proteínas plasmáticas. Estes pacientes experimentam uma redução na quantidade de albumina que, associado ao aumento da concentração de substâncias deslocadoras como os ácidos gordos que contribuem para um aumento na concentração livre de alguns fármacos, com trocas no volume aparente de distribuição. Na prática o volume de distribuição altera-se para muitos fármacos. No entanto, muitos métodos de correção de posologia neste tipo de doentes não consideram estas alterações no volume de distribuição. Os processos de biotransformação podem alterar-se nestes doentes já que alguns metabolitos endógenos como a ureia podem produzir inibição de diversos sistemas metabólicos. Por outro lado, os metabolitos polares produzidos acumulam-se durante a insuficiência renal, o que em alguns casos pode justificar uma potencial toxicidade. A insuficiência renal afeta diretamente a função do nefrónio, modificando tanto a filtração glomerular como a secreção tubular. Diminuição da excreção renal dos fármacos Proporcional à diminuição da função renal expressa pela clearance da creatinina. Para muitos fármacos com excreção total ou parcial através do rim, como os aminoglucosídeos, digoxina, etc., estabeleceram-se correlações, geralmente lineares, entre a sua clearance plasmática e a funcionalidade renal expressa mediante a clearance da creatinina. Este tipo de correlações permite prever a alteração na eliminação do fármaco com base na funcionalidade renal do doente e são muito úteis para programar e corrigir a posologia neste tipo de doentes. Outras patologias Existem diversas patologias que, em maior ou menor grau, podem afetar a farmacocinética de diversos fármacos modificando processos de absorção, distribuição ou eliminação, entre as quais se podem destacar os processos neoplásicos e a fibrose cística. 51

52 1. Os doentes neoplásicos incluem tanto os afetados por tumores sólidos em fases avançadas, como os que sofrem neoplasias hematológicas. Em ambos os tipos de doentes tem-se descrito modificações na farmacocinética que afetam fundamentalmente o volume aparente de distribuição, embora também tenham sido descritas alterações na clearance de eliminação. Muitos destes doentes sofrem hipoproteinémia que justifica a formação de edemas, assim como alterações na ligação a proteínas que provocam um aumento no volume aparente de distribuição. Exemplo, em doentes com neoplasias hematológicas tratados com amicacina foram descritos aumentos no volume aparente de distribuição, especialmente em doentes com hipoalbuminémia e aumento na clearance de eliminação em doentes com leucemia mieloblástica aguda. 2. A fibrose cística constitui uma doença de origem genética que supõe como causa principal doenças respiratórias em crianças. Estes doentes caracterizam-se por um estado hipermetabólico que origina alterações na distribuição e eliminação dos fármacos. Assim, fármacos como os aminoglucosídeos ou a teofilina, experimentam alterações na sua farmacocinética neste tipo de doentes. Os doentes críticos, como os internados nos cuidados intensivos ou em unidades de queimados, experimentam alterações fisiológicas muito rápidas no tempo que induzem modificações muito significativas na farmacocinética de numerosos fármacos. Estas alterações farmacocinéticas estão submetidas por sua vez a uma grande variabilidade inter e intraindividual. FATORES CLÍNICOS As técnicas depurativas extra e intracorporais como a hemodiálise, a diálise peritoneal contínua ambulatória, a hemodiafiltração ou a hemoperfusão, utilizadas tanto para o tratamento da insuficiência renal como em situações de intoxicação, aumenta a eliminação de fármacos. Estas situações complicam os esquemas posológicos, ao coexistir de forma intermitente períodos interdialíticos, de onde o comportamento cinético corresponde à situação fisiopatológica do doente (ex. insuficiência renal) e períodos de diálise, onde a eliminação forçada contribui para alterações nos níveis de fármaco no organismo. Outras situações clínicas: cirurgias, a ventilação mecânica, politerapia, ; são causas frequentes de variabilidade farmacocinética. As interações de fármacos constituem um dos fatores clínicos com maior implicação na farmacocinética pela frequência a que se recorre à politerapia, especialmente em certas populações de doentes como geriátricos ou doentes hospitalizados. As interações com base 52

53 farmacocinética são muito numerosas e afetam os diferentes processos de ADME, tendo em muitos casos uma grande importância clínica. Pode destacar-se a interação entre a digoxina e antiarrítmicos como a quinidina que se traduz por um aumento de 2 a 3 vezes dos níveis séricos de digoxina, a diminuição da clearance metabólica de teofilina na presença de cimetidina, ou o aumento nas concentrações plasmáticas de fenobarbital na presença de outros antiepiléticos como o valproato ou a fenitoína devido a um mecanismo de inibição enzimática. Determinados hábitos de vida: alcool, alcoolismo crónico, o exercício, o tabaco; podem afetar a farmacocinética. Exemplo: os indivíduos fumadores caracterizam-se por um aumento significativo da clearance de teofilina que supõe o aumento da dose de teofilina para alcançar níveis séricos do fármaco dentro da margem terapêutica Conhecer os diferentes tipos de interações farmacológicas e as suas implicações farmacocinéticas e terapêuticas. Os doentes comummente recebem dois ou mais fármacos ao mesmo tempo; de facto, doentes internados em média recebem cinco fármacos durante a hospitalização. As razões para terapia múltipla são: As combinações de fármacos são benéficas no tratamento de algumas condições, incluindo uma variedade de doenças cardiovasculares, infeções e cancro. Os doentes frequentemente sofrem de várias doenças ou condições comuns e podem requerer o uso de um ou mais fármacos para cada tipo de doença. Além disso, fármacos são prescritos por diferentes clínicos e cada um deles pode desconhecer o uso de outras terapêuticas. A terapia farmacológica múltipla pode originar interação farmacológica. Uma interação farmacológica ocorre quando ou a farmacocinética ou a farmacodinâmica de um fármaco é alterada por outro. As interações são uma preocupação porque, ocasionalmente, o resultado da administração de um outro fármaco é a diminuição da eficácia terapêutica ou o aumento da toxicidade de um ou mais dos fármacos administrados. As consequências indesejáveis podem surgir de uma falta de entendimento, ou uma falha de relembrar, do modo de ação e farmacocinética de cada fármaco; muitas das interações indesejáveis são assim potencialmente evitáveis. As possibilidades de interação entre fármacos dentro do organismo são quase ilimitadas. Porém algumas dessas interações são de um tipo ou de magnitude suficiente para serem clinicamente importantes. Muitas interações entre fármacos dentro do organismo ocorrem sem afetar a concentração de fármaco não ligado ou a atividade terapêutica dos fármacos envolvidos. Além disso, a dosagem necessária de muitos fármacos para demonstrar uma interação farmacológica 53

54 clinicamente significante pode exceder a dose letal média. Muitos dos processos e vias de eliminação afetadas são demasiado pequenas para haver preocupação. Implícito na definição de interação farmacológica está o conceito de que, como todas as respostas essenciais do corpo, são graduadas/classificadas. O grau de interação depende da concentração de espécies interativas e, portanto, da dose e tempo. Uma determinada combinação de medicamentos não garante a ocorrência de uma interação clinicamente significativa é ilustrada pelos dados na tabela: Exemplo: O hidrato de cloral (sedativo hipnótico) é pensado que potencie temporariamente os efeitos anticoagulantes da varfarina. Apesar disso, apenas em 22 de 237 doentes, que foram estudados prospectivamente e que receberam hidrato de cloral durante a terapia com varfarina, ocorreu potencialização do efeito da mesma inequivocamente demonstrada. As razões para essas diferenças na resposta são: diferenças individuais no regime de dosagem e duração da administração de cada fármaco, em sequência da administração do fármaco e na compliance do paciente. Diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas devido a genética, estados de doença concorrentes e muitos outros fatores também contribuíram. Assim, as circunstâncias associadas a uma interação farmacológica clínica significativa num indivíduo devem ser sempre cuidadosamente documentadas. Uma interação farmacológica é provável de ser detetada apenas quando o fármaco que está a interagir é iniciado ou retirado. Por exemplo, dado o usual elevado grau de variabilidade na resposta dos doentes a um fármaco, não é provável que uma interação farmacológica seja detetada se o fármaco é administrado a um paciente estabilizado no fármaco que causa a interação. Certamente, o regime de dosagem do fármaco afetado deve ser diferente no doente em questão do que noutro caso, mas o regime resultante pode estar ainda dentro do intervalo normal. Neste caso, apenas se offending drug é retirado primeiro, quando o doente é estabilizado na combinação de fármacos, é que a interação pode ser vista. A interação pode também ser detetada se o fármaco que interage foi administrado ao doente já estabilizado no fármaco original. CLASSIFICAÇÃO 54

55 O sistema para classificar as interações farmacológicas baseia-se na resposta aumentada ou diminuída do fármaco é. Apesar de clinicamente útil, esta classificação não ajuda a definir o mecanismo de interação. Aqui, as interações são classificadas com base na alteração da farmacocinética ou farmacodinâmica; ocasionalmente estão ambas alteradas. A distinção entre as duas é feita ao relacionar a resposta à concentração plasmática não ligada das espécies farmacologicamente ativas. Nenhuma alteração na curva concentração não ligada resposta Interação farmacocinética, que pode ocorrer devido a interação física, como competição por sítios de ligação a proteínas ou devido à fisiologia alterada, como o fluxo sanguíneo alterado no local de absorção. O resultado de uma mudança em um ou mais parâmetros farmacocinéticos primários, K a, F, V, CL B, CL H, que por sua vez afetam os parâmetros farmacocinéticos secundários. A interação entre dois fármacos, A e B, tem de ser denotada por A B. Um exemplo é a competição entre dois fármacos por um sítio de ligação comum na albumina: Um dos fármacos é deslocado pelo outro. Geralmente, o termo interação é interpretado mais amplamente para indicar qualquer situação em que um fármaco afete o outro. Por exemplo, o fenobarbital reduz aparentemente a absorção do diurético furosemida, mas a clearance renal de fenobarbital é aumentada pela diurese produzida pela furosemida. Isto pode ser considerado como interação bidirecional e deve ser denotada por A B. Claramente, no caso de interações mútuas e bidirecionais, a resposta medida de um fármaco não pode ser considerada sem definir também o nível do outro. Quando administrado em quantidades suficientes, dois fármacos quase sempre se afetam um ao outro; tal não pode ser o caso das concentrações alcançadas em terapia. Exemplo, o antibiótico enoxacina inibe o metabolismo da teofilina, mas a teofilina, nas doses dadas normalmente, não afeta a resposta ou a farmacocinética da enoxacina. Esta interação é unidirecional (A B). Numa interação unidirecional, o fármaco não afetado (A, enoxacina) pode ser considerado independentemente, mas a alteração naresposta no fármaco afetado (B, teofilina), não pode ser definida adequadamente sem se considerar a curva concentração-resposta do efeito do fármaco A no fármaco B. 55

56 ABSORÇÃO ALTERADA Quanto mais rápido o processo de absorção mais alto e mais cedo é o pico de concentração plasmática. Nem a AUC total após uma dose única nem a AUC num intervalo de dosagem no plateau após dosagem crónica mudam a menos que a biodisponibilidade do fármaco seja afetada. Situações nas quais a biodisponibilidade é alterada, com ênfase nas mudanças na concentração plasmática média com o tempo uma velocidade de absorção altera apenas o grau de flutuação à volta do valor médio. Essas situações são comuns em terapia farmacológica crónica. A figura A demonstra a situação em que um doente está estabilizado no fármaco A, recebe o fármaco B, o que reduz a biodisponibilidade do fármaco A se não forem tomadas medidas para mudar a velocidade de dosagem do fármaco A, a sua concentração desce para um plateau inferior, sendo o tempo determinado pela semivida de eliminação do fármaco. Suponha-se que o doente não está a 56