Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição?

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1 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Apoiado por um subsídio educacional independente da WebMD Global, LLC Este documento destina-se apenas a fins de formação. Não serão concedidos créditos pela leitura do conteúdo deste documento. Para participar nesta actividade, visite

2 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Audiência Alvo Esta atividade educacional se destina a um público internacional de profissionais da saúde atuando fora dos EUA, especialmente psiquiatras e médicos de atenção básica envolvidos no gerenciamento de pacientes com Transtorno Depressivo Maior. Objectivo O objetivo desta atividade é informar e discutir sobre estudos recentes na área do comprometimento cognitivo no Transtorno Depressivo Maior. Objectivos de Aprendizagem Ao fim desta atividade, os participantes estarão capacitados para: Identificar as implicações da disfunção cognitiva no Transtorno Depressivo Maior e seu impacto sobre os resultados do paciente Reconhecer os diversos mecanismos de ação dos antidepressivos e seus potenciais efeitos sobre a cognição Discutir os dados mais recentes de estudos clínicos e pré-clínicos sobre disfunção cognitiva no Transtorno Depressivo Maior Para questões relacionadas com o teor desta actividade, contacte o prestador acreditado desta actividade CME/CE, em Para assistência técnica, contacte Autores e Divulgação Moderador: Siegfried Kasper, MD, Professor Catedrático e Presidente, Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia, Universidade de Medicina de Viena, Áustria Siegfried Kasper, MD, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes: Foi orientador ou consultor para: Lundbeck, Inc.; Schwabe Pharmaceuticals; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Foi conferencista ou membro de uma associação de conferencistas para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Lundbeck, Inc.; Schwabe Pharmaceuticals; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. O Prof. Kasper não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. O Prof. Kasper pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Pg.2

3 Palestrante: Guy M. Goodwin, FMedSci, Professor de Psiquiatria, W. A. Handley, Universidade de Oxford, Oxford, Reino Unido Guy M. Goodwin, FMedSci, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes: Foi orientador ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Cephalon, Inc.; Janssen-Cilag; Lilly; Lundbeck, Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; P1vital; Roche; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Teva Neuroscience, Inc. Possui ações, opções de ações ou títulos de: P1vital Foi testemunha especializada para: Eli Lilly O Prof. Goodwin não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. O Prof. Goodwin não pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Palestrante: Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes: Foi orientador ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Organon Pharmaceuticals USA Inc.; Pfizer Inc; Shire Foi conferencista ou membro de uma associação de conferencistas para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Pfizer Inc; Shire O Prof. McIntyre não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. O Prof. McIntyre pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Palestrante: David Nutt Divulgação pendente O Prof. Nutt não pretende discutir o uso off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. E O Prof. Nutt pretende discutir medicamentos, dispositivos mecânicos, agentes biológicos ou diagnósticos ainda em fase de estudo e não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Pg.3

4 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? O distúrbio cognitivo como fator agravante no tratamento da depressão Siegfried Kasper, MD: Olá. Sejam bem vindos a este programa, entitulado Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Meu nome é Siegfried Kasper. Sou Professor Catedrático e Presidente do Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia da Universidade de Medicina de Viena, na Áustria. Nesta série de entrevistas, discutiremos o distúrbio cognitivo como fator agravante no tratamento da depressão, compararemos antidepressivos polimodais e agentes seletivos (bem como seus perfis de receptores e resultados clínicos esperados) e analisaremos dados recentes de estudos clínicos sobre antidepressivos e cognição. Pg.4

5 Para esta primeira parte, tenho comigo o Prof. Guy Goodwin, Professor Catedrático de Psiquiatria e Presidente do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Oxford, no Reino Unido. Seja bem-vindo. Guy Goodwin, FMedSci: O prazer é meu. Dr. Kasper: Nesta entrevista, discutiremos o distúrbio cognitivo como fator agravante no tratamento da depressão. Guy, o que sabemos sobre a cognição no transtorno depressivo maior? Você poderia nos dizer? Dr. Goodwin: A história começa com o diagnóstico. Se analisarmos os manuais DSM-IV e DSM-5 de diagnóstico da depressão, dentre os nove critérios que podemos escolher, existe um critério importante relacionado à dificuldade de concentração. Esse critério é descrito como uma diminuição na capacidade de pensar ou de se concentrar, ou indecisão, quase todos os dias, seja por relato pessoal ou pela observação de terceiros. Pg.5

6 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Claro que esta é uma definição clínica, e não descreve a forma como os neurocientistas enxergam a cognição. É importante dividirmos isso segundo os domínios convencionais que podemos identificar. São eles: atenção, memória, função executiva e velocidade psicomotora. Do ponto de vista clínico, a terminologia que você tende a usar na vida real para descrever essas funções é dificuldade de concentração, que já consta dos critérios do DSM-5: esquecimento, indecisão, que também estão dentre os critérios, além de lentidão no processamento e observação de retardo, que são aspectos importantes, usuais e consistentes de depressão maior. Com que frequência esses sintomas ocorrem? A resposta é: quando os pacientes apresentam um episódio de depressão maior, a regra geral é que tenham sintomas cognitivos. Na verdade, esses sintomas definem, de várias formas, os comprometimentos que fazem com que as pessoas parem de trabalhar, deixem de ser funcionais e procurem ajuda. Além disso, sabemos que existem sintomas residuais que permanecem entre os episódios depressivos, os quais também são de grande interesse. Dr. Kasper: Quais são os fatores determinantes do distúrbio cognitivo? Pg.6

7 Dr. Goodwin: Como você pode imaginar, eles são complicados, já que a cognição em si é a expressão de diversos fatores genéticos e ambientais. O que gostaria de enfatizar, especificamente, é que a gravidade da doença e a duração de cada episódio de depressão são clinicamente cruciais para determinar o que você observa e o que você mede quando usa escalas e testes objetivos da função cognitiva. Além disso, é de grande importância saber se o paciente é tratado para aquele episódio e se apresenta uma recuperação completa. Precisamos pensar sobre isso e também sobre as funções e as consequências funcionais de se possuir esse tipo de comprometimento quando se está tentando trabalhar e viver a vida normalmente. De fato, a ideia é que você vê uma medida objetiva de uma função anormal, mas ela se relaciona a mudanças subjetivas e observáveis na forma como a pessoa vive a sua vida. Isso é um achado muito claro de diversos estudos que foram realizados nos últimos anos. Dr. Kasper: Qual é o impacto do comprometimento cognitivo em pacientes com depressão? Dr. Goodwin: Sem dúvida, o impacto mais evidente se refere ao trabalho e à realização de tarefas diárias, seja o que for que o paciente normalmente faça. A função cognitiva é assim: se está lá, nem percebemos; se não está lá, passa a interferir. O problema real é que, se você tem um comprometimento cognitivo persistente, será difícil voltar à vida normal, sentir um bem-estar completo e retornar aos papéis que desempenhava anteriormente na vida. Pg.7

8 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Isso foi analisado na prática clínica. Na verdade, na França, um grande número de pacientes ambulatoriais tratados com antidepressivo foram estudados após um período de 5 a 20 semanas e, dos mais de pacientes que entraram nesse estudo, quase se recuperaram completamente. Foi possível analisar a memória desses pacientes, como ela é medida, com uma história simples. Os pesquisadores analisaram o número de elementos da história que os pacientes que tinham sido tratados para um episódio de depressão conseguiram lembrar. Foi um estudo do tipo antes e depois capaz de demonstrar que houve diversos fatores em potencial que influenciaram a memória. Na fase de apresentação, o nível de depressão foi o principal fator de influência em potencial. Na fase de recuperação, ela esteve relacionada a outro fator: o número de episódio anteriores. Este gráfico mostra que o número de respostas corretas, ou seja, o número de elementos da história que foram lembrados, caiu significativamente de acordo com o número de episódios anteriores. Isso é somente para pacientes que se recuperaram do ponto de vista sintomático. Isso nos mostra que o comprometimento, que gira em torno de 10% para os pacientes, e em torno de 2 ou 3% por episódio, é cumulativo. Imagine, se você está comprometido em 10%, isso terá um impacto sobre a sua capacidade de retornar ao trabalho e, consequentemente, na sua capacidade de garantir o seu sustento, manter uma família, etc. Dr. Kasper: Existem fatores biológicos, fatores cerebrais? Pg.8

9 Dr. Goodwin: Sim, existem estudos, geralmente bastante pequenos, e eles são de dois tipos. O primeiro analisa a duração da depressão não tratada sobre o tamanho do hipocampo, que, como sabemos, é crucial para a memória episódica. Esse estudo é bem conhecido atualmente e mostra que, quanto mais longo o episódio de depressão, menor o hipocampo. Supõe-se que seja um efeito adquirido e, em geral, é descrito como uma atrofia. É um estudo transversal, então não é possível comprová-lo. Esta meta-análise compila todos os dados que existiam até então sobre o volume do hipocampo no transtorno depressivo maior, e mostra que esse achado é bastante consistente. Claro que um estudo pequeno não é nenhuma prova, mas diversos estudos pequenos que, em conjunto, representam um efeito de grande significado estatístico são bastante convincentes de que há uma base cerebral neste achado. Dr. Kasper: Temos agora novos dados preliminares disponíveis sobre o comprometimento funcional no transtorno depressivo maior, através do estudo PERFORM. Este é um estudo de coorte, prospectivo, observacional, de dois anos, ainda em andamento, em pacientes ambulatoriais com transtorno depressivo maior e idade entre 18 e 65 anos. Os pesquisadores desse estudo tentaram descrever a funcionalidade dos pacientes e os fatores associados ao comprometimento funcional. Você poderia nos fornecer alguns resultados preliminares desse estudo? Pg.9

10 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Dr. Goodwin: Sim, os resultados são preliminares, mas o tamanho do estudo é bastante impressionante: foram quase pacientes. Isso nos oferece o potencial de delinear a relação entre comprometimento funcional e uma série de fatores que estão presentes nessa população. O comprometimento funcional neste caso foi medido através da Escala de Deficiência de Sheehan, uma escala simples, porém de alto poder preditivo, que está sendo cada vez mais usada em estudos sobre depressão e também sobre outros distúrbios psiquiátricos. Como pode ser visto, existe uma associação entre o comprometimento registrado pela escala e a gravidade da depressão, bem como o distúrbio cognitivo relatado. Os pacientes vivenciam o distúrbio cognitivo de forma subjetiva, e isso é traduzido em termos de deficiência relativa através da Escala de Deficiência de Sheehan. Existem outros fatores não tão fáceis de serem interpretados, mas acredito que precisamos aguardar a análise final desses resultados para termos uma visão mais completa. Pg.10

11 Gostaria de concluir dizendo que a cognição e a depressão estão claramente relacionadas. Ficar deprimido significa tornar-se cognitivamente comprometido. Muitos são os domínios envolvidos. A consequência disso é que podemos utilizar diversos tipos de teste. Devemos ser pragmáticos e utilizar os testes que são sensíveis para obter medições. Precisamos de testes objetivos e subjetivos. As evidências das consequências negativas de se possuir a doença de modo recorrente são, em realidade, numerosas. Elas provêm de exames de imagem; elas provêm de comprometimentos que medimos usando testes de memória. Claro, isso significa que a prevenção da doença recorrente, o potencial de tratamento, é importante. Acredito que isso gera um futuro promissor nessa área, pois se começarmos a medir as coisas, poderemos começar a tratá-las de fato. Acho que esse é um princípio importante para hoje. Dr. Kasper: Muito obrigado por apontar a relevância do distúrbio cognitivo nos nossos pacientes com depressão. Sabemos que ele existe, mas agora está sendo ampliado com novos e diferentes estudos, que dão uma nova ênfase nessa importante área. Muito obrigado por participar deste programa. Dr. Goodwin: O prazer foi meu, Siegfried. Obrigado. Pg.11

12 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Comparação entre antidepressivos polimodais e agentes seletivos, perfis de receptores e resultados clínicos esperados Siegfried Kasper, MD: Olá. Tenho comigo o Prof. David Nutt, Professor Catedrático de Neuropsicofarmacologia no Imperial College London, no Reino Unido. bem-vindo, David. David Nutt, MD, PhD: Obrigado. Dr. Kasper: Estamos muito felizes por podermos discutir com você sobre os antidepressivos polimodais em comparação com os agentes seletivos, seus perfis de receptores e também os resultados clínicos esperados desses medicamentos. Antes de começarmos, você poderia nos fornecer algumas informações gerais sobre os mecanismos de ação? Dr. Nutt: Neste slide, podemos ver como os tratamentos antidepressivos evoluíram nos últimos 60 anos. Como podemos observar, existem três grupos principais. À esquerda, temos os inibidores enzimáticos, começando pelos IMAOs (inibidores da monoaminoxidase), passando pelos subtipos, compostos seletivos e, por fim, os RIMAs (inibidores reversíveis da Pg.12

13 monoaminoxidase tipo A). No meio, temos os bloqueadores de captação, começando pelos tricíclicos e evoluindo para os ISRSs (inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e IRNs (inibidores da recaptação de noradrenalina). À direita, temos os medicamentos bloqueadores de receptores, que foram inicialmente descobertos: a mianserina, que evoluiu para a mirtazapina e a trazodona. O que vemos nesses últimos 60 anos é como essa evolução ocorreu. No começo, as descobertas eram feitas por acaso. Os IMAOs estavam sendo desenvolvidos como tratamento para a tuberculose, e as pessoas começaram a perceber que o humor dos pacientes melhorava com eles. Os tricíclicos originaram-se, claro, da clorpromazina e estavam sendo testados para o tratamento da psicose, mas percebeu-se que eram antidepressivos. A partir daí, o que vimos foi o que chamamos de refinamento farmacológico. As pessoas passaram a analisar a ação central desses medicamentos e a tentar aperfeiçoá-los. Os tricíclicos apresentam diversas ações indesejadas, em especial o bloqueio colinérgico. Isso foi essencialmente eliminado através do desenvolvimento de moléculas mais limpas, como os ISRSs. Os medicamentos que agem sobre receptores são um caso interessante, porque foram originalmente descobertos a partir de modelos animais de depressão, demonstraram eficácia nos animais e foram então adaptados para os seres humanos. O que tivemos foi um processo de descoberta acidental e, depois, o que chamaríamos de evolução por refinamento farmacológico. Pg.13

14 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Como resultado de tudo isso, hoje podemos dizer que temos quatro tipos de antidepressivos. Existem os inibidores enzimáticos, os inibidores da monoaminoxidase, os inibidores de recaptação (seja da noradrenalina ou da serotonina) e os medicamentos que agem sobre receptores, como a mianserina, a mirtazapina e a agomelatina. E temos agora drogas novas: os antidepressivos polimodais. É sobre eles que vamos discutir hoje, pois esses medicamentos foram desenvolvidos para combinar os melhores elementos dos bloqueadores de recaptação e dos bloqueadores de receptores. Dr. Kasper: Você poderia elaborar um pouco mais sobre o que quer dizer com terapias polimodais? Dr. Nutt: Vou dar dois exemplos de novos medicamentos polimodais que foram licenciados pela FDA para o tratamento da depressão. À esquerda, temos a vilazodona. Como podemos ver, a vilazodona apresenta duas ações separadas. A seta azul descendo é o transportador de serotonina, o SERT, ou seja, o bloqueador da recaptação de serotonina, e o triângulo verde apontado para cima mostra que ela age sobre receptores 5-HT 1A. Duas ações separadas: bloqueio da captação e interação com receptores. Pg.14

15 À direita, temos a vortioxetina. Este medicamento também é um SERT, mas apresenta diversas outras interações com receptores, em subtipos diferentes de receptor de serotonina: 5-HT 3, 5-HT 1A, 5-HT 1D, 5-HT 7. Essas várias interações com receptores agregam valor ao SERT. Elas eliminam alguns dos efeitos colaterais, mas achamos que elas também geram interações extras com outros neurotransmissores, o que confere a esse medicamento um perfil particularmente interessante. Este slide mostra a ação da vortioxetina sobre cinco neurotransmissores diferentes: serotonina, dopamina, noradrenalina, acetilcolina e histamina. Podemos ver que ela aumenta o nível de todos eles. O aspecto fascinante sobre isso é que quatro deles estão especificamente envolvidos em processos cognitivos, como atenção e função executiva. Todos esses aumentos ocorrem no córtex pré-frontal. Demonstrou-se recentemente que esses aumentos estão relacionados a uma maior descarga das células piramidais do córtex pré-frontal. Estamos começando a compreender o benefício farmacológico da vortioxetina e como ele se converte em uma alteração fisiológica do córtex. Acreditamos que essa provavelmente seja a razão pela qual a vortioxetina parece apresentar um impacto particular sobre a função cognitiva. Dr. Kasper: Um estudo bastante recente analisou em mais detalhes alguns desses mecanismos. Você poderia nos contar sobre isso? Pg.15

16 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Dr. Nutt: O que vimos é que podemos simular a depressão e o distúrbio cognitivo da depressão usando certos modelos animais, através, por exemplo, da depleção de 5-HT no cérebro por um longo período. Nesses modelos, os animais apresentam problemas cognitivos que não são corrigidos pelos antidepressivos monomodais tradicionais, como a paroxetina e a duloxetina, enquanto a vortioxetina, provavelmente por ser um medicamento polimodal, é capaz de retificar esses problemas cognitivos. Dr. Kasper: Muito obrigado por esse breve resumo sobre os diferentes mecanismos de ação. Muito obrigado pela sua participação. Dr. Nutt: Obrigado, Siegfried. Foi um prazer. Pg.16

17 Antidepressivos e cognição: Revisão de estudos clínicos Siegfried Kasper, MD: Estamos aqui com Roger McIntyre, professor de psiquiatria e farmacologia da Universidade de Toronto, no Canadá. Roger McIntyre, MD, PhD: Siegfried, é muito bom estar aqui hoje discutindo este assunto com você. Dr. Siegfried Kasper: Nesta seção, falaremos de antidepressivos e cognição; também faremos uma revisão dos estudos clínicos sobre o assunto. A primeira pergunta é: o que sabemos sobre déficits cognitivos e a capacidade funcional de pacientes com depressão maior? O que os dados disponíveis nos dizem? Dr. Roger McIntyre: É uma boa pergunta. Ao longo dos anos, ambos tivermos na clínica a experiência de atender pacientes que se queixam de déficits cognitivos e de que não conseguem voltar a trabalhar, a interagir com suas famílias e a levar uma vida normal. Na verdade, estamos obtendo novas informações sobre cognição e depressão. Antes de analisarmos os dados mais detalhadamente, acho importante lembrar que indivíduos com depressão podem sofrer influência de vários fatores que podem afetar o desenvolvimento de problemas cognitivos em nível subjetivo ou objetivo. Em Pg.17

18 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? minha experiência clínica, que corresponde ao descrito na literatura, pacientes que já tiveram muitos episódios ou que sofrem de depressão crônica, especialmente casos de depressão grave, eu sei que esses fatores influenciam a cognição. Precisamos lembrar sempre disto. Também não devemos esquecer a importância de comorbidades como uso de álcool e drogas, que são comuns entre nossos pacientes e são um fator modificável que afeta a cognição. Dr. Siegfried Kasper: Um estudo recente examinou a relação entre função cognitiva medida objetivamente, métricas de função cognitiva relatadas pelos pacientes e depressão em pacientes que começaram a tomar medicamentos antidepressivos para depressão grave. O que esses achados podem significar para esses pacientes? Dr. Roger McIntyre: Bem, acho muito importante começarmos com o fato de que esses desfechos são relatados pelos pacientes, enquanto nós estamos interessados em desfechos reportados por profissionais de saúde utilizando escalas de mensuração da depressão. Também queremos saber as perspectivas do paciente. Como eles se sentem diferentes com o tratamento? Os pacientes estão sempre nos dizendo: Quero voltar a ser eu mesmo, quero me sentir saudável, quero retornar às minhas atividades normais. É por isso que os desfechos autorrelatados, os chamados desfechos relatados pelo paciente, ou DRP, são tão importantes para nós na prática clínica. Novos estudos sugerem que pode haver uma relação entre queixas cognitivas relatadas subjetivamente em casos de depressão e déficits verificados objetivamente. Por exemplo, este estudo na verdade foi realizado cuidadosamente para buscar correlações entre déficits cognitivos autorrelatados e déficits verificáveis objetivamente. Os achados finais foram muito interessantes. Houve correlação elevada entre as queixas cognitivas dos pacientes e os achados em medidas objetivas. Isso é importante porque, em algum momento, nós talvez passemos a utilizar medidas cognitivas rotineiramente na clínica. Isso é muito mais fácil se o próprio paciente puder fazê-lo. Embora saibamos que existe uma relação entre relatos subjetivos de déficit cognitivo e déficits verificáveis objetivamente, o padrão final observado é um pouco mais complicado. O que ocorre é que a gravidade geral da depressão que o paciente apresenta talvez esteja mais ligada aos déficits cognitivos objetivos que aos subjetivos. Em outras palavras, os achados objetivos e subjetivos estão correlacionados, mas quando falamos da gravidade da depressão, as métricas objetivas de déficits cognitivos talvez sejam um pouco mais sensíveis para detectar o problema. Pg.18

19 Dr. Siegfried Kasper: Na mesma coorte de cerca de 560 pacientes que concluíram o estudo, também foram utilizadas outras métricas como a avaliação da deficiência pelo próprio paciente usando a chamada Escala de Deficiência de Sheehan, produtividade no trabalho e qualidade de vida. O que essas mensurações significam para nossos pacientes? Dr. Roger McIntyre: Acho importante destacar que realmente precisamos utilizar medições para orientar o tratamento na clínica. Não há dúvida sobre isso. No final das contas, todo paciente quer voltar ao seu nível de funcionamento normal. Eles querem voltar a ser como antes e se sentir saudáveis. O que é importante destacar é que as medições de depressão possuem alguma utilidade. Eu utilizo uma escala de depressão em minha clínica em todas as consultas, mas a correlação com os resultados funcionais não é elevada. O que o estudo relatou é que a mensuração de déficits cognitivos utilizando uma escala padronizada objetiva foi melhor em prever a evolução funcional de indivíduos com depressão. Essa é realmente a nossa principal meta: a recuperação funcional. Talvez as medições cognitivas estejam nos dizendo alguma coisa que as medições de depressão não estão. Dr. Siegfried Kasper: Quais são os estudos clínicos de antidepressivos que mediram a disfunção cognitiva em pacientes com depressão maior? Pg.19

20 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Dr. Roger McIntyre: Sigfried, os dados são interessantes. Nós dois conhecemos os dados sobre esquizofrenia e transtorno bipolar. Sabemos que muitos trabalhos vêm tentando identificar o impacto de cada intervenção, seja medicamentosa ou psicossocial, sobre a chamada remediação cognitiva dos déficits cognitivos. Mas existem poucos estudos na área de depressão. Na verdade, o único estudo, este que estou mostrando agora, foi um estudo que inscrevia quase exclusivamente pacientes idosos, que sofriam de depressão mas não tinham demência, onde o principal objetivo era determinar se a duloxetina era mais eficaz que o placebo em melhorar as métricas cognitivas. A duloxetina produziu uma melhora efetiva em uma métrica composta de aprendizado e memória e também na velocidade de processamento de informações. Entretanto, é importante destacar que, em comparação com placebo, a duloxetina foi eficaz apenas sobre uma dessas métricas: a métrica de memória e aprendizado. Estamos descobrindo que certos tratamentos podem beneficiar alguns domínios cognitivos. Também estamos descobrindo que, com outros tratamentos, pode haver alguma melhora cognitiva. Sabemos, por exemplo, que indivíduos sofrendo de depressão frequentemente se queixam de deficiências cognitivas. Agora, estamos vendo cada vez mais evidências de que agentes com mecanismos muito diferentes podem ser úteis. Alguns dos dados são sobre ISRS, outros sobre ISRN, mas é preciso lembrar que esses estudos são muito pequenos e que o número de pacientes inscritos muito baixo. Pg.20

21 Mas o principal aspecto a destacar é que o estudo não foi projetado para analisar a cognição; seu principal foco foi a depressão, e a cognição foi apenas um objetivo secundário. Para abordar a questão de forma precisa e específica, precisamos ter a avaliação da cognição como o principal objetivo. O estudo que mencionei anteriormente com a duloxetina foi um dos poucos desse tipo que já vi. Ainda sobre esse assunto, existe um novo antidepressivo chamado vortioxetina, que é uma droga multimodal. Já temos alguns dados que sugerem que a vortioxetina pode der eficaz em melhorar a cognição, tanto nas métricas subjetivas como nas objetivas. É importante lembrar que este efeito da vortioxetina não ocorre apenas em pessoas que responderam ao tratamento, mas também em pessoas que não responderam. Ou seja, quando os dados são analisados para avaliar os efeitos da depressão sobre a cognição, e este fato é controlado, a vortioxetina parece produzir efeitos diretos sobre a melhora da cognição, independentemente de seus efeitos sobre a melhora de sintomas depressivos. Dr. Siegfried Kasper: Os dados de vários estudos clínicos da vortioxetina indicam que existem evidências de alívio da disfunção cognitiva, que não foi causada apenas pelo alívio de sintomas depressivos de depressão grave. Você poderia falar mais sobre isso? Pg.21

22 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Dr. Roger McIntyre: Você acabou de mencionar um ponto importantíssimo. Como clínicos, esperaríamos que a cognição melhorasse junto com os sintomas depressivos, e de fato ela melhora. O que é importante lembrar ao analisar os dados é que eles são controlados para os efeitos de sintomas depressivos. Isso pode ser feito pela chamada análise de trajeto, em que avaliamos quanto do efeito sobre a cognição é direto. Quando os dados são analisados dessa forma, descobrimos que os efeitos benéficos da vortioxetina sobre a cognição são na verdade efeitos diretos, diferentes dos efeitos observados sobre os sintomas depressivos. Alguns estudos avaliaram a cognição e a vortioxetina empregando uma metodologia um tanto diferente, em que usamos o MARDS, um instrumento de mensuração de depressão que conhecemos bem; escolhemos um dos itens de cognição do MARDS e avaliamos os efeitos da vortioxetina sobre ele em comparação com placebo. O item usado é muito importante para os pacientes e em muitos casos persistente. Assim como outros estudos sugerem, uma meta-análise também indicou que a vortioxetina permite melhorar um domínio específico. Também é importante destacar ao analisar, por exemplo, uma medida subjetiva de cognição chamada CPFQ, que é uma das várias escalas subjetivas de cognição, que a pontuação total nesta escala subjetiva melhora com a vortioxetina; também houve melhoras nas várias subescalas incluídas neste mesmo estudo. Pg.22

23 Em resumo, acho que o tratamento é bastante eficaz em atenuar significativamente os sintomas de depressão. Também temos um tratamento que melhora os déficits cognitivos identificados objetiva ou subjetivamente, e isto é independente dos efeitos sobre a depressão identificados na chamada análise de trajeto. Dr. Siegfried Kasper: O que você sabe sobre os dados de segurança mais recentes? Dr. Roger McIntyre: Descobrimos que a vortioxetina foi estudada não apenas no curto prazo mas também no longo prazo. Vimos que é uma droga muito bem tolerada em várias doses, e que a taxa de interrupção do tratamento em estudos de curto ou de longo prazo não é muito diferente da observada com placebo. Também é importante destacar que a vortioxetina melhorou a cognição em vários desses estudos e que não existem evidências de que ela piore a cognição. Essa questão surge com muitos antidepressivos diferentes, pois sabemos que alguns deles na verdade pioram a cognição. Estamos vendo benefícios sobre a cognição, mas nenhuma piora da cognição. Dr. Siegfried Kasper: Existem outras abordagens para melhorar sintomas cognitivos? Pg.23

24 Uma nova perspectiva sobre o transtorno depressivo maior: qual a importância da cognição? Dr. Roger McIntyre: Esta área ainda está engatinhando. Ainda existem muitas modalidades de tratamento que precisamos começar a estudar de forma mais específica e intensiva. Por exemplo, a remediação cognitiva, que mostrou evidências de ser eficaz na esquizofrenia e no autismo, e também em pacientes com lesão cerebral. Ela também poderia funcionar em nossos pacientes com depressão maior. Também é interessante imaginar qual será o papel da estimulação neural utilizando, por exemplo, a estimulação magnética transcraniana. Qual o papel de combinações dessas técnicas neuroestimulatórias ou abordagens comportamentais juntamente com um medicamento que se mostrou eficaz sobre a cognição. Também é preciso pensar: Qual a importância do exercício aeróbico? Ele deve ser empregado isoladamente ou em associação com outras modalidades? O futuro parece ser interessante à medida em que descobrirmos os melhores tratamentos para identificar e prevenir déficits cognitivos em nossos pacientes; Sem dúvida isso exigirá várias modalidades. Dr. Siegfried Kasper: Muito obrigado por mostrar a importância da disfunção cognitiva em pacientes com depressão utilizando os dados disponíveis, a importância de medidas subjetivas e objetivos e, especificamente, lembrar-nos que existe um novo medicamento, a vortioxetina, que é eficaz para essa finalidade. Parece que o futuro será bastante promissor. Dr. Roger McIntyre: Muito obrigado pela entrevista. Dr. Siegfried Kasper: Também gostaria de agradecer à plateia por participar desta atividade. Pg.24

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