DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ABORDAGEM TERAPÊUTICA

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1 DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ABORDAGEM TERAPÊUTICA HELMA PINCHEMEL COTRIM FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

2 DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA- DHGNA ABORDAGEM TERAPÊUTICA Amplo espectro Potencial Evolutivo Fatores de Risco Patogênese Multifatorial

3 DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA Esteatose Esteato- Hepatite-NASH Cirrose

4 DHGNA ESTEATOSE -> 1-3% ->Cirrose 20 % ESTEATO HEPATITE (NASH) 9-20% CHC <- 8% <- CIRROSE 30-40% INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA->TRANSPLANTE (RECORRÊNCIA) ÓBITO Dam- Larsen S et al/ Gut/ 2004; Mc Cullough AJ/ J Clin Gastroentero/ 06.

5 DOENÇA A GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA LICA NA BAHIA ESPECTRO HISTOLÓGICO 4,4% ( n= 158) 0,6% 12,7% 20,3% 62,0% Esteatose Esteato-hepatite Fibrose Cirrose CHC

6 DHGNA FATORES DE RISCO PRIMÁRIOS: Obesidade, diabetes mellitus tipo II, dislipidemia SECUNDÁRIOS: - Drogas: amiodarona, corticosteróide, estrógenos, tamoxifeno, metotrexate - Toxinas ambientais: produtos químicos - Doenças Genéticas e Erros do Metabolismo abetalipoproteina, galactosemia, tirosinemia, lipodistrofia - Cirurgias: bypass jejuno-ileal, gastroplastia, ressecção extensas do intestino delgado - Vírus C da Hepatite

7 DOENÇA A HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA LICA FATORES DE RISCO (n = 217) 77% 45% 44% 15% 12% 2% Obesidade Diabetes Exposição + C Metabólicas Dislipidemia Exposição química Drogas

8 Normal DHGNA: PATOGÊNESE Predisposição genética Fatores ambientais Alterações no metab lipidico Resistência à insulina Estresse Oxidativo Citocinas: TNFalfa - Adiponectina Peroxidação lipídica Esteatose Esteato - Hepatite Necrose/Apoptos e Morte celular Inflamação Fibrose (NASH)

9 DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA- DHGNA TRATAMENTO QUAIS OS OBJETIVOS? COMO TRATAR? QUAIS AS ESPECTATIVAS?

10 DHGNA TRATAMENTO QUAIS OBJETIVOS? Controlar fatores de risco Prevenir a evolução para formas graves

11 DHGNA COMO TRATAR? Controlando fatores de risco Usando de drogas Transplante hepático

12 CONTROLE DOS FATORES DE RISCO DHGNA Obesidade Hipertensão arterial -> Síndrome Metabólica Diabetes mellitus tipo II Dislipidemia - MEDIDAS COMPORTAMENTAIS: MEDIDAS COMPORTAMENTAIS: ORIENTAÇÃO DIETÉTICA ATIVIDADE FÍSICA - DROGAS ESPECÍFICAS - CIRURGIA BARIÁTRICA (obesidade grave)

13 DHGNA ORIENTAÇÃO DIETÉTICA Dieta balanceada, pobre em açucares refinados e gorduras saturadas Dieta balanceada e rica em fibras

14 DHGNA ORIENTAÇÃO DIETÉTICA A dieta deve ser balanceada. Observar ajustes na dieta de pacientes diabéticos, cardiopatas e pacientes com dislipidemia. A redução do peso corporal deve ser gradual (1-2kg/ mês) Meta: perda de +/- 10% do total inicial. Atenção a circunferência da cintura! Emagrecimento mais rápido pode promover exacerbação histológica de esteato-hepatite (NASH). Andersen T et al/ J Hepatol/91 Ueno T et al/ J Hepat/97; Ângulo P et al/01

15 ATIVIDADE FÍSICA Exercícios físicos podem reduzir a resistência a periférica a insulina. Podem aumentar a capacidade oxidativa das células musculares e a utilização dos ácidos graxos. Evitam a redução da massa muscular, que invariavelmente acompanha a perda da massa gorda. Altera o uso do substrato nos músculos esqueléticos RECOMENDA-SE EXERCÍCIOS AERÓBICOS DIÁRIOS OU PELO MENOS 3X/SEMANA / MIN (OMS). Drenick EJ et al. NEJ, 70; Ueno T et al. J Hepat, 97; BluherM et al. J Clin Endoc Metab. 2006

16 MEDIDAS COMPORTAMENTAIS & TRATAMENTO AVALIAÇÃO CRÍTICA Dificuldade de aderência ao tratamento a longo prazo; DHGNA Estima-se que apenas 1/3 dos pacientes controlem a DHGNA com estas medidas; Os estudos existentes são na sua maioria de curta duração, não envolvem um grande número de pacientes e não controlados Considera-se se que ensaios terapêuticos controlados são ainda necessários. OnG JP et al. Clin Liver Dis, 2005; Siebler J, Galle PR. World J Gast, 2006; Mc Cullough AJ. AASLD, 2006; Clark JM/ J Clin Gastroenterol/2006.

17 TRATAMENTO CIRÚGICO DA OBESIDADE DHGNA - NASH O espectro da DHGNA nos obesos graves é amplo. Esteato- Hepatite com fibrose e casos tem cirrose tem sido frequentes (Machado et a/ j Hepatol/2006; Cotrim HP et al. Hepatol (abstract)/2006. Estudos recentes mostram melhora histológica da DHGNA após cirurgia bariátrica (Backer KB et al. AmJ Gast, 2006; Mattar SG et al. Ann Surg, 2005; Dixon JB et al. Hepatol, 2004; Furuya JR et al/ J Gast Hepatol/ 2007) A cirurgia bariátrica parece modificar a história natural da DHGNA (Ângulo P. Gastroent, 2006), entretanto a eficácia deste procedimento a longo prazo ainda precisa ser estabelecido. A cirurgia bariátrica como forma de tratamento da obesidade e da DHGNA pode ser recomendada, mas esta indicação deve ser criteriosa.

18 DHGNA TRATAMENTO COM DROGAS DROGAS SENSIBILIZADORAS DE INSULINA ANTI-OXIDANTES CITOPROTETORES PROBIÓTICOS DROGAS ANTI- CITOCINAS FLEBOTOMIA

19 DHGNA Autor TIAZOLIDINEDIONAS: PIOGLITAZONA, ROSEGLITAZONA Caldwell et al 2001 Droga Pacientes Troglitazona Duração meses Melhora histológica Toxicidade Acosta et al Sanyal et al Neuschwander et al Pioglitazona Melhora de enzimas. Pioglitazona + vit E X Vit E 20 6 Melhora histológica Pio + vit E Rosiglitazona 30 6 Melhora Histológica - 20 Promrat et al Belfort et al.2006 Pioglitazona Pioglitazona + Dieta X Dieta + placebo (diab( diabéticos) 12 6 Melhora histológica Melhora histológica no grupo da pioglitazona

20 DHGNA DROGAS SENSIBILIZADORAS DE INSULINA METFORMINA Autor Droga Pacientes Marchesini 2001 Metformina 14 4 Duração meses Melhora enzimas Nair 2002 Metformina 25 6 Melhora enzimas Nair S 2004 Metformina Melhora transitória ria Buglianesi 2005 Metformina /Vit E / Dieta Schwimmer 2005 Metformina Metiformina + Vit E 10 crianças as 6 Melhora Uygun 2004 Metformina+ Dieta/ Dieta 36 6 Melhora

21 DHGNA ANTI-OXIDANTES Autor Lavine JE et al/ J Pediatr/ 2000 Droga Pacientes Vitamina E Duração meses Melhora bioquímica e histológica (9) Harrison et al/ Am J Gastroent/ 2003 Vitamina E + Vit C 8 6 Melhora bioquímica e histológica (score fibrose) Sanyal et al/ Clin Gastroet Hepatol/ 2004 Vitamina E X Vit E + pioglitazona 20 6 Melhora histológica com a associação.

22 DHGNA TRATAMENTO COM DROGAS ÁCIDO URSODESOXICÓLICO: estudos randomizados não mostram resultados satisfatórios, entretanto como a droga tem potencial de eficácia no tratamento da DHGNA. Estudos com doses mais elevadas do AUDC, ou associação com outras drogas necessitam ser realizados (Lidor KD et al.hepatology, 2004) PROBIÓTICOS A utilização é baseada na teoria que a proliferação bacteriana, aumenta o estresse oxidativo e e estimula citocinas. Observou-se melhora dos índices de estresse oxidativo (Loguercio C et al. Clin Gastroenterol, 2005) DROGAS ANTI- CITOCINAS Pentofilina: 3 estudos abertos mostram melhora das enzimas e da esteatose (Adams La et al. Gastroenterol, 2004). Aguarda-se estudos controlados. FLEBOTOMIA controversa.

23 TRATAMENTO COM DROGAS DHGNA AVALIAÇÃO CRÍTICA Nenhum tratamento com drogas, em estudos controlados, foi considerado suficientemente eficaz até o momento para tratar a DHGNA a longo prazo. Os ensaios terapêuticos, na maioria são de curta duração e não mostraram mudanças na história natural da DHGNA. Estudos envolvendo drogas no tratamento da DHGNA são ainda considerados insuficientes para serem recomendados na prática diária. Recomenda-se tratar os pacientes com DHGNA em protocolos. OnG JP et al. Clin Liver Dis, 2005; Siebler J, Galle PR. World J Gast, 2006; Mc Cullough AJ. AASLD, 2006; Clark JM/ J Clin Gastroenterol/2006.

24 DHGNA - NASH TRANSPLANTE DE FÍGADO Estima-se que a DHGNA seja responsável por 1% dos transplantes nos EUA Critérios de seleção semelhantes aos de outras doenças hepática Recorrência em 60% dos casos. Esteato- Hepatite em 33% dos casos com progressão para cirrose em 12.5% Desenvolvimento da doença no fígado transplantado. Charlton et al/ Liver Transpl/ 2001; Galle PR/ World J Gast/ 2006; Mc Cullough AJ/AASLD/06.

25 DHGNA - NASH TRATAMENTO DHGNA SECUNDÁRIA Medicamentos: suspensão Cirurgias: by-pass jejuno-ileal, gastropatia, derivação biliopancreática: metronidazol e polimixina - melhora bioquímica e histológica (Drenick EJ et al /Gastroent/82; Freund H et al/ J Surg Res/ 85). Exposição ocupacional a produtos químicos: Melhora com afastamento da área de exposição, contudo este afastamento deve ser criterioso (Cotrim HP, Freitas LA et al/ Liver /99).

26 DHGNA ENQUANTO NÃO DISPOMOS DE UM TRATAMENTO IDEAL!

27 DHGNA A MELHOR TERAPÊUTICA É A PREVENÇÃO, ASSIM...

28 MENOS! MAIS!