Sónia do Vale, J. Martin Martins Serviço o de Endocrinologia do Hospital de Santa Maria Faculdade de Medicina de Lisboa

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1 TRATAMENTO DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO Sónia do Vale, J. Martin Martins Serviço o de Endocrinologia do Hospital de Santa Maria Faculdade de Medicina de Lisboa 9º Curso Pós-Graduado P NEDO 2010

2 FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO (NAFLD) ACUMULAÇÃO DE GORDURA NO FÍGADO F ( 5-10%)( Consumo de álcool <20g/dia Excluídas outras causas de NAFLD Nutricionais Alcoól, l, rápida r perda ponderal, malnutrição Metabólicas lipodistrofia, abetalipoproteinemia Fármacos glicocorticóides ides Outros - crescimento bacteriano intestinal, DII

3 FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO (NAFLD) FÍGADO GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO (NAFLD) Acumulação macro- e microvesicular de gordura nos hepatócitos ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA LICA (NASH) Infiltrado mononuclear e necrose de hepatócitos CIRROSE CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)

4 DIAGNÓSTICO ALT/AST (falsos negativos até 70%) ECOGRAFIA > 33% gordura TAC RMN ESPECTROSCOPIA ( 1 H-MRS) > 5,56% gordura HISTOLOGIA

5 PREVALÊNCIA DE NAFLD >30% na população adulta (espectroscopia 1 H-MRS) 16% em controlos 75% em obesos 85-98% em obesos grau % em diabéticos Quase 100% em obesos com diabetes Endoc Rev 2008, 29(7): JCEM 2008, 93: S 74-80

6 PREVALÊNCIA DE NAFLD EM OBESOS OBESIDADE MÓRBIDAM NAFLD 91% (85-98%) NASH 37% (24-98%) CIRROSE 1,7% (1-7%) J Hepatol 2006, 45: 600-6, Portugal

7 PREVALÊNCIA DE NAFLD EM OBESOS JCEM 2008, 93: S 74-80

8 FACTORES PREDITIVOS DE FIBROSE AVANÇADA ADA Preditores de fibrose avançada ada Obesidade/IMC/ ganho ponderal Estudos retrospectivos (n=17) Estudos prospectivos (n=5) 7 3 DM/Hiperglicemia 5 2 IR/Insulina elevada 7 2 GRAU DE OBESIDADE INSULINORRESISTÊNCIA IDADE > ANOS DIABETES HIPERTRIGLICERIDEMIA IR/SM 3 Idade 3 1 HiperTG 2 Sexo M 1 Sexo F 1 AST, ALT, AST/ALT 7 1 Ann Med 2005, 37: JCEM 2008, 93: S 74-80

9 PREVALÊNCIA DE NAFLD EM CRIANÇAS AS E ADOLESCENTES COM OBESIDADE TOTAL (%) F (%) M (%) p Sem esteatose <0,0001 NAFLD <0,0001 grau I <0,0001 grau II <0,0001 grau III 1 0,3 3 <0,0001 NASH (NAFLD I-III I III e ALT elevada) <0,0001 N=532, 8-19 anos, esteatose hepática (ecografia) JCEM 2009, 94 (10):

10 PREVALÊNCIA DE NAFLD EM CRIANÇAS AS E ADOLESCENTES COM OBESIDADE TOTAL (%) F (%) M (%) p NAFLD PRÉ-PUBERT PUBERTÁRIARIA <0,05 INTRA-PUBERT PUBERTÁRIA RIA <0,05 PÓS-PUBERTÁRIARIA <0,0001 N=532, 8-19 anos, esteatose hepática (ecografia) JCEM 2009, 94 (10):

11 ETIOLOGIA Dietas Hipercalóricas Sedentarismo BALANÇO O ENERGÉTICO POSITIVO FACTORES GENÉTICOS AGL E ADIPOCINAS NAFLD

12 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO GORDURA VISCERAL (r 2 = 30-40%) (idade, sexo, IMC, cintura/anca - ns)

13 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO N= 532, Idade 8-19 anos IAD gordura intra-abdominal (ecografia) JCEM 2009, 94 (10):

14 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO ORIGEM DOS ACIDOS GORDOS NO FÍGADO F GORDO 26% 15% 59% JCEM 2008, 93(11):S74-80

15 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO GORDURA VISCERAL (r 2 = 30-40%) (idade, sexo, IMC, cintura/anca - ns) INSULINORRESISTÊNCIA (r 2 =38%) Fígado lipogenese, glicogenólise, lise, neoglicogenese Tecido adiposo lipólise lise Músculo acumulação ectópica de lípidosl

16 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO AMPK proteína cinase activada pelo AMP; ChREBP proteína de ligação ao elemento de resposta aos carbohidrados; DGAT2 diacilglicerol acltransferase 2; FACoA acilo-gordo CoA; FXR receptor X farnesoide; MTP proteína de transferência microssomica; SCD1 estearoil-coa-dessaturase; SREBP proteína de ligação ao elemento regulador dos esteróides Endoc Rev 2008, 29(7):

17 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO CPT-1 carnitina palmitoil-transferase 1; HSL lipase hormona-sensível; SREBP proteína de ligação ao elemento regulador dos esteróides Hippokratia 2009, 13 (1): 9-19

18 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO AGL INSULINORRESISTÊNCIA CAUSA OU CONSEQUÊNCIA?

19 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO As diferenças não são explicadas pela idade, sexo, tecido adiposo total ou visceral ou gordura intra-miocelular. Endoc Rev 2008, 29(7):

20 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO DISSOCIAÇÃO ENTRE FÍGADO F GORDO E INSULINORRESISTÊNCIA (IR) Com a inibição do NF-kB, desenvolve-se o fígado f gordo mas não IR Variantes genéticas do gene TNF-α com maior produção do mesmo, apresentam IR associada a maior frequência de NASH que outras variantes Ratinhos com DGAT2 transgenica, têm muito maior conteúdo de TG hepáticos, sem aumento da IR Polimorfismos da DGAT2 humana também m se associam ao conteúdo de gordura hepática mas não a diferenças na IR

21 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO GORDURA VISCERAL (r 2 = 30-40%) (idade, sexo, IMC, cintura/anca - ns) INSULINORRESISTÊNCIA (r=-0,620; r 2 =38%) CAUSA OU CONSEQUÊNCIA? CITOCINAS / ADIPOCINAS E LIPOTOXICIDADE > 100 elevadas adiponectina

22 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO CITOCINAS LEPTINA Sintetizada no tecido adiposo e células c estreladas hepáticas Leptinorresistência na obesidade Acumulaçao ao de lípidos l fora do tecido adiposo Pro-inflamat inflamatório, fibrogenese hepática ADIPONECTINA Sintetizada apenas nos adipócitos, reduzida na obesidade e IR Anti-inflamat inflamatória, reduz a IR hepática e periférica rica síntese de AG, síntese e/ou libertação de TNFα PPARα, RLO, NAFLD e progressão para NASH Mediators of Inflammation 2009, doi: /2009/831670

23 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO CITOCINAS FACTOR DE NECROSE TUMORAL-α Níveis elevados na obesidade e IR síntese de AG Fibrogénese (activa células c de Kupffer) Progressão para NASH RESISTINA Sintetizada no tecido adiposo e macrófagos IR hepática e periférica rica Pró-inflamat inflamatória (TNFα,, IL-12) Fibrogénese Mediators of Inflammation 2009, doi: /2009/831670

24 FISIOPATOLOGIA DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO CITOCINAS INTERLEUCINA-6 Secretada por adipócitos, células c imunes e endoteliais Efeito inicial hepatoprotector Efeito prolongado hepatotóxico e apoptótico tico Efeito na lesão hepática crónica? VISFATINA Secretada pelo tecido adiposo Activa o receptor da insulina Co-regula regulação com IL-6? Pro- ou anti-inflamat inflamatória? PROTEÍNA DE LIGAÇÃO DO RETINOL 4 (RBP4) Secretada pelo tecido adiposo visceral e fígadof Resposta inflamatória em obesos Mediators of Inflammation 2009, doi: /2009/831670

25 CONSEQUÊNCIAS DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO NAFLD (SM HEPÁTICA) IR PERIFÉRICA ESTADO PRÓ-INFLAMATÓRIO

26 CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS DISLIPIDEMIA HDLc, TG, LDLpd, apob100 INFLAMAÇÃO Células de Kupffer Expansão de células c NK citotóxicas (IL-12, IL-18) Infiltração/actividade de Neutrófilos (IL-1β,, IL-6, TNF-α,, leucotrienos) Stress Oxidativo no Reticulo Endoplasmático Excesso de lípidos l e flutuações nutritivas alterações da estrutura terciária ria das proteínas Transcrição do componente-p P amiloide e PCR Stress oxidativo mitocôndrial Por mais oxidação de AG (RLO) Stress oxidativo Insulinorresistência (activação das vias NF-kB e JNK)

27 CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS INSULINORRESISTÊNCIA Redução de segundos mensageiros da insulina IR cardíaca aca e redução da perfusão miocárdica Síntese de fetuina-a - inibidor da tirosina cinase do receptor da insulina Redução da síntese s de Factor de Crescimento dos fibroblastos (FGF21): hipertg Síntese de proteína de ligação do retinol 4 (RBP4)-Resposta Resposta inflamatória em obesos

28 CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS DO FÍGADO F GORDO NÃO ALCOÓLICO LICO DOENÇA A CARDIOVASCULAR DOENÇA A HEPÁTICA

29 TRATAMENTO DIETA HIPOCALÓRICA RESTRIÇÃO DE LÍPIDOSL RESTRIÇÃO DE AG SATURADOS E TRANS INGESTÃO DE AG MONO- E POLI-INSATURADOS INSATURADOS RESTRIÇÃO DE H. CARBONO (FRUTOSE) REDUÇÃO DO ÍNDICE GLICEMICO CETOGÉNICA VITAMINAS ANTI-OXIDANTES (C,E)? Redução dos TG, AGL e IR hepática Redução das transaminases Melhoria das alterações histológicas

30 TRATAMENTO PERDA PONDERAL Dieta de muito baixo valor calórico 6 semanas, n=34, 11,2±2,9kg JCEM 2009, 94 (1):

31 TRATAMENTO EXERCÍCIO CIO EXERCÍCIO CIO AERÓBICO REGULAR DIETA + EXERCÍCIO CIO CAPACIDADE AERÓBICA (FUNÇÃO MITOCÔNDRIAL) Redução da esteatose hepática Independente do IMC Dependente da redução da gordura visceral, excepto se melhoria da capacidade aeróbica

32 TRATAMENTO METFORMINA Activa a Proteína cinase activada pelo AMP (AMPK) Reduz a gliconeogénese nese Melhoria das transaminases Melhoria histológica Em parte dependente de perda ponderal

33 TRATAMENTO METFORMINA Metformina 2g/d (n=55) vs Vit E 800UI/d (n=28) vs Dieta (n=27), 12 meses Am J Gastroent 2005, 100(5):

34 TRATAMENTO PIOGLITAZONA Agonista PPARγ Insulinosensibilidade periférica rica e hepática AMPK Adiponectina

35 TRATAMENTO PIOGLITAZONA n=55, Dieta+Placebo vs. Dieta+Pioglitazona 45mg/d, 6 meses NEJM 2006, 355(22):

36 TRATAMENTO PIOGLITAZONA n=55, Dieta+Placebo vs. Dieta+Pioglitazona 45mg/d, 6 meses NEJM 2006, 355(22):

37 TRATAMENTO PIOGLITAZONA n=55, Dieta+Placebo vs. Dieta+Pioglitazona 45mg/d, 6 meses NEJM 2006, 355(22):

38 TRATAMENTO METFORMINA vs ROSIGLITAZONA n=20, Metformina 2g/d vs Rosiglitazona 8mg/d, 16 semanas Diabetes 2004, 53:

39 TRATAMENTO METFORMINA VS ROSIGLITAZONA n=20, Metformina 2g/d vs Rosiglitazona 8mg/d, 16 semanas Diabetes 2004, 53:

40 TRATAMENTO METFORMINA VS ROSIGLITAZONA n=20, Metformina 2g/d vs Rosiglitazona 8mg/d, 16 semanas Diabetes 2004, 53:

41 TRATAMENTO PENTOXIFILINA Inibidor inespecífico do TNFα Redução das transaminases Melhoria histológica

42 TRATAMENTO PENTOXIFILINA p<0,005 p<0,005 N=20, doentes com NASH, 1600mg/d, 12 meses 50±11 anos, 55% F 9 não completaram o estudo por naúseas

43 TRATAMENTO PENTOXIFILINA (inibidor inespecífico do TNFα) INFLIXIMAB Ac. monoclonal quimérico, bloqueia selectivamente o TNFα Apenas estudos animais

44 TRATAMENTO INFLIXIMAB (C)

45 TRATAMENTO PENTOXIFILINA (inibidor inespecífico do TNFα) INFLIXIMAB (Ac. monoclonal selectivo para TNFα) ADIPONECTINA Efeitos benéficos em estudos animais

46 TRATAMENTO PENTOXIFILINA (inibidor inespecífico do TNFα) INFLIXIMAB (Ac. monoclonal selectivo para TNFα) ADIPONECTINA PIOGLITAZONA TOCILIZUMAB (Ac. contra o receptor de IL-6) GW4064 (agonista sintético tico do FXR) reduzem a lipogenese hepática

47 TRATAMENTO PENTOXIFILINA (inibidor inespecífico do TNFα) INFLIXIMAB (Ac. monoclonal selectivo para TNFα) ADIPONECTINA PIOGLITAZONA TOCILIZUMAB (Ac. contra o receptor de IL-6) GW4064 (agonista sintético tico do FXR) ÁC. URSODESXICÓLICO? CARNITINA? AG ÓMEGA 3? VITAMINA E e C? (RIMONABANT)

48 TRATAMENTO CIRURGIA BARIÁTRICA BYPASS GÁSTRICO, G BANDA GÁSTRICA, G SLEEVE Melhoria ou resolução da esteatose em 93% Melhoria ou resolução da esteatohepatite em 82% Melhoria da fibrose em 73% Reversão da cirrose em alguns casos!

49 TRATAMENTO TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA ESTATINA, PREVENÇÃO DA DOENÇA A CARDIOVASCULAR PRINCIPAL CAUSA DE MORTE NOS DOENTES COM NAFLD