Manejo no tratamento da. aspergilose no escape da profilaxia com azólico

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1 C a s o c l í n i c o e D i s c u s s ã o Manejo no tratamento da aspergilose no escape da profilaxia com azólico

2 Manejo no tratamento da aspergilose no escape da profilaxia com azólico Dr. Marcio Nucci (CRM: RJ) Professor titular do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro Relato do caso Um homem de 53 anos com diagnóstico de leucemia mieloide aguda foi admitido para receber quimioterapia de indução de remissão. O paciente era saudável até uma semana antes da internação, quando apresentou cansaço aos esforços e epistaxe. Um hemograma mostrou leucocitose com predomínio de células blásticas e o paciente foi admitido. O hemograma da admissão mostrou anemia (hemoglobina 8,5g/dl), plaquetopenia (8.000/mm 3 ) e leucocitose (56.000/mm 3 ) com 96% de células blásticas. Foi inserido um cateter tunelizado de longa permanência e, no dia seguinte, foi iniciada quimioterapia com citarabina e daunorrubicina, e profilaxia com ciprofloxacina e posaconazol. No quinto dia de quimioterapia, o paciente desenvolveu febre. Foram colhidas hemoculturas e iniciada cefepima (a contagem de neutrófilos era de 100/mm 3 ). Dois dias depois, o paciente estava afebril. No 12º dia da indução de remissão, o paciente apresentou nova febre. Foram colhidas hemoculturas, solicitada galactomanana no soro (três dias seguidos) e tomografia computadorizada de tórax e seios da face. As hemoculturas foram negativas, as tomografias normais e os valores de galactomanana estavam abaixo do ponto de corte (< 0,5) nas três amostras. O antibiótico foi mantido e o paciente seguiu sem febre até o 20º dia da indução, quando surgiu nova febre. Foram solicitadas novas dosagens de galactomanana e feita tomografia computadorizada de tórax, que mostrou dois nódulos (1cm e 1,7cm) com halo de vidro fosco no ápice direito e no segmento ápico-posterior do pulmão esquerdo, além de consolidação focal e vidro fosco no segmento medial do lobo inferior direito. O posaconazol foi suspenso e foi iniciada anfotericina B liposomal na dose de 3mg/kg/d. Como as dosagens de galactomanana (três dias seguidos) foram normais, foi feito um lavado broncoalveolar no quinto dia de anfotericina B liposomal. O exame direto e a cultura do lavado foram negativos, mas a galactomanana foi de 0,986. Com base nesses achados, o diagnóstico final foi de aspergilose pulmonar invasiva. No 27º dia da indução, houve recuperação medular, a anfotericina B liposomal foi trocada para voriconazol oral e o paciente recebeu alta hospitalar. 2

3 Aspergilose em paciente recebendo profilaxia com azólico de espectro estendido Epidemiologia Até a década de 1990, candidíase invasiva era a doença fúngica mais frequente em pacientes recebendo quimioterapia de indução de remissão para LMA, seguida pela aspergilose invasiva 1. Entretanto, depois da introdução do fluconazol como profilaxia da candidíase invasiva, a aspergilose tornou-se a doença fúngica invasiva mais frequente nesse cenário 2-4, já que o fluconazol só tem atividade contra leveduras. Com a introdução de antifúngicos azólicos com atividade contra fungos filamentosos (voriconazol, posaconazol e, mais recentemente, isavuconazol), a profilaxia primária contra Aspergillus passou a ser considerada. A droga de escolha para profilaxia primária contra aspergilose nessa população de pacientes é o posaconazol 6. Entretanto, apesar da sua eficácia na prevenção, não é rara a ocorrência de falha à profilaxia. Doença fúngica de escape da profilaxia As causas e a frequência da falha à profilaxia primária são várias, e incluem: a) pressão seletiva, ou seja, o antifúngico suprime a microbiota mais suscetível, deixando um nicho ecológico para o crescimento de fungos não suscetíveis, como ocorre com a infecção por Candida krusei em pacientes recebendo profilaxia com fluconazol 7 ; b) aquisição de resistência ao agente profilático (por exemplo, infecção por Candida glabrata em pacientes recebendo fluconazol 7 ou uma equinocandina 8 ); c) ocorrência de doença fúngica invasiva causada por um agente naturalmente resistente ao antifúngico profilático, como a mucormicose em pacientes recebendo profilaxia com voriconazol 9 ; d) baixa concentração da droga, como ocorre quando o paciente recebe o antifúngico por via oral e desenvolve mucosite gastrointestinal grave consequente à quimioterapia; e) nenhuma causa aparente. Nesse último caso, a falha da profilaxia se deve a fatores do hospedeiro (imunossupressão grave) e é, muito provavelmente, a principal causa de falha. Entretanto, apesar do uso de posaconazol como agente profilático, alguns pacientes acabam tendo falha e desenvolvem uma doença fúngica invasiva. As causas e a frequência da falha à profilaxia primária são várias 3

4 Uma segunda consideração quanto à falha da profilaxia é sobre o tipo de infecção que pode ocorrer. Considerando o espectro mais amplo do posaconazol, o que esperar de doença fúngica invasiva em pacientes expostos a esse agente? Autor Pagano L, et al. Vehreschild JJ, et al Girmenia C, et al Estudo Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: results from the SEIFEM 2010-B registry Clinical effectiveness of posaconazole prophylaxis in patients with acute myelogenous leukaemia (AML): a 6 year experience of the Cologne AML cohort Posaconazole prophylaxis during front-line chemotherapy of acute myeloid leukemia: a single-center, real-life experience Avaliação Estudo avaliou práticas de profilaxia antifúngica em 515 pacientes com LMA recebendo tratamento de indução de remissão em 30 centros de hematologia na Itália. O posaconazol foi o antifúngico mais prescrito (50%). As taxas de falha à profilaxia em receptores de posaconazol foi de 2,7%: sete casos de aspergilose, dois de candidíase e um de tricosporonose 10 Estudo avaliou os casos de doença fúngica invasiva de escape em pacientes com LMA recebendo posaconazol em um centro na Alemanha, e comparou com um grupo-controle histórico que recebeu anfotericina B oral (somente efeito tópico). A frequência de doença fúngica invasiva de escape foi 19,5% nos pacientes sem profilaxia sistêmica e 3,9% nos indivíduos recebendo posaconazol. Foram dois casos de aspergilose invasiva, um de candidíase e três casos provocados por outros fungos 11 A aspergilose invasiva foi diagnosticada em 15 de 99 (15%) pacientes que receberam posaconazol 12 Desses estudos, pode-se observar uma grande variação na frequência de falha da profilaxia (entre 2,7% e 15%) e que, quando esta ocorre, a aspergilose invasiva ainda é, provavelmente, a doença fúngica mais frequente. Pode-se observar uma grande variação na frequência de falha da profilaxia e que, quando esta ocorre, a aspergilose invasiva ainda é, provavelmente, a doença fúngica mais frequente O voriconazol também tem sido usado na profilaxia antifúngica em pacientes com LMA. As taxas de escape e os patógenos causadores de doença fúngica invasiva são semelhantes aos relatados com o uso de posaconazol 13,14. Interferência com o teste da galactomanana Outra consideração que se deve fazer em relação à profilaxia antifúngica com um agente azólico de espectro estendido, como, por exemplo, o posaconazol e o voriconazol, 4

5 é que seu uso pode interferir no teste de galactomanana no soro e em sua interpretação. A profilaxia pode reduzir a carga fúngica, resultando em valores de galactomanana mais baixos que os de pacientes que não estejam recebendo profilaxia. Se essa diminuição resultar em valores de galactomanana abaixo do ponto de corte (0,5), o teste ficará negativo. Em outras palavras, se um paciente apresenta manifestações clínicas compatíveis com aspergilose (por exemplo, nódulos pulmonares, como nesse caso) e está recebendo um azol de espectro estendido em profilaxia, um ou mais testes negativos de galactomanana não excluem o diagnóstico de aspergilose. Nesse caso, deve-se fazer um lavado broncoalveolar, com exame micológico direto, cultura e dosagem da galactomanana. Como no caso discutido acima, essa conduta pode confirmar o diagnóstico de aspergilose. A solicitação do lavado broncoalveolar é fundamental para que se chegue a um diagnóstico preciso e se possa planejar toda a estratégia que segue: quanto tempo de antifúngico, quando é possível passar para um agente oral e se há indicação de profilaxia secundária. Outro efeito da profilaxia com posaconazol está na interpretação de um teste de galactomanana positivo no soro. Como a probabilidade pré-teste é baixa (no estudo randomizado foi de 1%), um teste positivo é, mais provavelmente, falso-positivo, especialmente se o sangue é coletado fora do contexto de uma suspeita clínica (como quando usamos o teste para monitorização nos períodos de risco, com coletas duas a três vezes por semana). Por essa razão, quando fazemos profilaxia primária com um azol de espectro estendido optamos por solicitar o exame quando suspeitamos de aspergilose (febre persistente ou recorrente, aparecimento de algum sinal clínico ou imagem etc). Nessa situação, colhemos sangue por três dias consecutivos 15. Terapia empírica e tratamento da aspergilose Outra consideração que devemos fazer sobre pacientes recebendo profilaxia com azol de espectro estendido é que se pensamos em usar um antifúngico empiricamente, ou para tratar uma aspergilose (como no caso em discussão), nem uma equinocandina nem um azólico são opções aceitáveis. Mesmo considerando que, muito provavelmente, a principal razão para a falha da profilaxia seja imunossupressão grave ou inóculo fúngico alto (como quando o paciente está em quartos sem filtros HEPA), não é razoável fechar o espectro (com uma equinocandina) ou usar um agente da mesma classe. Em outras palavras, se um paciente está recebendo azol de espectro estendido profilático e considero o uso de um antifúngico empírico ou tenho um diagnóstico de aspergilose, a melhor alternativa é iniciar uma preparação lipídica de anfotericina B, como foi feito no caso em discussão. Se um paciente está recebendo posaconazol profilático, a melhor alternativa é iniciar uma preparação lipídica de anfotericina B, como foi feito no caso em discussão 5

6 Considerações finais A profilaxia primária para aspergilose tem sido cada vez mais indicada, especialmente se o indivíduo apresenta vários fatores de risco. Uma estratificação de risco que toma como base fatores do hospedeiro, da LMA e do ambiente é recomendável para a escolha da melhor estratégia de profilaxia 16. Uma vez decidido fazer a profilaxia primária, sugerimos usar o teste de galactomanana apenas na suspeita diagnóstica (três dias consecutivos), solicitar um lavado broncoalveolar (caso o paciente apresente imagens sugestivas de aspergilose e a galactomanana no soro estiver negativa) e usar uma preparação lipídica de anfotericina B caso haja suspeita ou confirmação do diagnóstico de uma doença fúngica invasiva. Referências 1) Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, Gibbs D, Hanak H, Hotchi M et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992;11(2): ) Nucci M, Garnica M, Gloria AB, Lehugeur DS, Dias VC, Palma LC et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin Microbiol Infect. 2013;19(8): ) Pagano L, Caira M, Candoni A, Offidani M, Fianchi L, Martino B et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica. 2006;91(8): ) Pagano L, Caira M, Candoni A, Offidani M, Martino B, Specchia G et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEI- FEM-2008 registry study. Haematologica. 2010;95(4): ) Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356(4): ) Patterson TF, Thompson GR III, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60. 7) Abi-Said D, Anaissie E, Uzun O, Raad I, Pinzcowski H, Vartivarian S. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis. 1997;24(6): ) Bizerra FC, Jimenez-Ortigosa C, Souza AC, Breda GL, Queiroz-Telles F, Perlin DS et al. Breakthrough candidemia due to multidrug-resistant Candida glabrata during prophylaxis with a low dose of micafungin. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4): ) Pongas GN, Lewis RE, Samonis G, Kontoyiannis DP. Voriconazole-associated zygomycosis: a significant consequence of evolving antifungal prophylaxis and immunosuppression practices? Clin Microbiol Infect. 2009;15(Suppl. 5): ) Pagano L, Caira M, Candoni A, Aversa F, Castagnola C, Caramatti C et al. Evaluation of the practice of antifungal prophylaxis use in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: results from the SEIFEM 2010-B registry. Clin Infect Dis. 2012;55(11): ) Vehreschild JJ, Ruping MJ, Wisplinghoff H, Farowski F, Steinbach A, Sims R et al. Clinical effectiveness of posaconazole prophylaxis in patients with acute myelogenous leukaemia (AML): a 6 year experience of the Cologne AML cohort. J Antimicrob Chemother. 2010;65(7): ) Girmenia C, Frustaci AM, Gentile G, Minotti C, Cartoni C, Capria S et al. Posaconazole prophylaxis during front-line chemotherapy of acute myeloid leukemia: a single-center, real-life experience. Haematologia. 2012;97(4): ) Sánchez-García J. Voriconazole as primary antifungal prophylaxis in patients with neutropenia after hematopoietic stem cell transplantation or chemotehrapy for acute myeloid leukemia. Eur J Haematol 2010;84: ) Hachem R, Assaf A, Numan Y, Shah P, Jiang Y, Chaftari AM, Raad II. Comparing the safety and efficacy of voriconazole versus posaconazole in the prevention of invasive fungal infections in high-risk patients with hematological malignancies. Int J Antimicrob Agents. 2017;50: ) Girmenia C, Micozzi A, Gentile G, Santilli S, Arleo E, Cardarelli L et al. Clinically driven diagnostic antifungal approach in neutropenic patients: a prospective feasibility study. J Clin Oncol. 2010;28(4): ) Nucci M, Anaissie E. How we treat invasive fungal diseases in patients with acute leukemia: the importance of an individualized approach. Blood. 2014;124(26):

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