Hospedeiro Imunocomprometido OBJETIVOS MECANISMOS DE DEFESA INFECÇÃO XII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA 2011

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1 XII CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA 2011 PNEUMONIAS EM IMUNODEPRIMIDOS HIV NEGATIVOS: ABORDAGEM DIAGNÓSTICA E TERAPÊUTICA Rodney Frare e Silva Professor Adjunto Pneumologia UFPR OBJETIVOS INFECÇÃO EM IMUNODEPRIMIDO Reconhecer os mecanismos de defesa mediada por células Compreender o comportamento atípico das manifestações clinicas infecciosas em imunodeprimidos Saber investigar as infecções em lesões intersticiais e focais Reconhecer a importância da antigenemia em CMV Saber da importância da Ribavirina no tratamento de PNM por VSR Compreender como o escarro induzido, LBA e Biopsia melhoram o diagnóstico em Pneumocistose Identificar a Lesão Focal - Importância do sinal do Halo e da galacomanana em Aspergilose Hospedeiro Imunocomprometido MECANISMOS DE DEFESA INFECÇÃO 1

2 Hospedeiro Imunocomprometido NEUTROPENIA Bactérias Quimioterapia G(-) Pseudomonas Dças Mieloproliferativas Klebsiela TMO E. coli Enterobacter G(+) S. pneumoniae S. viridans S. aureus Hospedeiro Imunocomprometido DISFUNÇÃO DE CÉLULAS B Bactérias Dças Linfoproliferativas S. pneumoniae Quimioterapia H. influenzae TMO Gram (-) Hospedeiro Imunocomprometido DISFUNÇÃO DE CÉLULAS T Dças Linfoproliferativas Bactérias Legionella, Nocardia Quimioterapia Micobacterias TMO Fungos Aspergilus, P. carinii, Tx órgãos sólidos Criptococcus, Coccidioides Corticosteróides Histoplasma HIV/AIDS Vírus CMV, VSR, VZV, HSV Parasitas Toxoplasma, S. stercoralis 2

3 Imunodepressão IMUNODEFICIÊNCIA ASSOCIADA AO HIV IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA NÃO AIDS Cancer Linfoma- Quimioterapia Transplante de órgão sólido Transplante de Medula Óssea Imunodeficiência combinada severa Biológicos e outros imunodepressores Miscelânia ( Diabete Álcool etc) AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA Agressiva para identificar etiologia A demora tem como consequência > mortalidade Broncoscopia permite identificação ou exclusão de infecção TAC permite identificação de lesões não vistas ao Rx SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS Hemoptise Rinite/sinusite DECH Mucosite grave Atrito pleural Aspergillus TEP Hemorragia alveolar Virose respiratoria Aspergillus CMV Bacteria anaerobia Aspergillus TEP 3

4 Sintomas e Sinais de Via Aérea Inferior com Alteração Radiológica Infiltrado Pulmonar Difuso Focal Afastar edema (diurético?) TAC alveolar / sinal do halo LBA (1) TAC intersticial / alveolar Antibiótico de amplo espectro/anfo B LBA SIM Continuar Tratamento NÃO LBA (2) Bx PAF Diagnóstico Não diagnóstico Tratamento Repetir LBA + Bx TB Diagnóstico Não Diagnóstico Tratamento Tratamento Empírico (Considerar BX CA) Procedimentos Diagnósticos para Infecções em Pacientes Imunocomprometidos Tipo de Infecção Diagnóstico Exame Bactéria Vírus Sangue Escarro LBA ANF LBA + BxTB Sangue Hemocultura - PCR Gram-Ziehl Direto+cultura+PCR Imunofluorêscencia Culturas virais Shell vial PCR Fungos LBA/BxTB Escarro induzido PAF - Galactomanana Direto/Cultura Direto/Cultura Direto/Cultura AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA Febre neutropenia Raio X normal Febre neutropenia ou não Alteração de imagem 4

5 5 anos, feminina, portadora de Anemia de Fanconi, encontra-se no dia +5 de um TCTH, por sangue de cordão umbelical. Inicia febre de 39ºC com calafrios e tosse seca. Normo tensa, FC: 120 bpm; FR: 28 mpm; Sat O2: 94% em ar ambiente. Exame: mucosite discreta, ausculta pulmonar normal. Hb:8g/dl; Leucócitos: 100 com 3 segmentados em 10 células contadas. Raio X de Tórax Normal. DIAGNÓSTICO CLÍNICO NEUTROPENIA FEBRIL Neutropenia Febril CONDUTA: 1. Hemocultura 2. LBA 3. TAC 4. Tratamento Empírico 5

6 Neutropenia Febril HEMOCULTURA Realização obrigatória Positividade máxima 30% Identificação do agente Escalonamento Descalonamento A1 Neutropenia Febril LBA Positividade baixa em Rx e TAC de Tx normais Inferior a Biopsia a céu aberto Ellis et al. Scand J Inf Dis, 1995 Neutropenia Febril TAC alta resolução com Rx de Tórax Normal Todos os pacientes devem fazer 50% de melhora no rendimento Ganho de 5 dias na identificação da lesão Heussel,CP et al. J Clin Oncol,

7 Neutropenia Febril CONDUTA: 1. Hemocultura 2. LBA 3. TAC 4. Tratamento Empírico Cefepima / Meropenem? Vancomicina AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA Febre neutropenia Raio X normal Febre neutropenia ou não Alteração de imagem INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO 7

8 29 anos, masculino, encontra-se no 63º dia pos TCTH alogênico, vem à consulta por tosse seca, dispnéia e febre. Normotenso, taquipneico, taquicardico, T: 38,7ºC Crepitantes em bases bilateralmente. Hb: 10g/dl; leucócitos, plaquetas ; Sat O2: 88% em ar ambiente. INVESTIGAÇÃO DE LESÃO INTERSTICIAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO Antigenemia LBA PCR (tempo real) Pneumonias Virais Antigenemia A partir de 3 céls/ leucócitos Positiva 10 dias antes das culturas Valor: tratamento precoce em pacientes de alto risco 8

9 Pneumonias Virais Lavado Broncoalveolar Citologia Imunofluorescência Cultura viral de rotina Cultura em shell vial PCR Pneumonias Virais LBA no Diagnóstico de CMV - Infecção Citologia Sensibilidade 29% (6/21) Imunofluores cência 59% (13/22) Cultura convencional 91% (21/23) Shell vial 96% (22/23) Especificidade 100% 100% 100% 100% PCR real time em CMV Early detection of plasma Cytomegalovirus DNA realtime PCR after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Onisshi et al. Tohoku J Exp Med, Oct pctes 357 amostras PCR(rt) X Antigenemia (p<0,0001) PCR precedeu a POS da antigenemia em 14 dias Dos 64 pacientes, 10 desenvolveram doença Antigenemia positivou precocemente em 4/10 PCR positivou precocemente em 8/10 9

10 Pneumonias por CMV Imagem Pneumonias por CMV Tratamento Ganciclovir (DHPG) Gamaglobulina Hiperimune DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕES INTERSTICIAIS DE ORIGEM INFECCIOSA OUTRAS PNEUMONIAS VIRAIS 10

11 Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Vírus Total Trato Superior Trato Inferior VSR 47 24(51%) 23(49%) Parainfluenza 72 56(78%) 16(27%) Influenza 21 19(90%) 2(10%) Rinovírus 29 28(97%) 1(3%) Bowden, RA. Am J Med (102) 1996 Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO Critérios de Diagnóstico de Pneumonia por VSR Pesquisa de antígeno para VSR por imunofluorescencia indireta positiva No lavado broncoalveolar ou Na secreção de nasofaringe com infiltrado pulmonar ao Rx ou TAC de tórax Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório TAC 11

12 Pneumonia por Vírus Sincicial Respiratório Pós TMO TRATAMENTO 6 pacientes não receberam Ribavirina aerossol 4 (66,6%) faleceram 8 pacientes receberam Ribavirina aerossol 2 (25%) faleceram 10 anos, feminina, portadora de LLA, TMO não aparentado, no dia +60 iniciou febre alta e dor de garganta. 48 hs depois, aparecimento de placa esbranquiçada periamigdaliana com obstrução parcial da via aérea, seguida de grande aumento de volume do pescoço às custas de linfonodomegalia cervical. Hemoculturas negativas CMV negativo LBA PCR positivo para EBV - demais exames negativos PCR no sangue positivo para EBV Piora clínica Gasometria PaO2 44 mmhg com Puritan a 40% Necessitou IOT Fez uso de 4 doses de Rituximab com melhora clínica Primary Epstein-Barr Virus Infection with Pneumonia Transmitted by Allogeneic BMT Teira, P. CID,43: PNEUMONIA EBV 12

13 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LESÕES INTERSTICIAIS DE ORIGEM INFECCIOSA Pneumocystis jirovecii Pneumocistose Diagnóstico Diferença (A-a)O 2 M = 41mmHg (Kovacs) LDH em 90% (< especificidade) Escarro induzido: S= 55-95% Qdo (-) LBA contribui com 50% do dx LBA 79-98% LBA + Biópsia % Pneumocistose Raio X Infiltrado intersticial ou alveolar Infiltrados assimétricos Cistos Pneumotórax Derrame pleural 13

14 Pneumocistose TAC PNEUMOCISTOSE TRATAMENTO Altas doses de Trimetoprim + Sulfametoxazol (ex: 3 amp diluidas em500 ml de SG 5% E.V cada 6 hs) Importância da profilaxia INVESTIGAÇÃO DE LESÃO FOCAL EM PACIENTE IMUNODEPRIMIDO 14

15 48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx direito e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio do hemitórax direito. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. TAC de Tórax. Pneumonias Fúngicas Imagem O Rx é inespecífico Tendência para lesão focal e não difusa O sinal do HALO é forte indicativo Pneumonias Fúngicas Fatores Predisponentes Lesões de mucosa Corticosteróides Neutropenia Cateteres Antibióticos de amplo espectro 15

16 Pneumonias Fúngicas Padrão ouro: identificação histológica ou cultura Sinal do Halo Diagnóstico Sinal de crescente aérea PCR Galactomannan (ELISA) Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética INFECÇÃO PROVADA INFECÇÃO PROVÁVEL Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética INFECÇÃO PROVADA Histopatologia ou citopatologia obtida de aspiração por agulha ou biópsia mostrando hifas + evidências de lesão tissular (por microscopia ou inequivocamente por OU imagem). OU Cultura positiva obtida de procedimento estéril, de um tecido ou líquido normalmente estéril, que tenha alteração compatível com infecção, avaliada clinica ou radiologicamente, exceto urina e mucosas. Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan 16

17 Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética HOSPEDEIRO Neutropenia (<500cels;>10d) Febre persistente (>96h;atb apropriado) Temperatura >38 o C ou <36 o C + 1 dos seguintes: Neutropenia prolongada Uso recente ou corrente de agentes imunossupressores IFI prévia AIDS DECH Uso prolongado de CTC (>3s; últimos 60 dias) MICOLÓGICO Cultura positiva para fungo de escarro ou lavado broncoalveolar Cultura ou microscopia de aspirado de seios da face positiva para hifas Antigenemia positiva para Aspergillus no lavado broncoalveolar, líquor ou 2 amostras de sangue Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética CRITÉRIO CLÍNICO TRATO RESPIRATÓRIO INFERIOR MAIOR ( Major ) Qualquer um dos seguintes na TC : halo, crescente de ar ou cavidade em uma área de consolidação MENOR ( Minor ) Sintomas de infecção do TRI (tosse, dor torácica, hemoptise, dispnéia) Achado de atrito pleural Qualquer novo infiltrado que não seja major Derrame pleural Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética CRITÉRIO CLÍNICO SEIOS DA FACE MAIOR ( Major ) Evidência radiológica sugestiva: erosão óssea ou extensão para estruturas vizinhas, destruição da base do crânio MENOR ( Minor ) Sintomas: coriza, obstrução nasal Ulceração nasal, epistaxe Edema periorbitário Dor no maxilar Lesão necrótica ou perfuração do palato Definitions of Invasive Fungal Infections CID2002:34 1Jan 17

18 Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Definição de Infecção Fúngica Invasiva em Pacientes com Câncer e Receptores de Transplante de Célula Tronco Hematopoiética INFECÇÃO PROVÁVEL 1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico + 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção INFECÇÃO POSSÍVEL 1 critério do hospedeiro + 1 critério micológico ou 1 critério clínico maior (ou 2 menores) de um local alterado, compatível com infecção Definitions of Invasive Fungal Infections CID 2002:34 1Jan Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana Polissacarídeo da parede celular Liberado quando a hifa do Aspergillus que está crescendo 2003, EUA - Platelia teste ELISA Limite inferior de detecção 0.5 a 1.0 ng/ml Debates no ponto de corte Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana O desempenho do teste depende de vários fatores: Taxa de crescimento do Aspergillus Grau de angioinvasão Presença ou ausência de anticorpos anti-aspergillus 18

19 Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana Dosagem de GM duas vezes por semana em um paciente de risco para AI facilita o diagnóstico precoce Em mais de 2/3 a antigenemia precede os achados radiológicos e microbiológicos em pelo menos 1 semana Especificidade varia de 80 a 100% Sulahian A, Value of antigen detection using an enzyme immunoassay in the diagnosis and prediction of invasive aspergillosis in two adult and pediatric hematology units during a 4-year prospective study. Cancer 2001; 9: Maertens J. Use of circulating galactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect Dis 2002; 186: Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana Galactomannan antigenemia in pediatric oncology patients with invasive aspergillosis Hayden,R et al Pediatr Infect Dis J 27(9):815-9, Crianças oncopediatria de 3m 18 anos Sensibilidade: 65,7% Em 6 de 7 casos comprovados de AI o Galactomann resultou positivo 10 dias antes da clínica e do raio X Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana Conhecer as limitações do teste Um exame negativo não afasta e um positivo somente não confirma Títulos aumentando podem guiar início de terapia Exame persistentemente negativo: procurar outra etiologia 19

20 Infeccao Pulmonar no Paciente Imunocomprometido Diagnóstico de Aspergilose Invasiva Galactomanana PCR x Galactomanana (Gm) 109 pctes com Aspergilose invasiva PCR= 49 (45%) x Gm= 57 (52%) Costa C. J Clin Microbiol 2002 Utility of galactomannan enzyme immunoassay and (1,3) beta D glucan assay in invasive fungal infection Yu J; Li RY Yi Xue Za Zhu 2010 Avalia o performance do Galactomannan e 1,3 Beta D glucan no diagnóstico da Infecção fúngica invasiva N : 115 pacientes (diagn baseado nas diretrizes) Ponto de corte: G 0,5 e Beta D Glucan 20 x 10(3) pg/l S: 54,5% e 63,6% E: 77,9% e 69,2% 48 anos, feminina, portadora de LMA, iniciou QT há 3 semanas. Há 2 dias com febre, tosse com secreção mucosa, dor torácica em Htx esquerdo e dor em seios da face. Mucosite grau II. Diminuição do MV em 1/3 médio Htx esq. Em uso de cefepime e corticosteróides. Leucócitos:100. Rx de seios da face: Pansinusite. Rx e TAC de Tórax. Aspiração cirúrgica de seio da face Cultura: Aspergillus sp 20

21 SUMÁRIO - INFECÇÕES FÚNGICAS 1.Imunodeprimidos em geral, porém neutropênicos e em uso de corticosteróides são mais suscetíveis 2. Padrão ouro diagnóstico é a identificação do fungo 3. O uso da clínica, métodos de imagem (TCAR) e métodos auxiliares auxiliam nos diagnósticos: provável e possível 4. Os recursos acima nos permitem inciar anti-fúngicos com maior segurança, menos efeitos colaterais, e evitar altos custos das medicacões ASPERGILOSE TRATAMENTO Anfotericina B Anfotericina B lipossomal Voriconazole Caspofungina Anidulafungina RESUMO INFECÇÃO EM IMUNODEPRIMIDO Importância dos neutrófilos Imunidade humoral e celular ( L T) Comportamento atípico das manifestações clinicas infecciosas tanto HIV Positivo quanto HIV Negativo Tuberculose e suas manifestações HIV (+) e Becegeite em IDCS Como investigar as infecções em lesões intersticiais e focais Importância da antigenemia em CMV Importância da Ribavirina no tratamento de PNM por VSR Escarro induzido LBA Biopsia em Pneumocistis jirovecii Lesão Focal - Importância do sinal do Halo e galacomanana em Aspergilose 21

22 22

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