III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS MICOSES PULMONARES. Aspectos epidemiológicos Quando suspeitar? Jorge Pereira FMB/UFBA

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1 III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008 MICOSES PULMONARES Aspectos epidemiológicos Quando suspeitar? Jorge Pereira FMB/UFBA MICOSES PROFUNDAS COM ENVOLVIMENTO PULMONAR SISTÊMICAS OPORTUNISTAS Paracoccidioidomicose Pneumocistose Histoplasmose Criptococose Coccidioidomicose Candidose --- Aspergilose --- Zigomicose

2 Taxa/ hab 0,01-0,99 1,00-1,99 2,00 2,99 10 milhões de infectados nas regiões endêmicas 3,00 4,39 Coutinho ZF et al. Cad Saúde Pública 2002; 18: Total de óbitos (taxa de mortalidade / ) 151 (1,06) 130 (0,20) 318 (2,35) (1,81) 875 (2,59) Brasil: (1,45) Coutinho ZF et al. Cad Saúde Pública 2002; 18:

3 IDADE (anos) HOMENS n (%) MULHERES n (%) TOTAL n (%) (2,37) 47 (9,75) 111 (3,49) (1,52) 38 (7,88) 79 (2,48) 75% 89% 86% (6,53) 60 (12,45) 236 (7,42) (56,22) 193 (40,04) (53,73) (32,88) 139 (28,84) (22,25) Desconhecida 13 (0,48) 5 (1,04) 20 (0,63) TOTAL (85%) 482 (15%) (100,00) 8ª causa de óbitos dentre as infecciosas e parasitárias crônicas ou repetitivas Coutinho ZF et al. Cad Saúde Pública 2002; 18: Nohmi, 1976 n=100 (10%) Boulos M, 1975 n=191 (13,1%) Diogenes, 1990 n=138 (32,1%) Mok WY, 1978 n=495 (13,9%) Marques SA, 1986 n=358 (3,7%) Pereira, 1988 n=966 (19,4%) Kalmar EM, 2004 n=298 (44 %) Inquéritos imuno-alérgicos praticados com a paracoccidioidina no Brasil (3,7% - 57,4%) Zembrzuski MM, 1996 n=161 (39%) Costa, 1989 n=723 (57,4%) Andrade JA, 1984 n=177 (5,6%) Kalmar EM, 2004 n=298 (44 %) Bagatin E, 1986 n=226 (49,6%) Fornajeiro N, 2005 n=118 (43%) CO-INFECÇÃO TUBERCULOSE - PARACOCCIDIOIDOMICOSE FONTE PBM (n) 5,5% a 19,0% TP associada n (%) Machado Filho J, (13,7) Leão RC, (19,0) Vale ACF, (15,0) Quagliato R Jr, (7,0) Paniago AMM, (5,5) Quagliato R Jr, (7,9)

4 Publicações=1 n=109 (42,2%) Publicações=7 n=2.173 (31,5%) Publicações=1 n=177 (14,7%) Publicações=1 n=138 (61,5%) Publicações=3 n=251 (20,1%) Publicações=4 n=1.524 (30,6%) Publicações=1 n=161 (24,0%) Publicações=3 n=1.957 (25,8%) Publicações=1 n=826 (22,4%) Publicações=5 n=3.077 (16,0%) Publicações=1 n=107 (14,0%) Publicações=2 n=577 (15,1%) Publicações=2 n=177 (53,0%) Histoplasmoseinfecção no Brasil ( ) Publicações: 85 n= média: 24,9% (6,3%-53,0%) Publicações=5 n=1.535 (33,7%) Publicações=6 n=2.156 (13,2%) Publicações=8 n=2.829 (21,3%) Publicações=17 n= (20,3%) Publicações=14 n=5.169 (21,9%) Publicações=2 n=614 (11,3%) Publicações=2 n=614 (11,3%) Publicações=1 n=14 Publicações=1 n=6 Publicações=1 n=8 Publicações=1 n=4 Publicações=1 n=4 Microepidemias de histoplasmose aguda no Brasil ( ) Publicações: 25 n de casos: 173 Publicações=2 n=4 Publicações=15 n=113 Publicações=2 n=18 Publicações=1 n=2

5 INVESTIGATION OF AN OUTBREAK OF ENDEMIC COCCIDIOIDOMYCOSIS IN BRAZIL'S NORTHEASTERN STATE OF PIAUÍ WITH A REVIEW OF THE OCCURRENCE AND DISTRIBUTION OF COCCIDIOIDES IMMITIS IN THREE OTHER BRAZILIAN STATES Coccidioidomicose no Brasil Wanke B et al. Mycopathologia 1999; 148(2):57-67 COCCIDIOIDOMICOSE NO BRASIL n=13 FONTE LOCAL n Gomes OM et al, 1978 Bahia 1 Vianna H et al, 1979 Piaui 1 Wanke B, 1994 Piaui 3 Kuhl IA et al, 1996 Ceará 1 Martins CA et al, 1997 Rio de Janeiro 1 Silva LCL et al, 1997 Ceará 4 Martins MA et al, 1997 Bahia 1 Costa FAM et al, 2000 Ceará 1

6 EPIDEMIOLOGIA DAS INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS EM INDIVÍDUOS GRAVEMENTE ENFERMOS Longevidade Imunossupressores Doença auto-imune Ac. monoclonais Câncer Transplantes SIDA / AIDS Medicina intervencionista Bactérias Vírus Micobactérias Fungos Protozoários

7 Prevalência de PCP na Era pré-tmp/smx (1989) pré-haart (1992) 20/100/ano c/ CD4<200 75% dos HIV+ terão PCP AIDS + PCP (TMP/SMZ) % % % % Incidência pós-haart (1992) 3,4%/ano Morris A et al. Emerg Infect Dis 2004; 10: PCP: AIDS x n-aids PARÂMETROS AR/PCP AR-MTX/PCP AIDS/PCP Tempo de sintomas (dias) CD4 cel/µl Hipoxemia grave (%) PCR (mg/dl) 7,6 ± 6,4 8,0 ± 6,0 37,9 ± 24,3 793 ± ± ,9 ± 78,5 78,6 80,0 27,8 8,6 ± 4,8 11,6 ± 6,2 2,3 ± 2,2 Tokuda H et al. Inter Med 2008; 47: RELATION OF THE PIGEON TO CRYPTOCOCCOSIS: NATURAL CARRIER STATE, HEAT RESISTANCE AND SURVIVAL OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS The internal body (rectal) temperatures of 57 feral pigeons recorded soon after capture in two seasons of the year, ranged from 41.5 C to 43.3 C and averaged 42.5 ± 0.39 C. Despite exposure to these temperatures for 7 days, 100% of the human strains survived at 40 C, 97% at 41 C, 95% at 42 C, 91% at 43 C, 88% at 44 C, 47% at 45 C and none at 47 C Litmann MM et al. Mycopathol Mycol Appl 1968; 35:329-45

8 COMO EVACUAR NA CABEÇA DOS HUMANOS Aves, solo, matéria em decomposição Cryptococcus neoformans var. neoformans (imunocomprometidos) Eucalyptus camaldulensis Cryptococcus neoformans var. gattii (imunocompetentes) C. neoformans var. neoformans A, D, AD C. neoformans var. gattii B, C Sorotipo A: HIV + (p<0,00001) Sorotipo B: HIV - Nishikawa MM et al. J Clin Microbiol 2003; 41:73-7

9 PAS Alcian Blue

10 EPIDEMIOLOGY OF VISCERAL MYCOSES IN PATIENTS WITH LEUKEMIA AND MDS - ANALYSIS OF THE DATA IN ANNUAL OF PATHOLOGICAL AUTOPSY CASES IN JAPAN IN 1989, 1993, 1997 AND 2001 n=1.260 % de micoses LLA: 35,5% LMA: 33,5% SMD: 29,0% Total de micoses Aspergillus Candida Cryptococcus Zygomycetos Outros Kume H et al. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. 2006;47(1):15-24 NATIONAL NOSOCOMIAL INFECTIONS SURVEILLANCE SYSTEM - CDC n / ,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,0/ ,8/ n = infecções fúngicas Beck-Sague C et al. J Infect Dis 1993;167: Cerca de 1/3 dos pacientes neutropênicos febris, que não respondem à antibioticoterapia ministrada por uma semana, tem infecção fúngica invasiva causada, na maioria dos casos, por espécies de Candida ou Aspergillus Clin Infect Dis 2002; 34:730-51

11 PRINCIPAIS INFECÇÕES FÚNGICAS INVASIVAS NOVAS TENDÊNCIAS 14% 3% 4% 2% 42% Candida spp Aspergillus spp Outros Cryptococcus Endêmicos PCP 71% 29% Pfaller MA et al. Clin Infect Dis 2006; 43:S3-S14

12 NEUTROPENIA FEBRIL Número de neutrófilos (<500) Rapidez de queda e instalação Tempo de permanência (>10d) Hemoculturas > (49 hospitais) 5,7% 7,6% 5,4% 4,5% 4,4% 1,4% 1,4% 11,1% 15,7% 31,9% S. epidermidis S. aureus Enterococcus Candida spp E. Coli Klebsiella spp Enterobacter spp Pseudomonas spp Serratia spp S. viridans Clin Infect Dis 1999; 29:39-44 NOVAS TENDÊNCIAS EPIDEMIOLÓGICAS DE CANDIDOSES INVASIVAS Há mais de 100 espécies descritas Fraser VJ et al. Clin Infect Dis 1992; 15: Meunier F et al. Clin Infect Dis 1993; 14:120-5 Viscoli C et al. Clin Infect Dis 1999; 28:1071-9

13 ESPÉCIE Candidemia (n=712) em 9 cidades brasileiras n de casos (%) INCIDÊNCIA n/1.000 admissões C. albicans 291 (40,9) 1,01 C. tropicalis 149 (20,9) 0,52 C. parapissilosis 146 (20,5) 0,51 C. pelliculosa 44 (6,2) 0,15 C. glabrata 35 (9,9) 0,12 C. guilliermondii 17 (2,4) 0,06 C. ohmeri 9 (1,3) 0,03 C. krusei 8 (1,1) 0,03 Outras 13 (1,3) --- Colombo AL et al. J Clin Microbiol 2006; 44: EVALUATION OF RISK FACTORS FOR BLOOD STREAM INFECTIONS BY CANDIDA IN THREE TERTIARY HOSPITALS IN SALVADOR, BRAZIL: A CASE-CONTROL STUDY ESPÉCIE n (%) Candida albicans 14 (56) Candida tropicalis 4 (16) Candida n-albicans 3 (12) Candida glabrata 1 (4) Candida parapsilosis 1 (4) Candida formata 1 (4) Candida guilliermondi 1 (4) TOTAL 25 (100) Silva N et al. BJID 2006; 10:40-44 QUESTÕES PRÁTICAS Quando valorar a presença de Candida spp no lavado broncoalveolar em pacientes gravemente enfermos, porém não-neutropênicos?

14 n=25 Candida spp na secreção respiratória n=10 (40%) Comprovação histológica n=2 (8%) El-Ebiary M et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: Autópsia - câncer n=676 Pneumonia n=254 (38%) Escarro Pneumonia por Candida sp n=36 (14%) LBA Sensibilidade: 85% Especificidade: 60% VPP: 42% VPN: 93% Sensibilidade: 71% Especificidade: 57% VPP: 29% VPN: 80% Kontoylannis DP et al. Clin Infect Dis 2002; 34:400-3 Resposta Imune INVASIVA Neutropenia SIDA/AIDS Imunossup Tx CRÔNICA NECROSANTE Debilidade Doença pré-existente CIPA Cavidade pré-existente ABPA Doenças causadas por Aspergillus AI: incidência 5% a 20% em pacientes de alto risco Am J Respir Crit Care Med 2006;173:

15 NÚMERO E TIPOS DE TRANSPLANTES REALIZADOS NO BRASIL THE INCIDENCE OF INVASIVE ASPERGILLOSIS AMONG SOLID ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS AND IMPLICATIONS FOR PROPHYLAXIS IN LUNG TRANSPLANTS TRANSPLANTE % INCIDÊNCIA n/1.000/ano MORTALIDADE % Pulmão (>1 ano) 12,8 40,5 55 Fígado 0,7 2,1 87 Coração 0,4 1,4 78 Rim 0,4 1,2 100 TOTAL 1,6 4,8 -- Profilaxia Anfot ou Itraconazol 18,2% x 4,9% (p<0,05) Minari A et al. Transpl Infec Dis 2003; 4: INFECTIONS CAUSED BY FILAMENTOUS FUNGI IN PATIENTS WITH HEMATOLOGIC MALIGNANCIES A report of 391 cases by GIMEMA Infection Program 6 (2%) 4 (1%) 40 (10%) 45 (12%) Aspergillus Mucorales Fusarium Outros Não-identificados 296 (76%) Mortalidade global (3m): 74% Mortalidade específica (3m): 51% Pagano L et al. Haematologica 2001; 86:862-70

16 THE EPIDEMIOLOGY OF FUNGAL INFECTIONS IN PATIENTS WITH HEMATOLOGIC MALIGNANCIES The SEIFEM-2004 study ( ) LETALIDADE 50 64% % % 42% 33% 10 0 Zygomicose Fusariose Aspergillose Candidemia n= (onco-hematologia) IFI: 538 (5%) Pagano L et al. Haematologica 2006; 91: Dentre as 350 espécies, sete são patogênicas facultativas para o ser humano PATÓGENO Aspergillus fumigatus 90% Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergilus oryazeae Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus vesicolor Reichenberger et al. Eur Respir J 2002;19: PATÓGENO AnF-B Fluco Itraco Vorico Caspo C. albicans C. glabrata ± - ± + + C. kruzei ± - ± + + C. lusitaniae C. parapsilosis C. tropicalis Clin Infect Dis 2006; 43:28-39

17 PATÓGENO AnF-B Fluco Itraco Vorico Caspo A. fumigatus A. flavus ± A. niger + - ± + + A. terreus Clin Infect Dis 2006; 43:28-39 QUESTÕES PRÁTICAS Qual a acurácia da Tomografia Computadorizada de Alta Resolução no diagnóstico de infecções pulmonares invasivas por fungos filamentosos? A TCAR costuma revelar sinais de pneumonia em mais da metade dos casos de pacientes neutropênicos com febre, cujas radiografias do tórax foram consideradas normais Heussel CP et al. J Clin Oncol 1999; 17:

18 01/06/2006

19 72 anos, SMD, quimioterapia. Tosse, febre, hemoptise. Leuco: 280 neutrófilos 12/02/2002

20 05/03/ anos, LMA, quimioterapia. Tosse, febre, hemoptise. Leuco: SINAL DO HALO E SINAL DO MENISCO NA ASPERGILOSE ANGIOINVASIVA - VPP n=87 ( ) Ressecção TCAR sugestiva n=39 Casos confirmados 35/39 (90%) Yeghen T et al. Clin Infect Dis 2000; 31:859-68

21 QUESTÕES PRÁTICAS Quais os fatores determinantes para que se afigurem os sinais do halo e do menisco na TCAR? Que conduta deve ser tomada quando, na vigência da terapia anti-fúngica, houver expansão das lesões pulmonares? Em uso de L-AmB Melhora clínica Leuco: (Granulokine). Sem febre. Qual a conduta?

22 INCREASING VOLUME AND CHANGING CHARACTERISTICS OF INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS ON SEQUENTIAL THORACIC COMPUTED TOMOGRAPHY SCANS IN PATIENTS WITH NEUTROPENIA % D3 D7 D14 n=25 Halo:24/25 n=2 (1-6) Bilateral: 50% sinal do halo sinal do crescente Caillot D et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9

23 D0 D4 D10 A extensão dos infiltrados inevitavelmente irá quadruplicar nos primeiros 15 dias de terapia efetiva Caillot D et al. J Clin Oncol 2001; 19: QUESTÕES PRÁTICAS Qual o significado da presença de fungos filamentosos no lavado broncoalveolar? DIAGNOSTIC YIELD OF BRONCHOSCOPY IN HISTOLOGICALLY PROVEN INVASIVE PULMONARY ASPERGILLOSIS Rendimento da biópsia por agulha: 80% a 100%. Plaquetas > /mm 3 n= % % % 20 0 Sensibilidade Especificidade Reichenberger F et al. Bone Marrow Transplant 1999; 24:

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27 Conclusões As micoses sistêmicas são prevalentes no Brasil, acometem indivíduos em fase produtiva e acarretam altas taxas de morbi-mortalidade. Os dados epidemiológicos no Brasil são subestimados. É necessário um alto índice de suspeição diagnóstica. O país carece de laboratórios equipados e de pessoal treinado para o diagnóstico das infecções fúngicas. Mais de 50% dos indivíduos imunocomprometidos com febre têm infecção, na maioria das vezes, do trato respiratório. O diagnóstico precoce e o tratamento imediato reduzem a mortalidade associada às infecções fúngicas invasivas em hospedeiros imunocomprometidos. A TCAR deve ser realizada rotineiramente nos pacientes imunocomprometidos com sinais de infecção. Conclusões Conclusões A forma de apresentação (halo x menisco) na TCAR depende do nível de resposta inflamatória do hospedeiro. No indivíduo imunocomprometido, embora o quadro clínico-radiológico permita a presunção diagnóstica, a coleta de amostras se faz necessária. Na presença de neutropenia febril, a identificação de fungos filamentosos no LBA tem alto VPP, embora com baixo VPN.

28 III CURSO NACIONAL DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS Belo Horizonte, MG 8-9 de agosto de 2008 MICOSES PULMONARES Aspectos epidemiológicos Quando suspeitar? Jorge Pereira FMB/UFBA