Glomerulonefrite Crescêntica

Glomerulonefrite pós/per infecciosa Glomerulonefrite Crescêntica Marlene Antônia dos Reis - mareispatologia@gmail.com Serviço de Nefropatologia Universidade Federal do Triângulo Mineiro UFTM Uberaba, MG 1

Biópsia Renal

Vascular Compartimentos Intersticial Tubular Glomerular 4

Espaço urinário 5

PEC epitélio parietal Espaço urinário 6

Podócitos Espaço urinário 7

Cel endoteliais Espaço urinário 8

Cel mesangiais Espaço urinário 9

Urinary polo Mesangial matrix Masson Trichrome

Urinary polo Mesangial matrix PAMS Methenamine Silver

Urinary polo Basement membrane PAMS Methenamine Silver

Número glomérulos Focal < 50% No glomérulo Segmentar Difuso 50% Global Células Matriz Mesangial Membrana Basal

Caso 01 BR170967-68-69 Gênero masculino, 7 anos de idade

Caso 01 BR170967-68-69 Gênero masculino, 7 anos de idade Odinofagia há 3 semanas - não usou antibióticos

Caso 01 BR170967-68-69 Gênero masculino, 7 anos de idade Odinofagia há 3 semanas - não usou antibióticos Diminuição de C3 mais intensa do que C4

Manifestações Clínicas - Glomerulopatias 1. Alt urinárias assintomáticas a) hematúria glomerular isolada b) Proteinúria isolada 2. síndrome nefrótica 3. síndrome nefrítica 4. IRA (insuficiência aguda rapidamente progressiva) 5. Doença Renal Crônica

Biópsia Renal ML-21 gl 2 esclerosados

Caso 01 BR170967-68-69 22

Biópsia Renal ML-21 gl 2 esclerosados

Pesquisa de Imunocomplexos / complementos Imunofluorescência Direta 16 glomérulos - IgA - IgG - IgM - Kappa - Lambda - C1q - C3 - Fibrinogênio - Controle negativo

IgA IgM C1q Fibr 29

IgG 30

Imunofluorescência IgG

kappa 32

Lambda 33

Biópsia Renal IgG C3 ML-21 gl 2 escl ML-16 gl

Biópsia Renal ML-13 gl IgG C3 ML-21 gl 2 escl ML-16 gl GNpós-estreptocócica = GNPE

Se não houve crescêntica, por que esse paciente evoluiu gravemente, necessitando de diálise?

Caso 01 Evolução Gênero masculino, 7 anos de idade GNPE Tratamento dialítico - 3 semanas Tudo normal

Prognóstico Recuperação Síndrome nefrítica < 2 semanas C3 normaliza 6 a 8 semanas se persistir baixo >2-3meses = biópsia Hematúria resolve 6 meses Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 44

Glomerulonefrite pós infecciosa

Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 48

Antígenos - Produzido pelo Estreptococo - Induz produção de anticorpos altos títulos em pacientes com GN Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 49

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B - SPE-B Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 50

Couser WG Renal Course Columbia University USA - 2015 51

GNDA - Patogenia Doença do soro aguda - Von Pirket soro albumina-bovina injetou em coelho

Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 58

Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 59

SPE B - nos imunocomplexos no glomérulo humps Herlitz LC Renal Course Columbia University USA - 2015 60

Via Clássica IgG C3 61

Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 - Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 64

Via Clássica C1q C1r C1s

Via Clássica C4 C1 C4a C4b

Via Comum C1 C5b 6 7 8 9 C4b2b3b

Via Clássica IgG C3 C3 dominante > IgG 69

Herlitz LC Renal Course Columbia University USA - 2015 70

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B SPE-B C3 > IgG Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018

Alternativa Herlitz LC Renal Course Columbia University Medical Center USA - 2015 72

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B SPE-B C3 > IgG Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 - Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 73

Caso 01 BR170967-68-69 Gênero masculino, 7 anos de idade Odinofagia há 3 semanas - não usou antibióticos Diminuição de C3 mais intensa do que C4

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B SPE-B C3 > IgG Diminuição de C3 sangue mais intenso que C4 Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B SPE-B C3 > IgG Diminuição C3 sangue mais intenso que C4 Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 - Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 76

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B - SPE-B explicam muitos casos GNPE Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 77

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B - SPE-B explica muitos casos GNPE Mas - Algumas cepas faltam SPE-B Brasil leite Streptococcus zooepidemicus - SPE-B é produzido por cepas não nefritogênicas Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 78

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B - SPE-B explica muitos casos GNPE Mas - Algumas cepas faltam SPE-B Brasil leite Streptococcus zooepidemicus - SPE-B é produzido por cepas não nefritogênicas Fatores do hospedeiro são também importantes Herlitz LC Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 Niaudet P - Uptodate Março 2018 79

Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 Couser WG J Bras Nefrol 2016, 38(1):107-122 80

Exotoxinas pirogênicas estreptocócicas B SPE-B C3 > IgG Diminuição C3 sangue mais intenso que C4 Couser WG J Am Soc Nephrol 2012, 23:381-99 - Couser WG J Bras Nefrol 2016; 38(1):107-122 82

Caso 02 BR140915-16-17 Gênero feminino, 10 anos de idade

Caso 02 BR140915-16-17 Gênero feminino, 10 anos de idade Há 20 dias - Internada: Pneumonia Hematúria, proteinúria e leucocitúria

Caso 02 BR140915-16-17 Gênero feminino, 10 anos de idade Há 20 dias - Internada: Pneumonia Hematúria, proteinúria e leucocitúria Há 5 dias - reinternada: - Febre e Síndrome nefrítico nefrótica

Caso 02 Exames Laboratoriais 03/09/14 05/09/14 07/09/14 12/09/14 14/09/14 15/09/14 16/09/14 U: 22 U: 106 U: 98 U: 95 U: 92 C: 0,6 C: 0,7 C: 2,3 C: 2,65 C: 3,2 Hb: 12,1 Hb:12,8 Clcr: 52 Hb:10,8 Ht: 35% Ht: 38,9% Ht:32% L: 13.270 L: 9.340 L: 16.340 P:407.000 P:467.000 P: 750.000 Na: 144 PCR: 4,2 PT:5/ A:2,2 K: 4,5 03/09/14 05/09/14 11/09/14 U1/EAS: L: 161.000 H: 10.607.000 U1/EAS: L: 2.787.000 H: 12.482.000 U1/EAS: L: incontáveis H: incontáveis Prot: 150 mg/dl Prot: 150mg/dL Prot: 50mg/dL Urocultura: negativo

Caso 02 Exames Laboratoriais 03/09/14 05/09/14 07/09/14 12/09/14 14/09/14 15/09/14 16/09/14 U: 22 U: 106 U: 98 U: 95 U: 92 C: 0,6 C: 0,7 C: 2,3 C: 2,65 C: 3,2 Hb: 12,1 Hb:12,8 Clcr: 52 Hb:10,8 Ht: 35% Ht: 38,9% Ht:32% L: 13.270 L: 9.340 L: 16.340 P:407.000 P:467.000 P: 750.000 N: 144 PCR: 4,2 PT:5/ A:2,2 K: 4,5 03/09/14 05/09/14 11/09/14 U1/EAS: L: 161.000 H: 10.607.000 U1/EAS: L: 2.787.000 H: 12.482.000 U1/EAS: L: incontáveis H: incontáveis Prot: 150 mg/dl Prot: 150mg/dL Prot: 50mg/dL Urocultura: negativo FAN, C3 e C4 em andamento

Biópsia Renal

ML-21 gl crescentes

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos

Biópsia Renal ML-23 glomérulos 21 gl - crescentes

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG 10%

Linear = membrana basal

Linear = membrana basal IgG

Glomerulonefrite crescêntica > 50% dos glomérulos - Tipo I - ac anti MBG - Síndrome de Goodpasture com hemorragia pulmonar - GN anti MBG sem hemorragia pulmonar

Síndrome de Goodpasture

3. Nefrite Nefrotóxica - Landerman (início século) - 1934 - Masugi - Nefrite de Masugi macerado de rim de rato (MBG)

3. Nefrite Nefrotóxica - Landerman (início século) - 1934 - Masugi - Nefrite de Masugi macerado de rim de rato (MBG) injetou em coelho

3. Nefrite Nefrotóxica - Landerman (início século) - 1934 - Masugi - Nefrite de Masugi macerado de rim de rato (MBG) injeta em coelho soro do coelho (ac anti MBG do rato) injeta no rato GN anti membrana basal glomerular

IgG Hipercelularidade ac na MBG - padrão linear GN anti MBG

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG 10%

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG -10% Tipo II 40% não linear depósito IC/C

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG -10% Tipo III - pauci-imune 50% 90% - ANCA Tipo II 40% não linear depósito IC/C

Biópsia Renal ML-23 glomérulos IF-22gl Meio de transporte 21 gl - crescentes

Pesquisa de Imunocomplexos / complementos Imunofluorescência Direta 22 glomérulos - IgA - IgG - IgM - Kappa - Lambda - C1q - C3 - Fibrinogênio - Controle negativo

IgA IgG IgM Kappa Lambda 109

Fibrinogênio

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG -10% Tipo III - pauci-imune 50% 90% - ANCA Tipo II-40% não linear depósito IC/C

Biópsia Renal ME-8gl ML-23 glomérulos IF-22glomérulos Meio de transporte C3 21 gl - crescentes C3

DDD 116

Glomerulonefrite crescêntica 50% dos glomérulos Tipo I linear - ac anti MBG -10% Tipo III - pauci-imune 50% 90% - ANCA Tipo II-40% não linear depósito IC/C DDD

Biópsia Renal ME-8gl ML-23 glomérulos IF-22glomérulos Meio de transporte IgA IgG IgM C3 21 gl - crescentes C3 Crescêntica II Doença Depósito Denso - DDD

Caso 02 Evolução Gênero feminino, 10 anos de idade DDD Doença do depósito denso Tratamento dialítico - 2 anos e 8 meses Transplante renal doador cadáver

Doença do Depósito Denso DDD - Glomerulonefrite rara 2 a 3 / 1.000.000 pessoas - Crianças e adultos jovens - Hiperativação da via Alternativa do complemento - Prognóstico ruim Smith RJ, Am Soc Nephrol 2007 Kopel T & Salant D - Uptodate Março 2018 120

Via Alternativa IgA, IgG, IgM C3 125

Via Clássica IgG C3 128

Via Clássica IgG Via Alternativa IgA, IgG, IgM C3 C3 129

Bomback, 2014 131

Bomback A Renal Course Columbia University USA - 2015 132

Bomback A Renal Course Columbia University USA - 2015 133

Herlitz LC Renal Course Columbia University USA - 2015 136

Biópsia Renal ME-8gl ML-23 glomérulos IF-22glomérulos Meio de transporte IgA IgG IgM C3 21 gl - crescentes Crescêntica II Doença Depósito Denso - DDD

GNPE DDD

Vernon KA et al, C3 Feminino, 7 anos 144

Vernon KA et al, C3 Feminino, 7 anos 145

Vernon KA et al, Mãe e irmã - mesma mutação heterozigota Sem doença renal C3 sérico normal 146

Vernon KA et al, Mãe e irmã - mesma mutação heterozigota Sem doença renal C3 sérico normal Infecção estreptocócica gatilho para DDD 147

Feminino 7 anos Infecção estreptocócica recorrente orofaringe Primeira biópsia 148

Feminino 7 anos Persistência proteinúria e C3 baixo Segunda biópsia - 6 meses após 149

Feminino 6 anos Infecção estreptocócica TRS 150

Dois casos: - C3Nefs fortemente associado a DDD - Teste genético: variante de risco CFH gene Antígenos NAPlr / SpeB ativação incontrolada - via alternativa Complemento Autoanticorpos C3Nefs 151

GNPE Bomback Renal Course Columbia University USA 2015 Couser WG, 2016 152

Couser WG J Bras Nefrol 2016;38(1):107-122 153

infecção estreptocócica gatilho em individuo geneticamente predisposto DDD doença do depósito denso

Glomerulonefrite pós/per infecciosa Glomerulonefrite Crescêntica Marlene Antônia dos Reis - mareispatologia@gmail.com Serviço de Nefropatologia Universidade Federal do Triângulo Mineiro UFTM Uberaba, MG 155