Glomerulopatias Síndrome nefrótica

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1 MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO Faculdade de Medicina do Triângulo Mineiro Glomerulopatias Síndrome nefrótica Disciplina de Patologia Geral

2 Manifestações Clínicas das Glomerulopatias 1. hematúria isolada 2. proteinúria isolada 3. síndrome nefrótica 4. síndrome nefrítica 5. IRA (insuficiência aguda) 6. IRC (insuficiência crônica)

3 Glomerulopatias Alterações clínicas Síndrome Nefrótica - proteinúria 3,5g/dia ou 50mg/kg/dia - hipoproteinemia - albumina (< 3g/dl) - edema hipovolemia: hormônio antidiurético - aldosterona sistema simpático inibe fatores natriuréticos - hiperlipoproteinemia hipercolesterolemia - lipidúria

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5 - 5 anos de idade - sexo masculino - edema generalizado há 3 meses - sem HAS ou hematúria Exames: - proteinúria = 5g/24h; - Prot. totais = 3,5g%; - Alb = 2,3g%; - Colesterol=501mg%; - Uréia=64mg%; - Creatinina = 0,8mg%

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7 Diagnósticos: Clínico: Síndrome nefrótica Morfológico: Glomerulopatia de Lesões mínimas

8 Identificação masculino, cor branca, 37 anos Edema generalizado há 9 meses Ex complementares: Uprot - 15 a 20g/24h hipercolesterolemia

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11 No rim (biópsia) No glomérulo Focal Segmentar Difuso Global Diagnósticos Clínico: Síndrome nefrótica Morfológico: Glomeruloesclerose segmentar focal GESF

12 Identificação 36 anos de idade - sexo feminino - cor branca História Há mais ou menos um ano: - edema vespertino peri-orbitário - usou antibióticos sem bons resultados

13 Exame físico: edema de mmii ++/4 Exames laboratoriais: - uréia = 30 - creatinina = 0,8 mg/dl - Proteinúria de 24h = 8.424mg - Prot totais = 3,9 - Alb = 1,6; Glob=2,3; A/G = 0,69 - Colesterol - 432mg/dl

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15 depósitos Membrana Basal

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17 Diagnósticos: Clínico: Síndrome nefrótica Morfológico:Glomerulopatia Membranosa Estadio II

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20 Glomerulopatia membranosa Idiopática Secundária - Lupus eritematoso sistêmico - Sífilis - Hepatite B - Neoplasias - Terapêutica: - Ouro - Penicilamina - Mercúrio - Captopril

21 2. Doença do soro crônica soro albumina-bovina em coelho pequena quantidade ao longo do tempo morfologia: espessamento da membrana - imunocomplexos padrão: finamente granular (pseudolinear)

22 imune-complexos nos pedicelos podocitários morfologia: imunocomplexos padrão finamente granular

23 I. lesão mediada por anticorpo 1. formação in situ de imunocomplexo 2. depósito de imunocomplexo circulante 3. anticorpos citotóxicos II. Lesão mediada por células III. Ativação da via alternativa do complemento

24 depósito in situ de imunocomplexo

25 Glomerulopatias Mecanismos imunológicos I. lesão mediada por anticorpos 1. formação in situ de imunocomplexo a. antígenos intrínsecos fixos - Nefrite anti-mbg - Nefrite de Heymann - Antígenos mesangiais - GNM idiopática humana (receptor fosfolipase A2?) b. antígenos plantados - exógeno (drogas, ag infeccioso) - endógeno (DNA, Ig, imunocomplexo)

26 depósito de imunocomplexo circulante

27 2. depósito de imunocomplexo circulante - antígenos endógeno ou exógeno - depósito depende: - propriedades fisico-químicas: - tamanho: pequenos - filtrados intermediários - nefritogênicos grandes - fagocitados Mecanismos imunológicos I. lesão mediada por anticorpos - carga molecular: cátion - subepitelial ânion - subendotelial neutro - mesângio

28 Glomerulopatias Mecanismos imunológicos I. lesão mediada por anticorpo 2. depósito de imunocomplexo circulante - propriedades fisico-químicas -Fatores hemodinâmicos - alterações do próprio glomérulo - Função mesangial - integridade da barreira carga seletiva

29 Glomerulopatias Mecanismos imunológicos I. lesão mediada por anticorpo - neutrófilo (quimiotaxia): - proteases, metabólitos do ác aracdônico, radicais livres de O2 - complemento (ataque à membrana) - monócitos e macrófagos - plaquetas - mesângio: IL1, radicais livres de O2, metab ácido aracdônico - sistema da coagulação

30 Glomerulopatias correlação clínico-morfológica Glomerulopatias: Lesões mínimas Membranosa Esclerose segmentar focal - GESF Glomerulonefrites: Membranoproliferativa - GNMP Proliferativa difusa aguda - GNDA Síndrome nefrótica Crescêntica Síndrome nefrítica IRA

31 Identificação 58 anos de idade - sexo feminino - cor branca - do lar - natural e procedente de Uberaba, MG História Há mais ou menos 2 meses: - edema de MMII e facial

32 Exame físico: edema de mmii ++/4 PA = 130/90 mmhg Exames laboratoriais: - uréia = 29 - creatinina = 1,0 mg/dl - Proteinúria de 24h = 3.598mg - Prot totais = 4,5 - Alb = 2,4; Glob=2,1 - Colesterol - 406mg/dl

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36 Beta fibrilose (Amiloidose)

37 Lambda

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39 Hematoxylin-eosin, X20x1,6 Masson T, X20x2,0 Sirius red, X20x2,0 PAMS, X20x2,0

40 8 µm Congo red

41 Congo Red, obj X 40 bright light microscopy Amyloidosis Congo Red, obj X 40 polarized light microscopy

42 Congo Red Frozen sections IF:6 glom fluorescence microscopy

43 Congo red obj 20x2,0 fluorescence microscopy blue filter

44 Congo red obj 20x2,0 fluorescence microscopy green filter

45 Organized deposits Fibrils Replacing the mesangial matrix subendothelial spaces in capillary walls Nefropatias -EM síndrome X nefrótica - FMTM

46 Amyloid type amyloidogenic protein Treatment Elimination of the supply of this protein

47 Direct Immunofluorescence IF:6 glom - IgA - IgG - IgM - Kappa - Lambda -Fibrinogen Mutation A alfa-chain - C1q - C3

48 Frozen section IF AL Lambda

49 IF AL kappa

50 Fibrinogen IF obj 20x2,0

51 Congo Red, obj X40 Light microscopy

52 Congo Red, Obj X40 polarized Light microscopy

53 Amyloid (starch-like) Virchow ( 1902 ( Amyloidosis Tissues with amyloid, similarly to starch, turn blue after treatment with iodide followed by sulfuric acid

54 alfa 1 glycoprotein (5% to 10%) Present in all types of Amyloidosis P component

55 IF: P component Amyloid Nefropatias - síndrome nefrótica Picken - FMTM MM - Arch Pathol Lab Med 134: ;2010

56 Beta-fibril protein Glenner 1980; Abbas,2004

57 Congo Red Congo Red, obj X40 Light microscopy Congo Red, Obj X40 polarized Light microscopy

58 Thioflavin T fluorescence Sen & Sarsik Arch Pathol Lab Med 134: ;2010

59 Fibrillar ultrastructural Fibrils 8-12nm Nefropatias -EM síndrome X nefrótica - FMTM

60 Amyloidosis the most common renal disease Represent at most 1% all together with organized deposits (5% to 8%) Cryoglobulinemic 20-30nm Immunotactoid 10-90nm Fibrillary nm rare Fibronectin 14-16nm Collagenofibrotic 8-12nm Most of the times the diagnosis of Amyloidosis could be done under LM With typical appearance

61 Hematoxylin-eosin, X20x1,6 Masson T, X20x2,0 Sirius red, X20x2,0 PAMS, X20x2,0

62 PAMS methenamine silver, 20x2,0

63 Thioflavin T fluorescence This is sensitive but could be false positive Sen & Sarsik Arch Pathol Lab Med 134: ;2010

64 Other stains Crystal violet Methyl violet Alcian blue All of them were less specific and at times also less sensitive Picken MM - Arch Pathol Lab Med 134: ;2010 Sen & Sarsik Arch Pathol Lab Med 134: ;2010

65 The gold standard stain is Congo Red Congo Red, obj X40 Light microscopy Congo Red, Obj X40 polarized Light microscopy

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67 Amyloidosis production degradation Inflamatory disease (with or without infections) Immune alterations Hereditary conditions (mutation) Beta-pleated sheet

68 Amyloidosis Localized Systemic Kidney (the most frequently involved) renal failure more frequently: proteinuria nephrotic syndrome

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72 Renal Amyloid systemic amyloidosis AL AA Aβ2M ATTR AFib AApoAI AApoAII ALys AGel ACys light chain Ig Serum A Protein β2 microglobulin (chronic dialysis) transthyretin Fibrinogen A alfa-chain Apolipoprotein AI Apolipoprotein AII lysozyme Gelsolin Cystatin C > 25 Amyloidogenic proteins are known Picken MM & Linke RP, 2009; Picken MM 2010

73 Identification -Amyloid type Treatment Elimination of the supply of amyloidogenic protein Immunohistology standard method in routine Picken MM & Linke RP JASN 20:1681-5; 2009

74 Paraffin section IH/IP AA Nefropatias Sen -& síndrome Sarsik nefrótica Arch Pathol - FMTM Lab Med 134: ;2010

75 Congo Red 231 patients type amyloid kidney biopsies ( ) Germany - Switzerland. AL (53.2%) patients AL lambda (85.4%) patients AA - 93 (40.3%) patients AFib (4) - 1.7% ATTR (2) 0.9% AApoAI (1) - 0.4%. 3 patients: mixed-type amyloidosis: ATTR+AA, ATTR+ALl and ATTR+ALk

76 Glomerulopatias Alterações clínicas Síndrome nefrótica - complicações - infecções perda de imunoglobulinas e complemento na urina - fenômenos tromboembólicos perda de fatores anticoagulantes (antitrombina III) perda de fatores com atividade anti plasmina aumento de trombócitos aumento de fatores séricos V, VII e VIII aumento de fibrinogênio

77 MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO Faculdade de Medicina do Triângulo Mineiro Glomerulopatias Síndrome nefrótica Disciplina de Patologia Geral