Quando suspeitar de hipertensão. secundária?

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2 Quando suspeitar de hipertensão < 20 anos e > 50 anos secundária? Hipertensão grave e/ou resistente à terapia Palpitações + sudorese + cefaléia em crises Medicamentos que possam elevar PA Fácies de doença renal / hipertireoidismo / Acromegalia / Síndrome de Cushing Massa ou sopros abdominais Diminuição da amplitude ou retardo do pulso femural Aumento Cr sérica + Hipo K espontânea ou SU anormal ( proteinúria, hematúria)

3 Causas de hipertensão Acromegalia Hipertireoidismo endócrina Hiperparatireoidismo Síndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congênita Tumor Carcinóide Hiperaldosteronismo primário Adenoma produtor da aldosterona Hiperplasia adrenal idiopática Feocromocitoma

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5 Supra-Renal Aldosterona Cortisol Andrógenos

6 Introdução Produção excessiva e autônoma de aldosterona pelas adrenais Independente do SRAA / supressão APR / K (9-37%) / HAS 1 caso foi descrito em 1950 por Conn ( APA) HAP: 8-20% dos pacientes hipertensos (Fardella et al., 2000; Mulatero et al,. 2004) causa + comum de HA 2 ª

7 Mineralocorticóides Aldosterona reabsorção Na+ e Cl- / secreção K+ e H+ retenção hídrica, expansão VEC, peso, PA retenção 1-3 L de líquido ( 2% de ganho de peso) escape mineralocorticóide Natriurese (peptídeo atrial natriurético) - Retorno volume plasmático - - Secreção K - - PA (RVP)

8 Etiologia Séries recentes : HAI (50-89%) x APA (9-50%) (Mulatero P. et al, JCEM, 2004)

9 Etiologia Adenoma produtor de aldosterona (APA) Tumores esporádicos, unilaterais (98% casos), isolados, < 3cm 3 : 1 ; anos (Mulatero et al, 2004 ; Young, 2003) Maioria não responde a manobras que intervêm no SRAA Alguns são parcialmente autônomos: 15 % casos : APA-RAngiotensina -> resposta evidente aos estímulos pelo SRAA ( células glomerulosa símiles)

10 Etiologia Hiperaldosteronismo Idiopático (HAI) Hiperplasia bilateral da zona glomerulosa e nódulos adrenocorticais IMAGEM: Adrenais tamanhos normais Predomínio ; Ocorre em idade + avançada Aldosterona após estímulo da angiotensina II, < supressão APR e < produção de Aldosterona

11 Etiologia Hiperplasia Adrenal Primária (HAPr) Variante não clássica do HAP (6%) Adrenal hiperplásica HAI Comportamento bioquímico autônomo, independente da angiotensina Carcinomas Adrenais Produtores Aldosterona 3% casos ; tumores grandes (> 6cm) Secreção de outros esteróides adrenais QC misto Invasão local / Metástases Produção ectópica de aldosterona ( Tu ovário: arrenoblastoma)

12 Etiologia Hiperaldosteronismo Supressível por Dexametasona (HASD) ou hiperaldosteronismo familiar tipo 1 Traço autossômico dominante ( < 3% casos) Mutação nos genes de 2 enzimas : CYP11B1 e CYP11B2 HAS de início precoce grave e refratária à terapia antihipertensiva convencional Produção mineralocorticóide passa a ser regulada pelo ACTH aldosterona, 18-hidroxicortisol, 18-oxocortisol Tto: GC inibe ACTH e secreção desses hormônios

13 Manifestação clínica Maioria Assintomáticos Quadro clássico : HAS, HipoK, alcalose metabólica, renina HAS: Cefaléia, palpitações Moderada-grave, refratária às drogas hipotensoras / tiazídico Hipo K acentuada Hipo K: poliúria, nictúria, cãibras, tetania, parestesias, fraqueza muscular, hipotensão postural ; FV, quadriparesia, rabdomiólise Alcalose metabólica : Sinal de Trousseau e Chvostek Intolerância à glicose ou DM 25% casos secreção e ação insulina (depleção intra-celular K+) Ausência de edema, apesar da hipervolemia escape mineralocorticóide (Catena et al, 2006; Kater, 2002; Kater e Biglieri, 2004; Mulatero et al, 2004; Young, 2003)

14 Diagnóstico - rastreamento CONSIDERAR EM: Hipertensos, renina, + ou - HipoK ( espontânea ou após diuréticos) Hipertensão resistente ao uso de anti-hipertensivos Incidentaloma adrenal (~2% tem HAP) RAR : CAP / APR MELHOR PARÂMETRO PARA RASTREIO CAP elevados ou NL ( VN ng/dl ) APR < 1ng/mL/h 20-25% HAS essencial RAR : > 27 ( S e E 95% -> Kater, 2002; Kater e Biglieri, 2004) / > 30 (Mulatero P. et al, JCEM 2004; 89 : ) Coleta matinal, indivíduo em pé, 2-4 h após ter se levantado, sem preparo prévio (ausência de jejum ou suspensão de medicações exceto Espironolactona, diuréticos espoliadores de K+), dieta sem restrição de Na Corrigir hipok

15 Diagnóstico - rastreamento Falso + : idosos, negros, disfunção renal, B-bloqueadores, AINES ( < APR RAR ) Falso - : diuréticos, IECA, BRA (valores falsos de RAR) BCC, bloqueadores alfa-adrenérgicos, hidralazina: menores interferências nos testes (Mulatero et al, 2002) Teste de rastreamento + confiável : tetraidroaldosterona (THA) em amostra urinária de 24 horas (S = 96% e E = 95%) THA : principal metabólito da aldosterona e reflete até 45% da sua excreção ( Abdelhamid, S. et al, Am J Hypertension, 2003)

16 Diagnóstico - rastreamento

17 Diagnóstico confirmação Comprovar autonomia da secreção de aldosterona Testes de supressão do SRAA Ausência de resposta RAR > 40 + Hipo K testes dispensados Teste da Sobrecarga oral de Na+ (S = 96% e E = 93%) 1o Controlar PA e corrigir hipo K NaCl (2-3g) nas refeições por 3d 3 d : coleta urina de 24 horas medição aldosterona, Na e K HAP : Aldosterona > 10-14µg/ 24h + Na > 250mEq Vigiar hipok e HAS durante o teste CI: ICC, arritmias, HAS sem controle, hipok grave, AVC ou IAM prévios

18 Diagnóstico confirmação Teste da infusão de solução salina SF 0,9% 2,5L em 2 horas (4-6h : idosos e hipertensos com disfunção cardíaca ou renal) CAP : antes e final da infusão HAP : CAP após infusão > 5-10ng/dL (S e E 88% Mulatero et al, 2006) Teste da Fludrocortisona 0,1mg de Fludrocortisona VO 6/6h por 3d (4d) internação Aldosterona plasmática e/ou urinária antes e após administração (4o dia) HAP : CAU 24h > 10-14µg/dia e/ ou CAP após infusão > 5-10ng /dl

19 Diagnóstico confirmação Teste do acetato de deoxicorticosterona (DOCA) 10mg IM DOCA 12/12h por 3d CAU 24h no dia anterior e no terceiro dia do teste Indivíduos normais / HA essencial > 50% da CAU-24h HAP : < 10% CAU Teste do captopril ( S= % / E = 50-80%) 50mg captopril às 9h CAP antes e após 90 da medicação HAS essencial : > 20% CAP ( < 15ng/dL)

20 Diagnóstico Diferenciação entre os Subtipos Características clínico-laboratoriais APA x HAI Jovens (< 50a),, HA severa, K < 3 meq/l e CAP > 25ng/dL e CAU > 30µg/dia Teste da postura ereta(procedimento n invasivo +S/E) Amostras sanguíneas : após 40 deitado e 2h após posição ereta (não deitar/ recostar/ retirar pés chão) HAI : 30% CAP basal X APA : CAP inalterada 15-20% respostas anômalas HAPr (CAP inalterada) e APA-RA ( 30% CAP ) HAI e APA são responsivos ACTH Dosar cortisol p/ ampliar acurácia Se elevação subtrair seu incremento percentual daquele da aldosterona ( CAP > 30% exclui APA)

21 Diagnóstico Diferenciação Subtipos Dosagem dos precursores da aldosterona APA : aldosterona, deoxicorticosterona, corticosterona; 18-hidroxicorticosterona é + característico (> 100ng/dL) APA / HASD / HAPr : 18-hidroxicortisol e 18-oxocortisol HASD : valores 10x VR Teste Terapêutico com Espironolactona mg/d 4-8 semanas APA e HAI normalização PA, APR, K Aldosterona : HAI e APA-RA Sem alteração APA e HAPr

22 Localização do adenoma ou fonte produtora de aldosterona TC : após DG bioquímico (Evitar incidentalomas) APA : ~ 1,8 cm ( Mayo Clinic) unilateral, com adrenal contralateral normal, alto conteúdo lipídico (baixa densidade e Washout elevado após contraste) Carcinomas > 3cm HAI : adrenais bilateralmente ou tamanho normal RNM : pouca ou nenhuma vantagem TC (Goldman et al, 2004)

23 Localização do adenoma ou fonte produtora de aldosterona Cateterismo bilateral das VV adrenais (+ específico) BQ é de APA ou hiperplasia imagem não característica Coleta aldosterona e cortisol da ambos efluentes adrenais Risco : procedimento mal-sucedido (25%) ; trombose, hemorragia e/ou insuficiência adrenal Relação aldosterona / cortisol (S=95% / E=100%) : > 4 APA ou HAPr (produção unilateral) 3 HAI, HASD (produção bilateral) > 3 e < 4 : zona de superposição

24 Diagnóstico de HASD aldosterona, 18-oxocortisol e 18-hidroxicortisol Normalização após dexametasona (0,5mg 6/6h 7-10d) Quando pesquisar? HAP com imagem normal TC e ausência de lateralização da secreção de aldosterona no cateterismo das veias adrenais Hipertensos jovens (1ª e 3ª décadas de vida) + HF de hipertensão precoce Em qualquer família com + de 1 indivíduo com HAP

25 Tratamento Adrenalectomia unilateral ( laparoscopia) : APA /APA-RA/ HAPr Cuidados pré-operatórios Corrigir Hipo K (espironolactona / amilorida / triantereno) Esplerenona (Inspra ) : novo antagonista do receptor mineralocorticóide e < efeito antiandrogênico Terapia espironolactona (3-6m) recuperação funcional da zona glomerulosa contralateral ( suspender no dia da cirurgia) Correção PA ( IECA ou BRA)

26 Tratamento Eficácia Reversão PA a longo prazo : 41-88% (Young Jr et al.; 1997) / P.et al,2003) /33 50% (Sawka AM, et al; 2001 / Meyer A.et al, 2005) 58% (Meria, Achados de < probabilidade de controle PA : Idade avançada / HA mais acentuada / duração prolongada da HA / grande aumento RAR / forte HF de HAS / não redução PA com espironolactona Reversão hipok : 100% (Harris, DA. Et al, 2003) Complicações Hipoaldosteronismo casos APA não tratados pré-op com espironolactona (supressão crônica do eixo renina-aldosterona) Atrofia da zona glomerulosa contralateral Hipotensão e/ou hipercalemia prolongadas Uso de fludrocortisona em alguns casos

27 Tratamento Farmacológico : HAI ou APA ( cirurgia CI ou recusada) Espironolactona : mg/d 4-6 semanas Dose de manutenção mg/dia Pode ser associados outros anti-hipertensivos : BCC, IECA, BRA EC (antiandrogênico) disfunção erétil, libido, ginecomastia, irregularidade menstrual Dose dependentes (Young, 2003) Esplerenona : alternativa viável Intolerância : amilorida mg/dia Outras medidas : restrição de sódio, peso ideal, evitar bebidas alcoólicas, atividade física Farmacológico HASD : dexametasona (1-1,5 mg/dia)

28 Tratamento Terapias alternativas para APA Ablação do APA etanol absoluto nas aa que alimentam tumor Injeção percutânea de ácido acético guiado por TC Ablação por radiofrequência guiada por TC Tratamento do Carcinoma produtor de aldosterona Cirurgia : escolha Mitotano e cisplatina persistência tumor Espironolactona : bloqueio dos efeitos secreção excessiva aldosterona Se houver secreção GC cetoconazol

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31 Introdução OMS : tumores de células cromafins da medula adrenal Produzem, armazenam, metabolizam, secretam : catecolaminas (Pacak et al, 2007; De Lellis et al, 2004) Obs : Localização extra-adrenal Paragangliomas Doença rara 1/ hipertensos 5-10% dos incidentalomas 50-75% dos casos : diagnosticados em autópsias (EUA) Faixa etária : 3-5 ª décadas de vida 10% : infância =

32 Introdução Localização Adultos : 90% adrenais / 10% extra-adrenais (tórax /abdômen/pescoço) / 90% unilaterais Crianças : 70% adrenais / tumores múltiplos Lesões bilaterais Feo familiares Esporádicos (90%) x Familiares

33 Síndromes familiares NEM2 Mutação RET (crescimento e diferenciação celular) 2A : CMT, FEO, HPTP 2B : CMT, FEO, ganglioneuromas e hábitos marfanóides Síndrome de von Hippel-Lindau Mutação VHL (angiogênese e crescimento celular) Hemangioblastomas (retina, cérebro, medula) / tumores (cistos) renais, pancreáticos, epidídimo Crianças com PGL sempre afastar VHL Síndrome FEO/PGL familiar Mutação SDHB, SDHD Neurofibromatose tipo 1 (von Recklinghausen) FEO, manchas café com leite, neurofibromas e hamartomas SNC

34 Características Tamanho : < 4,5cm (PG : < 5cm) Malignidade PG > potencial de serem malignos Mutação SDHB metástase Magalhães LC et al, 2004 série de 132 pacientes Malignidade : 19% casos Tumores > 5 cm : 76% Extra-adrenais : 52%

35 Características Substâncias produzidas Feo intra-adrenais : Menores : adrenalina (ADR) hipermetabolismo / intolerância à glicose Maiores e PG: noradrenalina (NA) Obs: raramente : dopamina hipotensão, taquicardia e poliúria Extra-adrenais NA 40-70% não-funcionantes Secretar cromogranina A ( glicoproteína malignidade) Secreção de peptídeos Sd cushing (ACTH, CRH), diarréia aquosa, hipertermia, hipercalcemia, hipoglicemia

36 Diagnóstico clínico Paroxismos : achado + característico Tríade clássica (súbita) Cefaléia intensa ( 80%) / Palpitações (64%) / Sudorese (57%) Outros achados : HAS, tremor, palidez, dor torácica ou abdominal, rubor facial Frequência : 30x/d ou 1 episódio a cada 2-3m ( 75% 1-2 ataques/ sem) Duração : 15-60minutos Espontâneos ou precipitados por atividades que comprimam tu ou aumentem secreção catecolaminas Complicações : IAM, Arritmias e EAP

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38 Diagnóstico clínico HAS MC + frequente (90%) Paroxística (ADR + NA) / Persistente (NA) Tu secretor DOPA hipotensão (choque cardiogênico) Grave e resistente às drogas anti-hipertensivas súbito PA : manipulação abdominal, trabalho parto, IOT, indução anestésica, cirurgias, procedimentos invasivos» SEMPRE INVESTIGAR FEO!!! Alterações cardíacas HVE, miocardite aguda, cardiomiopatia dilatada potencialmente curados com a retirada do tumor Fibrose miocárdica miocardiopatia e ICC irreversível

39 Diagnóstico clínico Alterações metabólicas Hipercalcemia, Intolerância glicose (50%), DM (10-20%) Supressão secreção insulina e aumento débito hepático glicose (Bravo, 1994 ; Baxter et al, 1992) 8% casos: Assintomáticos doença familiar tu císticos grandes catecolaminas metabolizadas dentro tu Crianças Paroxismos : geralmente ausentes Sintomas atípicos: sudorese, alterações visuais, perda de peso, polidipsia, poliúria, convulsão, paroxismos de náuseas, vômitos e cefaléia HAS: mantida

40 MC atípicas Diagnóstico clínico Sd Cushing, abdômen agudo, choque, miocardite, arritmias, EAP, ICC, alt status mental, AVC, convulsão Perda peso, FOO, diarréia aquosa ou constipação Paragangliomas de bexiga hematúria e paroxismos após micção Vagina sangramento uterino disfuncional

41 Diagnóstico Diferencial Síndrome do pânico, ansiedade, depressão HA essencial, HA renovascular Tireotoxicose Hipoglicemia (insulinoma) Taquicardia paroxística supra-ventricular HSA Tu carcinóides Drogas : cocaína e anfetamina Síndrome da insuficiência do barorreceptor Desnervação barorreceptores carotídeos ( cirurgia carótidas, RT ou trauma pescoço)

42 Rastreamento

43 Diagnóstico laboratorial Excesso de catecolaminas (plasmáticas ou urinárias) ou de seus produtos degradação (urina) 2 testes em 2 ocasiões Tu < 50 g turnover liberam catecolaminas não-metabolizadas concentração metabólitos na urina, + sintomáticos Tu >50g turnover liberam catecolaminas metabolizadas Metabólitos urinários elevados, - sintomáticos Cromogranina A sérica Proteína solúvel estocada e liberada junto c/ catecolaminas pela medula adrenal S = 86% / E = 76% Discreta disfunção renal aumentar Cg A Pode aumentar em outros tu neuroendócrinos

44 Diagnóstico laboratorial Metanefrinas urinárias (metanefrina+ normetanefrina ) 24h ou amostra isolada após paroxismo Falso + : BZD, propranolol, simpaticomiméticos» FEO > 1.8µg metanefrina/ mg de creatinina» Exclui <1.1µg metanefrina/ mg de creatinina Ácido Vanilmandélico Pouco utilizado muito falso + e / Baixa sensibilidade Catecolaminas livres urinárias (NA, ADR, DOPA) NA e ADR geralmente presente Dosagem DOPA : pouco sensível, porém muito específico Falso + : levodopa, metildopa, etanol

45 Diagnóstico Laboratorial Catecolaminas Plasmáticas VN em pct hipertenso ou após paroxismo exclui FEO Podem estar normais se HAS ou secreção hormonal EPISÓDICAS Quando solicitar? Pacientes com forte suspeita clínica e exames urinários normais ou levemente alterados Bravo EL et al, 2003 dosagem de rotina (+ MET urinárias ) Dosagem : Jejum, 15-30min repouso, deitado, com veia puncionada FEO: CP > 2000pg/mL Exclui : CP < 500pg/mL

46 Diagnóstico Laboratorial Metanefrinas Livres Plasmáticas MLP independente da liberação de catecolaminas pelo tu Alguns FEO não secretam catecolaminas, porém as metabolizam em metanefrinas livres Limitação : E em FEO esporádicos ; dosados apenas em laboratórios pesquisas Falso + : acetaminofeno, tricíclicos (suspender 5 dias antes)

47 Diagnóstico Laboratorial Testes farmacológicos REALIZAR SE: QC muito sugestivo, PA nl e CP pg/mL, MU 1,1-1,8µg/ mg de creatinina Teste de glucagon (CP entre pg/ml 1-2mg EV dosa CP 2/2 até 10`) Teste + aumento 3x valor basal ou CP > 2000pg/mL Prevenção de HAS súbita BCC CI : angina, distúrbios visuais ou sintomas graves na crise, PA descontrolada Teste da clonidina (CP entre pg/ml) 0,3mg clonidina 1-2h após dosar CP Normal : CP supressão de 50% valor basal e < 500pg/mL Cuidado : Hipotensão arterial B-Bloqueadores potencializam hipotensão Suspender 48-72h : B Bloqueadores, diuréticos e tricíclicos Evitar 24h : tabagismo, chá, café

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49 Exames de Imagem TC (S= % / E = 70%) Massa arredondada ou oval, >3 cm, densidade ~ fígado (s/ contraste), calcificações (10%) Detecta melhor lesões > 1 cm Componente cístico ( necrose central ou hemorragia) Densidade : >10 HU (hipervascularização) Washout : < 50% aos 10min < sensibilidade FEO pequenos ou hiperplasia medula adrenal; PG ; metástases Desvantagem : radiação ionizante pode precipitar crise hipertensiva

50 Exames de Imagem RNM ( S = %) 75% FEO hiperintensos em T2 (sinal da lâmpada acesa ) Vantagem : não injeta contraste

51 Exames de Imagem Cintilografia com MIBG (I¹²³ ou I¹³¹) Exame corpo inteiro (3d após MIBG) extra-adrenais, metástases, recorrentes Localiza tumores bem pequenos (0,5-1cm); detecta melhor tu benignos, unilaterais e esporádicos Sempre solicitar ( avaliar metástases!!) Falso + : Feo não funcionantes, angiomiolipoma, tu carcinóides, neuroblastomas I¹³¹ S= 77-90% ; E = % Iodeto K+ ( 5 gts 3x dia, antes MIBG e dias após) bloquear a captação tireioidiana de iodo radioativo

52 Exames de Imagem Octreoscan Detecta melhor FEO malignos e suas metástases PET scan + caro que MIBG, porém rápida captação, < radiação e EA tireoidiano, pode detectar FEO que escape à cintilo com MIBG Cateterismo venoso Coleta de sangue para dosagem de catecolaminas nas VV adrenais e ao longo da VCI e VCS Avaliar produção de catecolaminas pela massa Lembrar do bloqueio alfa e beta-adrenergico antes do procedimento Indicações : QC e laboratorial muito sugestivo, porém sem visualização de tumor nos exames de imagem Confirmar ou descartar FEO bilateral em pcts com imagens bilaterais à TC ou RNM e MIBG inconclusivo

53 Tratamento Cirurgia Pré-op : controle PA e sintomas (10-15 dias) Alfa-bloqueadores adrenérgicos Fenoxibenzamina (efeito prolongado, não-seletivo) suspender 48h antes cirurgia Seletivos : prazosina, terazosina, doxazosina (suspender 8h) Vantagens : ausência de taquicardia reflexa ; ação + curta ; < hipotensão no pós-operatório imediato B-Bloqueadores ( propranolol 10mg 8/8h ; metoprolol, labetolol) Iniciados após tto com α-bloqueadores taquicardia / arritmia Obs : arritmia CI B-bloqueador? Usar lidocaína ou amiodarona

54 Tratamento Farmacológico BCC : excelentes anti-hipertensivos para FEO Vantagem : não causam hipotensão excessiva ou ortostática Nifedipina, nicardipina, verapamil Alfametilmetatirosina (250mg 4x dia 4g/dia) Bloqueia a síntese catecolaminas inibe tirosina hidroxilase produção catecolaminas em 35-80% Reservado tu inoperáveis ou metástases / controle PA EC : sedação, distúrbios PQ, sd extrapiramidais Crise hipertensiva : nitroprussiato de sódio

55 Tratamento Cuidados intra-operatórios FEO vasoconstricção retirada tu vasodilatação e choque hipovolêmico Prevenção: cristalóides ou colóides 1-2L Laparoscopia : < complicações, < tempo de internamento (Plouin et al, 2001) Cuidados pós-operatórios Remoção tumor PA ~ 90x 60 Persitência HAS por + de 2 semanas tecido tumoral residual ou metástase Assintomático HAS essencial, renovascular Hipoglicemia hiperinsulinemia de rebote SG EV Insuficiência adrenal Hidrocortisona

56 Tratamento Tumores malignos Único critério metástase à distância Metástases : osso, pulmão, fígado, linfonodos RT ou QT Cirurgia : paliativa (alívio sintomas + controle PA ) Terapia farmacológico ( não-ressecáveis / metástases) FBZ / prazosin + propranolol / alfametilmetatirosina MIBG I¹³¹ melhora sobrevida com altas doses ( múltiplas doses de 200mCi) Meta de partes moles responde melhor que meta óssea EA : leucemia mielóide (mielotoxicidade)