Diagnóstico da Doença de Cushing. Giselle F. Taboada Professora Adjunta de Endocrinologia

Transcrição

1 Diagnóstico da Doença de Cushing Giselle F. Taboada Professora Adjunta de Endocrinologia

2 Arch Endocrinol Metab 2016; 60:

3 Um pouco de história... Descrição do Basofilismo hipofisário em 1932 por Harvey Cushing ( ). Primeira cirurgia seletiva com uso de microscópio em 1963 por Jules Hardy

4 Definição Síndrome de Cushing endógena é uma condição que resulta da: 1) Exposição prolongada e inapropriada a níveis excessivos de cortisol 2) Perda parcial do eixo contra-regulatório hipotálamo-hipófise-adrenal 3) Perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol

5 Etiologia da Síndrome de Cushing endógena Doença de Cushing Incidência 2-3 casos/milhão Prevalência 40 casos/milhão 3-8 : 1 2ª- 3ª décadas de vida 80-90% microadenomas Aspectos-chave da SC: Mortalidade aumentada, especialmente naqueles com doença persistente Retardo de 2-5 anos entre a suspeita e a conclusão da investigação Necessidade de reconhecimento precoce e tratamento eficaz

6 Diagnóstico da Síndrome de Cushing Endógena Quem deve ser investigado para SC? Apresentação clínica variável Muitos sinais e sintomas inespecíficos que podem estar presentes na sd metabólica, DM, SOPC, obesidade, depressão e etilismo Sinais mais específicos: Pletora facial Fraqueza muscular proximal Estrias largas (> 1cm) e violáceas Equimoses espontâneas

7 Prevalência de sinais, sintomas e comorbidades da Síndrome de Cushing

8 Recomendações para rastreamento de Síndrome de Cushing

9 Recomendações para rastreamento de Síndrome de Cushing Prevalência de SC em diferentes populações: HAS 2ária 0,5-1% Incidentaloma adrenal 6-9% Osteoporose inexplicada com fratura vertebral 11% DM 0,8% História natural desta SC oculta? Melhor estratégia de tratamento?

10 Diagnóstico da Síndrome de Cushing Suspeita clínica Excluir fontes exógenas de exposição à glicocorticoides Confirmar o hipercortisolismo Estabelecer o diagnóstico diferencial

11 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing

12 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Perda do feedback negativo sobre o eixo HHA

13 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol

14 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Hipercortisolismo

15 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste de supressão com 1mg de dexametasona Falsos positivos: estados de hiperativação do eixo HHA (depressão, etilismo) e uso de estrogênio (ou gestação) Usar o teste de Liddle 1 (maior especificidade) Obs: Dosagem da dexametasona sérica (> ng/ml) para assegurar a adequação pouco disponível no nosso meio

16 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste de Liddle 1 Dexametasona 0,5 mg de 6/6h por 48h (8 doses) Início às 09:00 e término às 03:00 ou início 12:00 e término 06:00 Mais específico em estados de hiperativação do eixo (ex: depressão, etilismo ou DM não controlado)

17 Medicamentos que interferem nos testes de supressão com dexametasona Lista completa de medicações que podem interferir com os testes:

18 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Cortisol salivar noturno Perda do ritmo circadiano parece ser um dos primeiros eventos na Sd de Cushing alguns autores sugerem como 1º teste Cortisol é convertido a cortisona nas glândulas salivares (11 -hidroxiesteroide desidrogenase tipo II) maior concentração de cortisona na saliva Maior sensibilidade com mesma especificidade de imunoensaios convencionais (Ac com reatividade cruzada com a cortisona) x cromatografia líquida/espectrometria de massa Sem ponto de corte específico Valores > 2x LSVR têm maior especificidade Falsos positivos: ciclo sono-vigília alterado; dist psiquiátricos; DM não-controlado; dça oral/gengival e idosos

19 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Cortisol livre urinário Reflete a produção diária integrada de cortisol Necessárias pelo menos 2 amostras em dias consecutivos ou alternados para excluir falsos negativos Sempre avaliar junto com creatinina (adequação da amostra) Variação de 31-52% no cortisol urinário de 3-4 amostras em pacientes com SC 11% dos pacientes com SC tem 1 de 4 amostras de CLU normal Falsos positivos: pseudo-cushing; poliúria e uso de algumas medicações (carbamazepina, fenofibrato, digoxina, corticoides) ou substâncias que inibem a 11 -HSD2 (carbenoxolona e alcacuz) até 1,5-2x LSVR Falsos negativos: insufic renal e coleta inadequada

20 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Testes de 2ª linha

21 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Cortisol sérico noturno Requer hospitalização por pelo menos 48h antes Coleta entre 23-00h Pontos de corte: Cortisol > 7,5 mcg/dl sugestivo de SC (Sens 96%; espec 100%) paciente acordado em repouso Cortisol > 1,8 mcg/dl sugestivo de SC (Sens 100%) paciente dormindo; não reproduzido em outros estudos

22 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Estímulo com CRH ovino após teste de supressão com dexametasona prolongado (teste de Yanovski) Considerado o melhor para discriminar SC de pseudo-cushing Teste de Liddle 1 com término às 06:00 às 08:00 infusão de CRH ovino 100 mcg IV coleta de sangue 15 min depois Cortisol > 1,4 mcg/dl tem 100% de acurácia diagnóstica na publicação original Alto custo CRH ovino não disponível no Brasil

23 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste do CRH humano Tradicionalmente usado para diagnóstico diferencial de SC ACTH-dependente Pode ser usado para diferenciar SC de pseudo-cushing Coletas -15, 0 15, 30, 45, 60, 90 e 120 min Critério com maior acurácia: Cortisol basal > 12 e pico-pós CRH > 54 mcg/dl Alto custo CRH humano não disponível no Brasil

24 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste da desmopressina Diagnóstico diferencial de SC ACTH-dependente e diferenciação entre SC e pseudo-cushing Tempos: -30 0' 15' 30' 45' 60' Dosagens: Dosar ACTH e cortisol em todos os tempos Critério de resposta tradicional: incremento de ACTH >35% e incremento de cortisol >20% em relação ao basal Acurácia ruim para descartar pseudo-cushing (>50% dos indivíduos respondem)

25 Métodos laboratoriais para o diagnóstico da Síndrome de Cushing Teste da desmopressina Outros critérios de resposta propostos: Cortisol basal > 12 mcg/dl e incremento do ACTH > 18 pg/ml Sens %; esp 92,8% (SC vs pseudo-cushing) Tirabassi G: JCEM 2010; 95: Pico ACTH 71,8 pg/ml Sens 90,8%; espec 94,6%;VPN 89,8%; VPP 95,3% (SC vs pseudo-cushing) Incremento ACTH 37pg/mL Sens 88%; espec 96,4%;VPN 87,8%; VPP 95,3% (SC vs pseudo-cushing) Rollin GA: Clin Endocrinol 2015; 82:

26 Situações especiais Gestação Etiologia mais comum: adenoma adrenal (46% dos casos) Aumento da CBG e aumento fisiológico do CLU no 2º e 3º trimestres (até 3x LSVR) Melhores métodos: cortisol noturno (salivar e sérico) Epilepsia Melhores métodos: cortisol noturno (salivar e sérico) e CLU Atenção à interferência da carbamazepina com CLU analisado por HPLC! Insuficiência renal Não usar CLU Atenção para diminuição da excreção da dexametasona que pode levar a falsos negativos nos testes de supressão

27 Situações especiais SC cíclica Grande desafio diagnóstico e terapêutico! Corresponde a cerca de 15% dos casos de SC com variabilidade na duração e intervalo entre os ciclos (dias a anos) Teste mais prático é o cortisol salivar noturno Em estudo: Cortisol capilar Incidentaloma adrenal 5-9% dos pacientes têm SC subclínica Teste de supressão noturna com 1 mg dexametasona ponto de corte 1,8 mcg/dl Cortisol salivar noturno pode ser usado com menor sensibilidade CLU muitos falsos negativos! ACTH e SDHEA podem estar suprimidos Resposta atenuada do ACTH e cortisol no teste do CRH

28 Diagnóstico da Síndrome de Cushing

29 Diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente Dça de Cushing responde por 86-93% dos casos de SC ACTH-dependente Métodos diagnósticos devem ter acurácia > 80-90% Exames complementares: RM de sela túrcica Teste do CRH x teste da desmopressina Incremento de 20% do cortisol e 35% do ACTH DDAVP: Resposta em 80% dos pacientes com DC e em 27-38% dos pacientes com SAE (Não deve ser rotineiramente utilizado) Teste de supressão com dose elevada de dexametasona Acurácia limitada: 25-30% dos pacientes com SAE apresentam supressão (falsos positivos) Supressão > 50% (ou 80%) do cortisol Cateterismo bilateral simultâneo do seio petroso inferior

30 Diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente

31 Cateterismo bilateral do seio petroso inferior Falsos negativos em 5-10% por dificuldades técnicas, variação anatômica e não-responsividade aos secretagogos (CRH ou DDAVP) Falsos positivos raros (SAE cíclica ou secreção ectópica de CRH) Assegurar realização do exame em vigência de hipercortisolismo (CLU ou cortisol salivar noturno) Recomendado heparina 5000 UI IV após punção venosa para reduzir o risco de TVP/TEP

32 Cateterismo bilateral do seio petroso inferior Amostras para ACTH nos tempos 0, 3, 5 e 10 min após estímulo (pico mais comumente entre 3 e 5) Gradiente central:periferia > 2 no basal e/ou > 3 após DC Correção dos valores pela PRL (corrigir possíveis falso-negativos) Gradiente central:periferia da PRL (ipsilateral ao maior gradiente basal de ACTH) deve ser > 1,8 Quando gradiente de prolactina < 1,8 considerar a possibilidade de coleta inadequada do SPI Relação gradientes de ACTH e PRL ipsilaterais com ponto de corte > 0,8 ou 1,3 são indicativos de DC

33 Métodos para o diagnóstico diferencial da Síndrome de Cushing ACTH-dependente

34 Diagnóstico de SEA Procura da fonte secretora de ACTH Localização intra-torácica em 83% dos casos Principalmente carcinoides brônquicos/pulmonares TC ou RM de tórax e abdome (eventualmente antes do CBSPI) OctreoScan tem sensibilidade semelhante aos métodos convencionais (tamanho pequeno das lesões) FDG-PET também tem papel questionável (baixa atividade metabólica das lesões) SAE oculto tratar o hipercortisolismo e repetir exames de imagem anualmente