Ana Isabel Oliveira. Hipertensão Endócrina Diagnóstico e tratamento SÍNDROMEDE CUSHING

Transcrição

1 Ana Isabel Oliveira Hipertensão Endócrina Diagnóstico e tratamento SÍNDROMEDE CUSHING

2 Síndrome de Cushing O interesse no SC tem crescido gradualmente especialmente na última década cada vez maior número de publicações sobre o tema Ultimamente o diagnóstico é feito em fases mais precoces da doença Apesar de todos os avanços o seu diagnóstico e orientação continuam a ser um verdadeiro desafio

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5 HTA no Síndrome de Cushing Prevalência 80% Maior se SC ectópico < nas crianças e adolescentes Depende de grau de hipercortisolismo tempo de duração da doença No SC iatrogénicoa prevalência de HTA é de apenas 20% (dose-dependente) Caracteriza-sepor perda do ritmo circadiano(não se observa tensional à noite) mortalidade Hypertension in Cushing s syndrome Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 20, No. 3, pp. 467e482, 2006

6 Porquê HTA? Resistência Periférica Volume Plasmático Débito Cardíaco Hypertension in Cushing s syndrome Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 20, No. 3, pp. 467e482, 2006

7 Quem estudar? Dada a raridade do Síndrome, a alta prevalência de diabetes, obesidade e HTA e as limitações dos testes de rastreio, o risco de falsos positivos é elevado Devem ser estudados os indivíduos cuja probabilidade pré-teste é elevada

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9 Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM May 2008, 93(5):

10 JAMA, December 28, 2011 Vol 306, No. 24

11 Hypertension in Cushing s syndrome Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism vol. 20, No. 3, pp. 467e482, 2006

12 Pensar no diagnóstico História Clínica Exame Físico Testes de diagnóstico 1ª linha 2ª Linha Conciliar ambos Probabilidade pré-teste Resultados Diagnóstico diferencial Estabelecer a Causa

13 European Registeryof Cushing s syndrome (ERCUSYN) There is a long delay between onset of symptoms and diagnosis ( yrs; range 0-22, median 2 yrs) Mean age at diagnosis is 44±14 years, with a female predominance, as expected (390 females vs. 91 males)

14 O desafio Porque é que há falhas no diagnóstico? Primeiro é preciso pensar no diagnóstico Porque é que por vezes passa despercebido? A sintomatologia varia de doente para doente/ heterogeneidade no fenótipo Outras doenças mais frequentes partilham os mesmo sinais e sintomas O Médico pode não reconhecer os diferentes sintomas e sinais como parte de um todo

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16 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, May 2008, 93(5):

17 Alto nível de suspeição se Estrias(violáceas >1 cm largura) Rubor facial Equimoses fáceis Miopatia proximal

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19 Membros finos estrias Obesidade central equimoses

20 CASO CLÍNICO

21 Foto antiga 23 anos 6 meses de evolução Síndrome depressivo Iniciou equimoses fáceis. astenia, progressivo de peso (10 kg em 6 m), Per. Abdominal, face em lua-cheia, rubor facial, queda de cabelo. Recorreu ao SU a 10/3/2009 -> Endocrinologia

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23 Por onde começar? HTA, Face em lua-cheia cheia, rubor facial, pescoço de búfalo, obesidade de predomínio central

25 Por onde começar? Nega corticoterapia (oral, transdérmica, inalada ) Começar por: Documentar hipercortisolismo

27 Precauções na interpretação Cortisol ligado a proteínas Facilidade de colheita adequada Depende de metabolização do fármaco Depende da absorçãodo fármaco Experiência e conhecimento de valores de referência Cortisollivre urinário (24 h) Frenaçãocom 1 mgde dexametasona ** * Cortisolsalivar meia-noite *Pressupõe que o doente tome a medicação ** suspender ACO 6 semanas

28 Cortisolàs 8 h na prova de frenação com 1 mg de dexametasona -Dexametasonaoral entre as2300 e as2400 -Colheita para CortisolPlasmáticoentre as0800 e as0900 h da manhã seg. < >5.0* SC excluído Cutt-offdas guidelines do SC Pode ser um falso positivo. Repensar com a clínica e mediante o valor SC altamente provável Cutt-off das guidelines de acidentalomas AME PositionStatementonadrenalincidentaloma. EJE (2011)164: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM May 2008, 93(5): *ug/dl

29 CortisolSalivar à meia-noite Sem necessidade de terapêutica de frenação nem de internamento Elevada sensibilidade e especificidade Excelente acuidade diagnóstica com uma sensibilidade e especificidade de % e %, respectivamente Cada vez mais sugerido como exame de primeira escolha

30 para uma média de valores 0,32 µg/dl: Sensibilidade 95% 0,32 µg/dl Especificidade 96%

32 Ponderar frenaçãocom dose baixa nas 48horas Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM May 2008, 93(5):

33 FARMACOS QUE PODEM INTERFERIR NA INTERPRETAÇÃO DOS EXAMES DE DIAGNÓSTICO DE SC Fármacos usados no controlo da secreção de cortisol Metopirona, Cetoconazol, Etomidato, Mitotano Fármacos que aceleram metabolismo da dexametasonapor indução do CYP 3A4 Pioglitazona, Fenobarbital, Fenitoína, Carbamazepina, Primidona, Rifampicina, Rifapentina, Primidona Fármacos que diminuem o metabolismo da dexametasonapor inibição do CYP 3A4 Fluoxetina, Diltiazem, Cimetidina, Aprepitante, Itraconazol, Ritonavir Fármacos que aumentam as proteínas de ligação e que podem elevar falsamente valor de cortisol sérico Estrogénios, Mitotano Fármacos que interferem com doseamento de cortisollivre urinário Carbamazepina (aumenta) Fenofibrato(aumenta se medido por HPLC) Corticóides sintéticos

34 Casos particulares Se cortisolúria Frenação 1 mg Cortisol sérico meia-noite Cortisol salivar Gravidez Falsos +?? Anti-convulsivantes * Falsos + Insuficiência renal crónica Falsos negativos Se normal deve excluir?? Adenoma SR Suspeitade SC cíclico *carbamazepina Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM May 2008, 93(5):

35 Além da sensibilidade e especificidade de cada teste, temos a conjugação dos resultados com a clínica do doente Doente Teste + Teste -

36 Cortisolúria muito baixa 0,25 ( µg/24)

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38 ) Endocrine Society Clinical Practice Guideline, JCEM May 2008, 93(5):

39 Dois testes diferentes de primeira linha positivos Clínica sugestiva Diagnóstico de Síndrome de Cushing Exames para identificar a causa

40 Exames de segunda linha Cortisol sérico à meia-noite A perda do ritmo circadiano é uma constante no SC Em indivíduos saudáveis, os níveis de cortisol descem ao longo do dia atingindo níveis mais baixos pelas 24 horas. Exame extremamente útil no diagnóstico de SC Requer pessoal devidamente treinado e internamento por isso é considerado de 2ª linha

41 CortisolSéricoà meia-noite < >7.5* SC excluído (acordado ou não) Cutt-offdas guidelinespara doente a dormir doente acordado?/ a dormir? SC altamente provável (acordado ou não) Cutt-off das guidelines para doente acordado

42 QUAL A CAUSA?

43 Qual a causa do SC? Elevado SC ACTH-dependente ACTH Baixo* SC ACTH-independente *Resultadosfalsamente baixos de ACTH podem ser encontrados se as amostras não forem acondicionadas em frio

44 Síndromede Cushing ACTH-dependente Doença de Cushing 70% Síndrome ACTH Ectópico 10% Desconhecido 5% ACTH-independente Adenoma 10% Carcinoma 5% Outros (raros) Adaptado Lancet 2006; 367:

45 S.C. ACTH-dependente Exames dinâmicos não invasivos -Prova de CRF -Frenaçãocom dose alta - Teste da Vasopressina ACTH Exames dinâmicos invasivos -Cateterismobilateral dos seios petrosos inferiores Imagiologia -RMN da hipófise -Se estudo sugestivo de ectópico: TC, etc

46 ACTH John Newell-Price; Ashley B. Grossman 2007

47 Tratamento Da HTA Do Síndrome de Cushing

48 Tratamento HTA e SC Os fármacos que actuam no eixo RAA (ARA II e IECA) são recomendados Geralmente um só fármaco não é suficiente Bloqueadores beta e ACC isoladamente geralmente são ineficazes Os diuréticos tiazídicose a furosemidadevem ser evitados Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 20, No. 3, pp. 467e482, 2006 Vascular Health and risk management 2005:1(4)

49 Tratamento HTA e SC A morbilidade e mortalidade do SC deve-se em grande parte a doença cardiovascular O controlo de HTA é difícil de atingir sem o controlo do hipercortisolismo No caso da Doença de Cushing, a excisão de microadenoma da hipófise leva a cura em 65-90% dos casos Endocrine Hypertension - Cushing s syndrome Indian J Endocrinol Metab. 2011; 15 (s4): s313-s316

50 Tratamento HTA e SC Após cirurgia curativa para SC a tensão arterial sistólica e diastólica habitualmente baixa mas persiste em: 1/3dosadultos-HTAsistólica 3/4dosadultos-HTAdiastólica Há forte correlação entre duração da HTA antes da cirurgia e a persistência de HTA depois da cirurgia, reflectindo alterações vasculares irreversíveis.

51 Tratamento Da HTA Do Síndrome de Cushing

52 Identificação de tumor Tratamento cirúrgico E depois Por exemplo: Doença de Cushing Tritos, N. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 7, (2011);

53 Tratamento médico do hipercortisolismo Indicações: Controlo prévio à cirurgia redução do risco anestésico Quando cirurgia contra-indicada Doença persistente após cirurgia Doentes que receberam Radioterapia (enquanto aguardam seus efeitos) Nota: Doentes com SC não tratado mau prognóstico sobrevida 50% aos 5 anos(sobretudo doença cardiovascular) Vascular Health and Risk Management 2005:1(4)

54 Tratamento médico do hipercortisolismo European Journal of Internal Medicine 22(2011)

55 Conclusões A identificação de uma causa endócrina de HTA pode dar a oportunidade de transformar uma doença incurável numa doença curável O tratamento do SC em si geralmente melhora o controlo dehtamasnemsempre O diagnóstico precoce e tratamento atempado constituem uma das melhores armas para o sucesso

56 It is now one hundred years since Harvey Cushing reported the classical clinical syndrome that bears his name. Even now its investigation and management can vex the most experienced endocrinologist. Endotext.org

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58 Tritos, N. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 7, (2011