Histologia. Glomerulosa. Fasciculada. Reticular. Medula

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2 Anatomia Forma piramidal, situadas acima dos rins Peso: 4 a 6 gramas Suprimento arterial: aorta, artérias renais e frênicas Drenagem venosa: Direita: v. cava inferior Esquerda : v. renal E

3 Histologia Glomerulosa Fasciculada Reticular Medula

4 Esteroidogênese Mineralocorticóides Glicocortióides Androgênios

5 Controle da secreção de glicocorticóides Estímulos do córtex cerebral Hipotálamo + CRH/AVP Adeno-hipófise + ACTH (-) Adrenal (-) cortisol

6 Controle da secreção de glicocorticóides ACTH: colesterol livre; captação de lipoproteínas; ligação do colesterol à CYP11A1 : pregnenolona Controle neuro-endócrino: ritmo circadiano Estresse: CRH Ritmo circadiano abolido no estresse prolongado

7 Controle da secreção de mineralocorticóides

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9 Circulação dos hormônios da supra-renal Cortisol: CBG (75%) albumina 10% livre. Aldosterona: Fraca ligação com CBG (30 a 50% livre) meia-vida curta Testosterona: SHBG

10 Efeitos Biológicos - cortisol Metabolismo de glicose: gliconeogênese hepática responsividade do fígado ao glucagon captação periférica de glicose pelos músculos e tecido adiposo Músculo: a degradação de proteínas a síntese protéica no músculo Tecido adiposo: Permissivo para lipólise: liberação de glicerol e ácidos graxos livres

11 Efeitos Biológicos - cortisol Pele: Antiproliferativo para fibroblastos Metabolismo cálcio: reabsorçãode Ca nos rins inibe a formação óssea e a síntese de colágeno Antagonista do calcitriol: inibe a absorção de cálcio, magnésio e fosfato em TGI Sistema imune: Anti-inflamatório : inibe a produção de leucotrienos e prostaglandinas; inibe COX-2 Induz atrofia tímica Inibe a proliferação de monócitos e apresentação de antígenos Inibe a expressão de moléculas de adesão em granulócitos

12 Efeitos Biológicos - cortisol Hipotálamo e hipófise: Inibe secreção de GH Diminui a resposta de LH e FSH ao GnRH Pâncreas: Inibe a secreção de insulina Medula de supra-renal: Aumenta a síntese de epinefrina Tireóide: TBG em excesso: inibe a síntese e liberação de TSH, além de a responsividade do TSH ao TRH

13 Efeitos Biológicos - cortisol Rins: retenção de sódio, excreção de K+ taxa de filtração glomerular Sistema cardiovascular: Aumenta a contratilidade cardíaca SNC: Aumenta apetite Suprime sono REM pressão intraocular

14 Efeitos Biológicos - aldosterona túbulo coletor e túbulo renal distal: reabsorção de sódio e excreção tubular de potássio cortisol tem afinidade pelo receptor mineralocorticóide semelhante à aldosterona, e conc. sérica 1000X maior em níveis normais cortisol não tem atividade mineralocorticóide importante (conversão local em cortisona, via 11ß hidroxiesteróide desidrogenase)

15 Efeitos Biológicos - Andrógenos precursores de testosterona e DHT sexo masculino: < 5% da testosterona total sexo feminino: quase totalidade dos andrógenos circulantes, podendo levar à virilização.

16 Insuficiência adrenocortical

17 Síndromes de Insuficiência Adrenocortical Deficiência na produção de glicocorticóide e/ou mineralocorticóide pela supra-renal, causada por disfunção do córtex adrenal ou secundário à deficiência de ACTH

18 Síndromes de Insuficiência Adrenocortical A insuficiência adrenocortical pode ser primária ou secundária e manifestar-se clinicamente de forma aguda ou crônica Doença de Addison: Insuficiência adrenal primária crônica Doença potencialmente fatal: diagnóstico deve ser feito precocemente Prevalência: casos/milhão Mais frequente em mulheres (2,6:1) 3ª e 5ª década de vida

19 Insuficiência Adrenocortical A insuficiência adrenocortical ocorre devido a redução de massa de tecido adrenocortical ou a redução da síntese de esteróide com produção subnormal de cortisol, aldosterona ou hormônios sexuais, isoladamente ou em combinação

20 Insuficiência Adrenocortical Primária Na insuficiência adrenal primária (IA) ocorre destruição de 90% ou mais do córtex adrenal levando a: Cortisol Aldosterona ACTH

21 Insuficiência Adrenocortical Secundária Deficiência de ACTH ou CRH Atrofia das camadas fasciculada/reticulada da adrenal e diminuição dos níveis de cortisol Preservação da camada glomerulosa da adrenal, que está sob o controle do sistema renina-angiotensina

22 Principais Causas de Insuficiência Adrenocortical Primária Inicio Insidioso Adrenalite auto-imune Infecções fúngicas sistêmicas Tuberculose AIDS Linfoma, melanoma e metástase de carcinoma de pulmão, mama e rim Adrenoleucodistrofia Amiloidoise, sarcoidose, hemocromatose Hiperplasia adrenal congênita Deficiência isolada de glicocorticóide Secundária Inicio Insidioso Tumor hipotalâmico Craniofaringioma Cirurgia ou radioterapia hipofisária Hipofisite linfocítica Sarcoidose Histiocitose Tumor hipofisário Síndrome da sela vazia Terapia prolongada com glicocorticóide

23 Principais Causas de Insuficiência Adrenocortical Primária Secundária Início Abrupto Hemorragia adrenal Distúrbios da coagulação Terapia anticoagulante Sepse Trauma Início Abrupto Síndrome de Sheehan Apoplexia hipofisária Trauma craniano Lesão da haste hipofiasária Cirurgia hipofisária ou adrenal para Síndrome de Cushing, interrupção abrupta da terapia com glicocorticóide

24 Doença de Addison Insuficiência adrenal primária Causas: adrenalite auto-imune APCED ou dç poliglandular auto-imune tipo 1 Sd Schimdt ou dç poliglandular auto-imune tipo 2 hemorragia adrenal infecções/ infiltrações Doença adrenal metastática adrenoleucodistrofia HCSR Hipoplasia adrenal congenita Drogas Insuficiência adrenal relativa

25 Etiologia Auto-Imune Destruição do córtex adrenal por linfócitos T Atrofia glandular 40% dos pacientes com Doença de Addison apresentam outras doenças auto-imunes : Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 1 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 2 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 3 Síndrome Poliglandular Auto - Imune Tipo 4

26 Síndrome Poliglandular Auto-imune do Tipo 1 Herança autossômica recessiva Monogênica Só irmãos afetados Incidência igual entre os sexos Início na infância ou juventude Candidíase monocutânea crônica Hipoparatireoidismo Doença de Addison Falência gonadal (17 50%) Diabetes tipo 1 (4-18%) Doenças tireoidianas auto-imunes (11%) Síndrome de má absorção Hepatite crônica ativa

27 Síndrome Poliglandular Auto-imune do Tipo 2 Herança autossômica dominante Poligênica Múltiplas gerações afetadas Predomínio do sexo feminino Pico de incidência: anos Doença de Addison (100%) Hipoparatireoidismo mediado por anticorpos (raro) Diabetes mellitus tipo 1 (52%) Doenças tireoidianas auto-imunes (69%) Falência gonadal (3 5%) Vitiligo Doença celíaca Gastrite crônica atrófica Hipofisite

28 História Natural da Doença de Addison Auto-Imune Predisposição Genética: HLA-DR3, CTLA 4 Fatores Ambientais Desencadeantes Auto anticorpos + Linfócitos T Citotóxicos Eventos precipitantes: Stress, cirurgia, infecções Estádio 0 Estádio 1 Estádio 2 Estádio 3 Estádio 4 Massa e função da córtex adrenal normais Aumento da APR e aldosterona normal Diminuição da resposta do cortisol ao ACTH Aumento do ACTH Aumento de ACTH e diminuição de cortisol Potencial Subclínica Subclínica Subclínica Clínica

29 Doença de Addison Não Auto-Imune Histoplasmose Criptococose Paracoccidiomicose Tuberculose Adrenoleucodistrofia Idiopática

30 Doença de Addison Quadro clínico: Fraqueza, fadiga Anorexia, perda de peso náuseas, vômitos, dor abdominal Hipotensão, hipoglicemia Hiperpigmentação cutânea ( crônico) choque e coma ( agudos)

31 Quadro Clínico Início insidioso com sintomas inespecíficos Intercorrências como infecções ou traumas podem desencadear insuficiência adrenal aguda Fadiga, fraqueza, anorexia, emagrecimento Tontura, hipoglicemia Náuseas, vômitos, dores abdominais, diarréia Diminuição da secreção de andrógenos adrenais levando a diminuição dos pelos axilares e pubianos e diminuição de libido nas pacientes do sexo feminino. Amenorréia pode estar presente

32 Quadro Clínico Na insuficiência adrenal primária crônica, os altos níveis plasmáticos de ACTH se ligam aos receptores de melanocortina e estimulam os melanócitos provocando hiperpigmentação cutâneo mucosa Na insuficiência adrenal primária existe deficiência de mineralocorticóide levando a desidratação hipovolêmica, hipotensão postural, hiponatremia, avidez por sal, hipercalemia, fraqueza muscular e arritmias cardíacas

33 Quadro Clínico Diferentemente, na insuficiência adrenal secundária crônica há deficiência de ACTH, isolada ou associada ao pan-hipopituitarismo observado principalmente nas desordens hipofisárias e hipotalâmicas Na insuficiência adrenal secundária a produção de aldosterona está preservada, mas a deficiência de cortisol pode levar a hipotensão e hiponatremia dilucional

34 Doença de Addison

35 Doença de Addison Achados laboratoriais: ACTH, cortisol hiponatremia, hipercalemia, acidose hipoglicemia Tratamento: Reposição de glico e/ou mineralocorticóides correção da depleção de volume, hipoglicemia

36 Insuficiência adrenal secundária Causas: Tumor hipotalâmico ou hipofisário corticóide exógeno Quadro clínico: ausência de hiperpigmentação ausência de hiponatremia / hipercalemia

37 Diagnóstico Quadro clínico Hiponatremia Hipoglicemia Hipercalemia Anemia normocítica leve Linfocitose Eosinofilia Hipercalemia (IA primária)

38 Diagnóstico - Cortisol sérico às 8:00 horas da manhã Cortisol < 3 mcg/dl: sugere insuficiência adrenal Cortisol > 19 mcg/dl: exclui insuficiência adrenal Cortisol > 3 e < 19 mcg/dl: realizar testes dinâmicos - Dosagem de ACTH plasmático ACTH > 100 pg/ml: Insuficiência adrenal primária ACTH na insuficiência adrenal secundária: diminuído ou no limite inferior da normalidade

39 Diagnóstico Teste de estímulo com altas doses de ACTH Administrar 250 mcg de ACTH via endovenosa (EV) pela manhã Dosar cortisol basal e 60 minutos após ACTH Resposta normal: Cortisol sérico > 20 mcg/dl

40 Diagnóstico Teste de estímulo prolongado com ACTH Utilizado no diagnóstico diferencial de insuficiência adrenal primária e secundária Cortrosina depot (ACTH) 200 UI via intramuscular (IM) a cada 8 horas, por 3 dias Indivíduos normais: cortisol sérico > 40 mcg/dl Pacientes com insuficiência adrenal secundária: respostas subnormais Indivíduos com insuficiência adrenal primária: cortisol sérico < 5 mcg/dl

41 Exames Complementares Tomografia computadorizada de adrenais Tomografia computadorizada de hipófise Ressonância magnética de hipófise e região supra-selar Punção-biópsia de adrenais guiada por tomografia Dosagem de auto-anticorpos anti-córtex adrenal Testes com tuberculina (PPD) Sorologia para micoses profundas

42 Insuficiência Adrenal Primária e Secundária IAPrimária IA Secundária Cortisol Diminuído ou normal Diminuído ou normal ACTH Aumentado Diminuído ou normal Hiperpigmentação Presente Hipercalemia Presente Hiponatremia Presente Presente Aldosterona basal e Após ACTH Diminuída Sem alteração Diminuída ou normal Aumentada : > 4 ng/ml Anticorpos anti-adrenais Presentes

43 Tratamento Reposição continuada de glicocorticóides, isoladamente, ou associada com mineralocorticóides Hidrocortisona mg/dia (10 15 mg/m2 de superfície corpórea), via oral, dividido em 2 ou 3 doses Fludrocortisona 0,05 2 mg/via oral pela manhã (manter atividade plasmática de renina no limite superior)

44 Equivalência dos Glicocorticóides Fármaco Efeito glicocorticóide Dose equivalente (mg) Efeito mineralocorticóide Meiavida (horas) Hidrocortisona Cortisona 0,8 25 0, Prednisona 4 5 0, Prednisolona 5 4 0, Betametasona 25 0, Dexametasona 30 0,

45 Tratamento em Situações de Estresse - Pacientes em situações de estresse: Dobrar ou triplicar a dose de glicocorticóide Hidrocortisona 10 mg/ hora, via EV - Pacientes em pré-operatório: 100 mg de hemissuccinato de hidrocortisona via EV, em bolo, seguido de 10mg/hora - Pacientes em pós-operatório: 100 mg de hemissuccinato de hidrocortisona via EV ou IM de 8 em 8 horas - Todo paciente deve ser orientado quanto ao ajuste da dose em caso de estresse

46 Insuficiência Adrenal Aguda Prostação intensa, fraqueza, depressão Náuseas, vômitos e anorexia Dores abdominais Desidratação, taquicardia Hipertermia Hipotensão arterial Choque Falência de múltiplos órgãos Confusão mental, torpor, coma

47 Etiologia da Insuficiência Adrenal Aguda Situação de estresse: infecção, cirurgia Uso isolado de hormônio tireoidiano em paciente com hipotireoidismo e doença de Addison Hemorragia adrenal bilateral Uso de anti-coagulantes Septicemias, leucemias, trombose da veia adrenal Dragas: cetoconazol, mitotano

48 Insuficiência Adrenal Aguda: Tratamento Administração de solução salina isotônica (NACL 0,9%) + solução de glicose 5%, via EV Dexametasona 4 mg, via EV, a cada 6 horas Hemissuccinato de hidrocortisona 200 mg, via EV, em bolo e, posteriormente, mg, via EV, a cada 6 ou 8 horas Todo paciente crítico, em choque refratário à expansão de volume ou a agentes pressores, deve ser candidato potencial ao tratamento de emergência de insuficiência adrenal

49 Hiperplasia congênita de supra-renal

50 Hiperplasia congênita de supra-renal 6 subtipos: Deficiência de 21 hidroxilase Deficiência de 3 beta OH desidrogenase Deficiência de 11 Beta hidroxilase deficiência de 17 alfa/ 17,20 liase deficiência de star deficiência de POR

51 Hiperplasia congênita de supra-renal Todos os subtipos autossômicos recessivos Defeito na produção de cortisol aumento de ACTH e hiperplasia da adrenal

52 Deficiência de 21 OH Forma + comum Quadro clínico: Forma clássica: perdedora de sal virilizante simples Forma não-clássica Achados laboratoriais: 17OHP, androstenediona, DHEA e testosterona ACTH e cortisol hipoonatremia,hipercalemia, hipoglicemia Tratamento: Reposição de glicocorticóide / mineralocorticóide

53 Deficiência de 3 beta hidroxiesteróide desidrogenase Defeito na produção de aldosterona, cortisol e testosterona Pseudohermafroditismo masculino ou feminino Diagnóstico laboratorial

54 Síndrome de Cushing

55 Síndrome de Cushing Excesso crônico de glicocorticóide Causas: exógeno TU produtor de CRH ou ACTH ( Dç de Cushing) Tu adrenal Secreção ectópica de ACTH

56 Síndrome de Cushing Quadro clínico: obesidade central, face em lua cheia, gibosidade hipertensão pletora facial, hirsutismo, estrias, acne Pele fina, equimoses frequentes, infecções fúngicas cutâneas osteopenia, fraqueza labilidade emocional, depressão, psicose irregularidade menstrual, impotência intolerância à glicose, diabetes hiperlipidemia

57 Síndrome de Cushing

58 Síndrome de Cushing Exames complementares: glicemia, Na, K cortisol plasmático 8 hs e 0 hs cortisol urinário de 24 hs ACTH andrógenos e precurssores teste de supressão com dexametasona baixa dosagem alta dosagem Imagem

59 Síndrome de Cushing Tratamento: Dç de Cushing: Cirurgia/ radioterapia Drogas cetoconazol, metirapona Tu de adrenal: Cirurgia Drogas: mitotano, cetoconazol, metirapona

60 Feocromocitoma

61 Feocromocitoma Feocromocitoma: tumor de medula de supra-renal 90% unilateral em adultos e 65 % em crianças maioria benignos Paragangliomas: tumor de gânglios simpáticos extra adrenal 10% dos feo em adultos e 30% em crianças maioria malignos Neoplasias endócrinas múltiplas: NEM 1 NEM 2A ( Síndrome de Sipple) NEM 2B

62 Feocromocitoma Quadro clínico: secreção exacerbada e episódica de catecolaminas Sintomas : cefaléia, palpitações, tremor, sudorese dor abdominal, vômitos Sinais: Hipertensão Hipertrofia de VE

63 Feocromocitoma Exames complementares: catecolaminas plasmáticas e urinárias Ácido vanil mandélico (VMA) urinário metanefrinas plasmáticas cintilografia com MIBG tomografia / RNM Tratamento: controle da PA e arritmias cirurgia