INFECÇÕES VIRAIS NO RIM TRANSPLANTADO

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1 INFECÇÕES VIRAIS NO RIM TRANSPLANTADO As infecções virais permanecem como uma causa importante de morbimortalidade após o transplante renal (27). São mais comuns no primeiro ano pós transplante ou após o tratamento de quadros de rejeição, embora suas consequências possam ser percebidas com uso prolongado da imunossupressão. Medidas preventivas ou de vigilância e tratamento precoce levaram à modificação de muitos desfechos desfavoráveis e reduziram a perda do enxerto e a mortalidade. Apesar de mais prevalente, o citomegalovírus (CMV) não é o único patógeno envolvido. A seguir, serão descritos alguns dos vírus frequentemente relacionados a infecções pós- transplante renal. CMV O CMV é um membro da família dos Herpesviridae - subfamília dos Beta- Herpesviridae. Descoberto em 1950, é uma das causas mais frequente de infecções após o transplante. Apesar do significativo desenvolvimento no diagnóstico e tratamento, permanece como um importante fator de impacto na morbidade, mortalidade e sobrevida do enxerto. (14) Apresenta distribuição universal e transmissão através de fluidos corporais. O contato, na maioria das vezes, ocorre durante a infância. A prevalência é maior nos países em desenvolvimento, onde a soroprevalência pode aproximar-se de 100%. Dados referentes ao Brasil evidenciaram uma soroprevalência de cerca de 80-90% nos principais centros urbanos. (1, 24) A profilaxia, o diagnóstico e tratamento precoces tem relação direta com os desfechos do transplante. A apresentação clínica é variável, podendo apresentarse como viremia assintomática, manifestações semelhantes a um quadro gripal, com febre e mal-estar geral, ou doença invasiva (colite, retinite, pneumonite etc). Leucopenia e trombocitopenia estão frequentemente associadas. Os efeitos diretos do CMV são consequência da replicação, disseminação e invasão dos tecidos.

2 O acometimento renal, quando presente, pode se manifestar como lesão renal aguda. A biópsia evidencia um infiltrado instersticial pleiomórfico com linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Tubulite costuma estar presente, com inclusões basofílicas rodeadas por um halo (inclusões tipo olho de coruja ) e citomegalia. Hipercelularidade glomerular endocapilar é rara (31). Além de tais efeitos diretos são descritas alterações com menor relevância no quadro clinico, mas, talvez, mais envolvidas no aumento da morbimortalidade e sobrevida do enxerto. Os efeitos indiretos são consequência das propriedades imunomoduladoras (imunossupressoras ou inflamatórias) do CMV. Estas aumentam o risco de infecções bacterianas, virais e fúngicas, além de doenças linfoproliferativas pós transplante (PLTD), disfunção e perda do enxerto, rejeição aguda e crônica, tromboses vasculares - possivelmente por infecção de células endoteliais - e atrofia tubular e fibrose intersticial. (21). Não se pode afirmar que tais efeitos indiretos relacionem-se à magnitude da viremia ou se mesmo viremias assintomáticas seriam suficientes para desencadeálos. Diante da frequência e possíveis eventos adversos associados ao CMV, utilizamse dois métodos principais de prevenção: 1- A profilaxia oral contínua que consiste no emprego de drogas antivirais em doses menores (profiláticas) para um determinado grupo com risco elevado de CMV. 2- O tratamento preemptivo definido como a vigilância semanal/quinzenal por um período determinado (primeiros meses após o transplante ou após tratamento de rejeição). Neste método, são avaliados PCR ou antigenemia e, a partir de determinado valor, é instituído o tratamento com antivirais. Cada uma dessas abordagens apresenta vantagens e desvantagens e a adoção de alguma dessas medidas deve ser encorajada a fim de se evitar um grande numero de infecções sintomáticas, doença invasiva e desfechos desfavoráveis. Em uma análise retrospectiva na África do Sul, o uso da profilaxia relacionou-se de forma significativa com a redução da ocorrência de CMV. (14)

3 Entre os possíveis benefícios da profilaxia oral contínua, destacam-se a redução de infecções oportunistas e PTLD, melhor sobrevida do paciente e enxerto e menores taxas de rejeição. Entretanto, esta estratégia não é isenta de eventos adversos, como um maior risco de doença tardia (CMV tardio), resistência aos antivirais, aumento da toxicidade e custos mais elevados. O tratamento preemptivo, por outro lado, relaciona-se a um menor custo (embora exija maior monitorização e vigilância), menor risco de toxicidade e de CMV tardio. Entre os pontos negativos incluem-se o maior risco de infecções oportunistas e possivelmente menor sobrevida do enxerto. Poucos estudos compararam estes esquemas de profilaxia. Kliem (13) comparou as diferentes abordagens em 148 pacientes que apresentavam clearances de creatinina semelhantes e encontrou como resultado maior sobrevida do enxerto no grupo que recebeu a profilaxia oral contínua. Estudos posteriores, entretanto, demonstraram a eficácia do tratamento preemptivo. O estudo IMPACT (12) comparou um outro ponto bastante controverso: a duração da profilaxia oral contínua. Neste estudo a profilaxia com duração de 200 dias (quando comparada à 100 dias) mostrou-se benéfica na prevenção do CMV no grupo de pacientes de alto risco (doador com sorologia positiva e receptor com sorologia negativa). Após 2 anos, houve menos casos de CMV(doença) no grupo que utilizou a profilaxia por 200 dias (21.3%), quando comparado ao grupo com profilaxia por 100 dias. A rejeição e perda do enxerto foram semelhantes nos dois grupos. Em relação à escolha do esquema imunossupressor, estudos prévios demonstram que a utilização de inibidores de mtor, como esquema inicial de imunossupressão, associam-se a menores taxas de infecção pelo CMV. (16) Em um estudo que comparou o uso de micofenolato com o everolimus em que foi avaliado incidência de CMV (infecção / doença), em uma população de baixo/moderado risco imunológico, sem profilaxia, a incidência de CMV foi significativamente menor nos pacientes que receberam everolimus e dose reduzida de tacrolimus, quando comparado ao grupo que recebeu tacrolimus em doses

4 usuais e micofenolato. Além disso, houve uma menor recorrência de CMV no grupo que utilizou inibidores da mtor. (25) Estes resultados sugerem que, excluída a população de alto risco imunológico, ou aqueles que foram submetidos a tratamento de rejeição, possivelmente não existe a necessidade de profilaxia ou vigilância do CMV (tratamento preemptivo) quando utilizado o inibidor da mtor. Analisando-se a fisiopatologia, a invasão pelo CMV depende, parcialmente, da inibição de células T produtoras de interferon-γ TH1- específicas. Estas são estimuladas pelos inibidores da mtor. In vitro, a proliferação das células T apresenta a capacidade de eliminar as células infectadas pelo CMV. (15) Ainda em relação ao estudo de Tedesco-Silva et al, a associação de imunossupressão que demonstrou menor risco de CMV foi aquela que utilizou timoglobulina - como indução - associada ao inibidor da mtor. Uma possível explicação para estes resultados foi a utilização de doses mais baixas de timoglobulina (3 mg/kg), o que reduziu potenciais efeitos deletérios, associado à elevada eficácia na prevenção de rejeição aguda. A incidência mais elevada de CMV foi encontrada nos pacientes após tratamento de rejeição aguda, o que indica necessidade de profilaxia/ tratamento preemptivo nestes pacientes. Para o tratamento, recomenda-se utilizar o ganciclovir ou o valganciclovir. O uso deste tornou-se mais comum nos últimos anos e tem a conveniência de ser administrado por via oral- o que reduz a necessidade de internação e as possíveis complicações associadas ao tratamento endovenoso. Entretanto, a biodisponibilidade da droga pode ser prejudicada, particularmente na presença de patologias gastrointestinais. Recomenda-se, portanto, a escolha do ganciclovir para a doença mais grave ou quando a absorção intestinal está comprometida. Independente da droga escolhida (ganciclovir ou valganciclovir), é importante utilizá-la em doses corretas. O ajuste da dose é realizado de acordo com a função renal, calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault (30). A duração do tratamento é determinada pela negativação do vírus (medida usualmente PCR ou antigenemia) e tem duração mínima de 14 dias, o que minimiza o risco de resistência ou recorrência do CMV. Suspeita de resistência ao

5 tratamento surge na ausência de melhora clínica ou persistência de viremia mesmo com o uso prolongado da medicação (usualmente mais de 6 semanas de dose cumulativa). A ocorrência de resistência é rara sem o uso prévio do antiviral. As mutações mais comumente associadas à resistência ao ganciclovir são UL97 e UL54. A troca para o foscarnet está indicada nestes casos. O CMV permanece como causa importante de complicações clínicas em pacientes que utilizam drogas imunossupressoras, o que justifica a busca por medidas que reduzam a incidência da infecção. Quando possível, deve-se optar por uso de um imunossupressor que se associe a menor risco de CMV. Nos pacientes que apresentam elevado risco imunológico ou utilizam o micofenolato, cada instituição deve adotar um esquema que procure reduzir a ocorrência da doença, seja a profilaxia ou o tratamento preemptivo. Cada uma dessas abordagens apresenta particularidades, vantagens e eventos adversos. POLIOMA BK VÍRUS O BK ( Polioma BK) vírus é um DNA- vírus, membro da família de polyomavirus, inicialmente isolado em 1971 em um indivíduo de 39 anos procedente do Sudão e receptor de um transplante renal. (22,28). Apresenta semelhanças com outro polioma, o JC vírus- envolvido na LEMP (leucoencefalopatia multifocal progressiva). (9) Baseando-se em variações na sequência do DNA, podem ser classificados em seis subtipos/genótipos, sendo mais frequentes o genótipo I (80%) e IV (15%). (22) Tornou-se reconhecido causador de estenose ureteral e de cistite hemorrágica nos pacientes submetidos a transplante renal e de células hematopoiéticas. O primeiro relato de nefropatia pelo BK vírus foi descrito em 1995 em Pittsburgh, em um paciente submetido a transplante renal. A biópsia identificou um infiltrado inflamatório intersticial, com áreas de tubulite, além de inclusões virais. O diagnóstico foi estabelecido com imunohistoquímica. (20)

6 A infecção pelo BK, assim como no caso do CMV, ocorre durante a infância e se apresenta muitas vezes com um quadro de sintomas gripais. Grande parte da população adulta (60-80%) apresenta anticorpos para este vírus. (9). A maioria das infecções é assintomática e levam à latência viral no tecido renal. Viruria assintomática pode acontecer principalmente em receptores de transplante renal ou naqueles submetidos ao transplante de células hematopoiéticas- com incidência que se aproxima de 50%. (20) Atualmente o Polioma BK é sabidamente um importante responsável por disfunção e perda do enxerto renal. A replicação viral pode ocorrer precocemente, embora muitos casos só sejam identificados quando já existe disfunção renal. Dentre os indivíduos que apresentam replicação viral, 7-8% desenvolvem a nefropatia que acarretará na perda do enxerto renal. (10) O aumento da imunossupressão está fortemente relacionada à ocorrência da nefropatia. Outros fatores de risco são: doador com sorologia positiva, sexo masculino, episódios de rejeição, número de mismatches (HLA), tempo de isquemia fria prolongado e presença de stent ureteral. (22) Com a ascensão da infecção ao córtex renal, ocorre a viremia e por fim, a nefropatia. A viriuria ocorre precocemente na reativação do BK. É reconhecida como precursora que leva à viremia em 6-12 semanas. Após o desenvolvimento da viremia, o surgimento da nefropatia costuma ocorrer após 2-6 semanas. (28) A importância da precocidade no diagnóstico consiste em impedir o desenvolvimento da doença no enxerto renal. Para tanto, faz-se necessário a realização de screening periódico. Conforme orientado pelo KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) e pela Sociedade Americana de Transplante (29), o teste utilizado para o diagnóstico precoce do BK vírus deve ser PCR quantitativa plasmática. Alguns centros optam por utilizar a citologia urinária para screening diagnóstico, uma vez que este teste apresenta excelente especificidade e menor custo. A PCR é reservada para os pacientes que apresentam persistentemente Decoy cells. Decoy cells são células que apresentam corpos de inclusão intranucleares com aspecto de vidro fosco. É um teste muito específico para a

7 presença do BK vírus, embora não seja capaz de predizer a ocorrência de viremia e, portanto, a ocorrência da nefropatia. (9) A detecção da PCR é muito sensível e específica para a ocorrência da doença no enxerto. Apesar disso, não existe um cutoff definitivo, a partir do qual haja uma forte associação com o desenvolvimento da nefropatia. Estudos sugerem que uma carga viral >4 log cópias/ml estão relacionados a achados na biópsia renal. (10) As opções de tratamento são limitadas. A imunidade celular adaptativa é necessária para o controle do BK vírus. As células T CD4+ e CD8+ apresentam papel importante na eliminação do vírus. A redução da imunossupressão ainda é a principal medida utilizada para o tratamento. Usualmente opta-se pela suspensão do anti-metabólito, como o micofenolato, e redução das doses do tacrolimus, ou a troca deste pela ciclosporina. Entretanto, dados mais recentes sugerem que inibidores da calcineurina (tanto o tacrolimus quanto a ciclosporina) também estão envolvidos na redução da resposta celular ao BK. (8) Outras opções de tratamento são o uso de Leflunomida, cidofovir, ciprofloxacino, rapamicina ou imunoglobulinas. Estudos em andamento comparam novas estratégias terapêuticas, incluindo a substituição do tacrolimus pelo sirolimus. Nos indivíduos com perda do enxerto renal pelo BK vírus e que serão submetidos a um novo transplante, é necessário garantir a eliminação do vírus. A nefrectomia do enxerto acometido não parece uma medida protetora no retransplante (22) EPSTEIN-BARR Descoberto em 1964 por Anthony Epstein, Yvonne Barr e Burt Achong, o Epstein-Barr (EBV), também conhecido como herpesvirus 4, é um membro da família de herpesvírus gamma. (2, 15) É um DNA vírus que infecta o hospedeiro através da saliva, primeiro acometendo as células epiteliais da orofaringe e posteriormente as células B. Apresenta distribuição universal, com soroprevalência maior que 90% na

8 população adulta (15). Nos países em desenvolvimento o contato com o vírus muitas vezes ocorre na infância, o que difere dos países desenvolvidos, nos quais os indivíduos o fazem no início da idade adulta. Existem dois subtipos do EBV: EBV-1 e EBV-2 (EBV-A e EBV-B). O EBV-1 predomina na Europa e Estados Unidos e o EBV-2 apresenta maior prevalência na África e Nova Guiné. A transmissão ocorre entre indivíduos principalmente através de saliva, e possivelmente por via sexual. A maioria das infecções é subclínica, entretanto, muitos indivíduos apresentam Mononucleose. Esta é uma síndrome clínica caracterizada por febre, linfadenopatia e faringite. Foi descrita incialmente em 1920, antes mesmo da descoberta do agente causador. (7) No transplante renal, o EBV pode manifestar-se como viremia assintomática, Mononucleose ou PTLD. Entre os portadores de viremia assintomática, a presença do vírus (identificado por PCR) não acarreta menor sobrevida do paciente ou do enxerto e relaciona-se à sorologia negativa pré-transplante. É menos comum em indivíduos de etnia branca e corre mais comumente no primeiro ano póstransplante. (3) Principalmente entre os mais jovens, o EBV no pós-transplante apresentase como Mononucleose, com febre, acometimento linfonodal, podendo evoluir para um quadro séptico. Outras apresentações menos comuns são síndrome de Guillain- Barré, anemia hemolítica auto-imune e síndrome hemofagocítica. (15) A complicação mais grave descrita é a PTLD. Inicialmente descritas como uma complicação rara, ao longo dos anos percebeu-se que era responsável por mais de 20% das neoplasias em receptores de órgãos sólidos. (23) Dentre os transplantes de órgãos sólidos, os receptores de enxerto renal apresentam a menor incidência ( %), contrastando com receptores de múltiplos órgãos e intestino (5,19). O papel do EBV no desenvolvimento da PTLD já é bem estabelecido, sendo diretamente relacionada à imunossupressão, com a inibição das células T. Em relação aos fatores de risco, além do órgão transplantado, o status sorológico prétransplante (doador e receptor) e o tempo do transplante são fatores relacionados.

9 A vigilância para o tratamento pode ser realizada com medidas da carga viral utilizando-se a amplificação do DNA viral (por PCR) no sangue periférico. Os portadores de PTLD apresentam cargas virais mais elevadas. O aumento súbito da carga viral também sugere o disgnóstico. (9). O tratamento pode incluir a redução da imunossupressão, rituximab, tratamento cirúrgico (para doença localizada), radioterapia, quimioterapia ou imunoterapia. ADENOVIRUS O Adenovírus é um DNA vírus linear usualmente relacionado a quadros respiratórios, gastrointestinais ou de conjuntivite. Entretanto, pode ter apresentação clínica diferente em indivíduos expostos à imunossupressores. (17) No transplante renal, a infecção pelo adenovírus pode ocorrer por infecção de novo, adquirida por fontes ambientais ou pelo doador. O mais comum, entretanto, é que ocorra por reativação de infecção latente. Na maior parte das vezes manifesta-se como quadros limitados de infecções do trato urinário (18, 26), mas pode variar desde viremia assintomática à cistite hemorrágica ou doença disseminada: com acometimento de múltiplos órgãos. Rejeição e perda do enxerto, assim como aumento da mortalidade também estão relacionadas. A doença é mais comum nos primeiros meses pós-transplante, com mais de 90% dos casos ocorrendo no primeiro ano (11,26). Viremia assintomática pode ser encontrada em 6.5% dos pacientes. (17) Pacientes sintomáticos, com viremia positiva e acometimento de dois ou mais sistemas são classificados como portadores de doença disseminada. O diagnóstico é realizado por PCR quantitativa ou por exame histopatológico. Pode ser realizada cultura do vírus. A PCR é utilizada, ainda, como monitorização de resposta ao tratamento. As alterações histopatológicas consistem em inclusões basofílicas intranucleares com aumento do tamanho dos núcleos das células acometidas. Os túbulos distais costumam ser mais acometidos que os proximais. Necrose tubular

10 aguda e nefrite intersticial aguda com um infiltrado pleiomórfico composto por linfócitos, histiócitos, plasmócitos e neutrófilos, edema e hemorragia podem estar presentes. Nefrite interstitial granulomatosa parece ser característica da infecção por Adenovírus. Necroses focais podem acometer o parênquima renal. (32) O primeiro passo para o controle da doença, como em outras infecções virais, baseia-se na redução da imunossupressão. Esta medida muitas vezes é suficiente para a resolução da cistite hemorrágica. O tratamento com antivirais e imunoglobulinas é indicado nos casos em que existe piora ou progressão da infecção mesmo após a redução da imunossupressão. Dentre os antivirais utilizados incluem-se cidofovir, ganciclovir e ribavirina. O cidofovir não deve ser a droga de primeira escolha pelo risco de nefrotoxicidade (17). Uma alternativa poderá ser o brincidofovir, derivado lipídico do cidofovir, que além de apresentar maior penetração celular parece minimizar o risco de nefrotoxicidade. Existem estudos em andamento a fim de avaliá-lo no tratamento de Adenovírus tanto nos receptores de transplante de medula como nos de órgãos sólidos (17). Além dos descritos detalhadamente, outros agentes como o herpes vírus-6, 7 e 8, os vírus da hepatite B e C podem causar manifestações após o transplante renal. Nos últimos anos, o uso de novos agentes imunossupressores contribuiu para o aumento das infecções. A instituição de uma prevenção eficaz e o tratamento precoce permanecem desafiando os médicos que lidam com o transplante renal.

11 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. ALMEIDA LN, AZEVEDO RS, AMAKU M, MASSAD E. Cytomegalovirus soroepidemiology in an urban community of São Paulo, Brazil. Rev Saude Publica 2001; 35(2): ANDERSSON, Jan. An Overview of Epstein-Barr Virus: from Discovery to Future DirectioNs for Treatment and Prevention. Herpes : 200 Oct; 7(3): BAMOULID J. et al, Subclinical Epstein Barr virus viremia among adult renal transplant recipients: incidence and consequences. Am J Transplant. 2013;13: DALL A, HARIHARAN S. BK Virus Nephritis after Renal Transplantation. Clinical Journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2008;3(Suppl 2):S68-S75. doi: /cjn DIERICKX D, TOUSSEYN T, SAGAERT X, et al. Single-center analysis of biopsy confirmed posttransplant lymphoproliferative disorder: incidence, clinicopathological characteristics and prognostic factors Leuk Lymphoma 2013; 54: DIERICKX M, HABERMANN. Post-transplantation Lymphoproliferative Disorders in Adults. N Engl J Med 2018;378: DOI: /NEJMra EBELL MH, CALL M, SHINHOLSER J, GARDNER J. Does This Patient Have Infectious Mononucleosis?: The Rational Clinical Examination Systematic Review. JAMA Apr 12;315(14): [PubMed]

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