Tipo histológico influencia no manejo local das metástases. Fabio Kater oncologista da BP oncologia

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1 Tipo histológico influencia no manejo local das metástases Fabio Kater oncologista da BP oncologia

2 Introdução Metástases cerebrais primários mais comuns Tumores mais frequentes do sistema nervoso central Colon: 5% Melanoma: 9% Primário desconhecido: 11% Outros sítios: 13% Mama: 15% Pulmão: 48%

3 Metástases Cerebrais Disease specific graded prognostic assessment

4 Metástases Cerebrais Cirurgia e radioterapia padrão no tratamento das metástases cerebrais Quimioterapia sistêmica pode ter penetração Estado da doença sistêmica pode influenciar na estratégia terapêutica Novas drogas podem ter melhor penetração central

5 Câncer de pulmão de pequenas células 1ª linha N= 22 pacientes - assintomáticos nunca tratados Quimioterapia ( ciclofosfamida, etoposide e adriamicina ACE) 13 pacientes sintomáticos com Rt Qt Taxa resposta 27% Reposta não foi traduzida em sobrevida livre de sintomas neurológicos Sobrevida global semelhantes 8,3 meses - Qt 10,5 meses - Rt

6 Câncer de pulmão de pequenas células 2ª linha 135 pacientes previamente tratados com progressão cerebral taxa de resposta 36% Crit Rev Oncol Hematol. 2001;37(1):61 N= 72 pacientes em primeira e segunda linhas 2 esquemas de carboplatina e irinotecano diferentes taxa de reposta de meta cerebral 65% em 14 pacientes previamente tratados Sobrevida global 10 meses em ambos braços

7 Câncer de pulmão de pequenas células Conclusão Tratamento das metástases cerebrais em câncer de pulmão de pequenas células continua ser cirurgia, radioterapia, radiocirurgia conforme indicado Em casos selecionados, assintomáticos neurológico, mas com manifestação sistêmica da doença quimioterapia ( baseada em baixo nível de evidência ) Em pacientes com progressão cerebral após 1ª linha, há dados de quimioterapia e resposta em SNC ( baseado em baixo nível de evidência ) Baixos dados de sobrevida da patologia incluem progressão cerebral também

8 Câncer de pulmão não pequenas células 3 metas Revisão retrospectiva 6 centros da Italia N= 110 Sintomaticos ou assintomáticos Comparação radioterapia (WBRt) ou quimioterapia Bom PS Maioria doença extracraniana Braço Qt: mais assintomáticos

9 Câncer de pulmão não pequenas células Taxa de resposta intracraniana 27,3% Sobrevida mediana WBRt 1º = 14 meses Qt 1º = 10 meses

10 Câncer de pulmão não pequenas células N= 48 fase II Quimio front WBRt front Taxa de resposta 28% 39,1% Sobrevida livre progressão 3,6m 4,4m Sobrevida global 9,1m 9,9m

11 Câncer de pulmão não pequenas células Mutação do EGFR inibidor da tirosina quinase upfront Estudo retrospectivo do MSKCC 110 pacientes com meta SNC e com mutação EGFR 63 Erlotinib 32 Radioterapia crânio total 15 Radiocirurgia Sobrevida global 35m - Radioterapia crânio total 26m - Erlotinib (p=0.62) 64m - Radiocirurgia ( p=0,04) Tempo para falha intracraniana : 24m - Radioterapia crânio total 16m - Erlotinib ( p=0,04) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;89(2):322

12 Câncer de pulmão não pequenas células Mutação do EGFR - inibidor da tirosina quinase upfront Estudo retrospectivo da Yale 50 pacientes com meta SNC e com mutação EGFR 17 EGFR-TKI SRS or WBRT 17 WBRt EGFR TKI 16 SRS EGFR-TKI Sobrevida global 34,1m - WBRt EGFR TKI 19,4m EGFR WBRt (p=0.01) 58,4m SRS WBRt ( p=0,04) Sobrevida livre de progressão intracraniana : 37,9m WBRt EGFR TKI 10,6m EGFR WBRt ( p<0,01) Int J Radiat Oncol Biol Phys Jun;95(2): Epub 2016 Feb 2

13 Câncer de pulmão não pequenas células Mutação do EGFR April 2013

14 Câncer de pulmão não pequenas células Mutação do EGFR RTOG0320 N=126 NSCLC 1 3 lesões R A N D O M I Z A D O WBRT + SRS WBRT + SRS + Temozolamida WBRT + SRS + Erlotinib

15 Câncer de pulmão não pequenas células Mutação do EGFR RTOG0320 Conclusão: Sobrevida global pior na associação de drogas 13,4m 6,3m 6,1m

16 Câncer de pulmão não pequenas células Avaliação retrospectiva 275 de 888 meta cerebral ( 31%) - assintomáticos 109 não receberam radioterapia 166 radioterapia

17 Câncer de pulmão não pequenas células Rearranjo ALK Uso de crizotinibe Não Rt Rt prévia Controle sistêmico da doença semelhante entre tratados ou não com Radioterapia Controle de doença intracraniana semelhente Tempo para progressão intracraniana pior apenas com tratamento sistêmico Rt prévia = 13 meses Sem Rt prévia = 7 meses

18 Câncer de pulmão não pequenas células Conclusão Tratamento padrão para as metástases de câncer de pulmão seguem as mesmas regras que para as demais lesões Pacientes sem mutação e assintomáticos do ponto de vista neurológico podem receber tratamento sistêmico antes do definitivo Em pacientes com mutação do EGFR início com tratamento sistêmico pode conferir mesma sobrevida, mas com maior chance de falha no SNC Preferência por controle local com radiocirurgia Não combinar erlotinib com tratamento definitivo para melhor controle Em pacientes com rearranjo ALK crizotinib permite falha de até 20% no SNC. Atenção na introdução precoce de Radioterapia

19 Câncer de mama Recomendação de tratamento padrão Bom performance status e uma ou poucas lesões Tratamento agressivo da metástase: Cirurgia / Radiocirurgia Seguidos de Radioterapia de crânio total (?) Pacientes com baixo performance status ou com doença sistêmica não controlada Radioterapia de crânio total

20 Câncer de mama

21 Câncer de mama

22 Câncer de mama Landscape trial HER2 positivo Fase II 45 pacientes 1ªlinha Metástases cerebrais não tratadas Lapatinibe e Capecitabina Endpoint: 50% das lesões / piora neurológia / progressão sistêmica Taxa de resposta 66% Tempo para progressão 5,5 meses Sobrevida em 6 meses 91% Toxicidade graus 3/4: 49% - Diarreia:20% - Sd mão-pé:20% - Descontinuidade:10%

23 Melanoma

24 Melanoma Radioterapia crânio total adjuvante a cirurgia 41 pacientes tratados com imunoterapia e ressecação de suas lesões 15 radioterapia crânio total adjuvante 26 observação Sobrevida global 24,9 meses WBRt 23,3 meses observação Controle local em 1 ano 7,1% WBRt 7,7% Observação Progressão sistêmica em 1 ano 28,8% WBRt 41% observação Lonser RR J Neurosurg Jul;115(1):30-6 Sem prejuízo de sobrevida na falta de adjuvância com radioterapia

25 Melanoma Radiocirurgia adjuvante a cirurgia Análise retrospectiva 99 pacientes com metas cerebrais Melanoma 17% população 40% doença sistêmica não controlada Controle local em 1 ano = 72% Progressão sistêmica = 64% Sobrevida global= 55% Análise multivariada falência extracraniana 1 ano: 48,6% versus 80,1% Doença sistêmica progressiva >4 lesões Melanoma Fatores de mau prognóstico Candidatos: Doença sistêmica controlada <4 lesões Não melanoma Lin DC Neurosurgery Feb;76(2):150-7

26 Melanoma Radiocirurgia definitiva universidade de Pittsburg N= 122 pacientes metástases cerebrais de melanoma 32% fez ainda radioterapia de crânio total ( análise retrospectiva ) Sobrevida global = 7 meses Análise multivariada eficácia Lesão <3 cm3 p=0,003 Doença sistêmica controlada p=0,0065 Candidatos Volume <3 cm3 Doença sistêmica controlada Fatores que não foram relacionados Localização da lesão, performance status, número de lesões, idade e ter feito radioterapia de crânio total Volume tumoral e doença sistêmica preditivos de sobrevida e de progressão Yu C Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002;52(5):1277

27 Melanoma Radiocirurgia definitiva retrospectivo Universidade Texas N= 103 pacientes metástases cerebrais de melanoma 59% lesão única 61 radiocirurgia 12 radiocirurgia + radioterapia crânio total 30 radioterapia crânio total prévia radiocirurgia de resgate Controle local 1 ano = 49% < 2cm3 = 75,2% > 2cm3 = 42,3% p<0,05 Sobrevida livre de progressão sistêmica 1 ano = 14,7% Lesão única= 23,5% > 1 lesão = 0% p<0,05 Candidatos Lesão única Volume <2 cm3 Sobrevida global 1 ano = 25,2% Selek U Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59(4):1097

28 Melanoma Radioterapia de crânio total após Radiocirurgia 44 pacientes 30 com <5 lesões Radiocirurgia 21 resgate com Rt crânio total Sobrevida global 13,1m WBRt upfront 10,5m WBRt resgate pns 19 com >5 lesões Radioterapia crânio total Conclusão - Radiocirurgia em pacientes selecionados ( <5 lesões ) evita radioterapia de crânio total em 50% dos casos - Sem perda de sobrevida global

29 Melanoma N= 25 pacientes Radiocirurgia combinado a Ipilimumabe Média de 2 radiocirurgias e 4 ipilimumabe Sobrevida global 35,8 meses Sobrevida em 1 ano 83% Sobrevida em 2 anos 64% Controle cerebral e tempo para progressão em SNC melhor se SRS <30 dias do ipilimumab - 75% vs 23,5% p= 0,03 Controle local 94%

30 Melanoma Conclusão Pacientes com lesão ressecada pode postergar radioterapia de crânio total adjuvante principalmente se tratamento sistêmico concomitante Radiocirurgia adjuvante a cirurgia se doença sistêmica controlada e < 4 lesões cerebrais Radiocirurgia definitiva se lesão de baixo volume ( 2 a 3 cm3) e doença sistêmica controlada Radioterapia crânio total pós radiocirurgia pode ser postergada em até 50% dos casos, com monitoramento rigoroso do cérebro Provável mais condutas conservadoras devido a melhora da terapia sistêmica

31 Câncer de Rim N=4371 do acesso expandido 321 com metástases cerebrais ( 7%) Tratados com sunitinib: média 3 ciclos 213 pacientes avaliáveis para resposta 26 respondedores 12% taxa de resposta Sobrevida livre de progressão mediana = 5,6 meses Sobrevida global mediana = 9,2 meses

32 Câncer de Rim 81 pacientes 46% sincrônico 54% metacrônico Controle local 1 ano Radiocirurgia 75,6% Cirurgia 83,6% pns Radioterapia Crânio total 53,3% Conclusão: sobrevida melhor para quem descobre a Meta SNC, trata e faz sistêmico Sobrevida pior para quem progride ou não usa sistêmico com TKI

33 Câncer de Rim Análise retrospectiva pacientes 60% - 1 lesão 40% - 2 lesões Controle local 1 ano Sobrevida global Radiocirurgia Cirurgia + Radiocirurgia 84% 94% 88% Radioterapia crânio total 13,9meses 21,9meses 5,9meses

34 Câncer de Rim Conclusão Terapia sistêmica para câncer de rim apresenta baixa eficácia no controle da doença intracraniana Terapia sistêmica deve ser introduzida após melhor controle local Controle local mais adequado Cirurgia Radiocirurgia Cirurgia seguida de radioterapia?

35 Tumores gastrointestinais Câncer de esôfago 1,4 a 3,9% 60 anos >metade com doença extra crânio >metade com >1 lesão 40% operam SV global 3-4 meses SV após operar 9 meses

36 Tumores gastrointestinais Câncer de estômago <1% Bem raro 50 anos 90% doença extra crânio Ressecção em poucos casos Sobrevida ~2 meses Sobrevida melhor após ressecção

37 Tumores gastrointestinais Câncer de pâncreas raro Doença sistêmica em progressão Sobrevida ~2 meses

38 Tumores gastrointestinais Câncer cólon retal Mais frequente nos GI Incidência 1,3 a 4% Normalmente doença extra crânio Única ou múltiplas 18 a 70% Sobrevida global 2,3 a 8,3 meses Cirurgia aumenta sobrevida global

39 Tumores gastrointestinais N= 57 universidade de Freiburg 26 lesão única 31 múltiplas lesões TODOS radioterapia de crânio total Sobrevida global = 3,2 meses 5,8 meses - única 2,7 meses múltiplas p<0,01

40 Tumores gastrointestinais Radiocirurgia Controle local efetivo Sobrevida global ~6 meses Sanghvi et al Comparado a radioterapia de crânio total maior chance de nova progressão em outro sítio intracraniano

41 Tumores gastrointestinais Conclusão Lesões cerebrais são evento raro Cirurgia tem melhor indicação em Metástases únicas Bom performance status Ausência de doença extra craniana Bom controle sistêmico da doença Radiocirurgia confere bom controle local Radioterapia de crânio total boa opção Alguma perda de sobrevida comparado a cirurgia