Pneumonite por Droga: Abordagem Prática. João G. Pantoja

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João Capistrano
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1 : Abordagem Prática João G. Pantoja

2 Conflito de interesse: nenhum

3 Geral Quimioterápicos Imunológicos Fluxograma

4 Geral

5 Efeitos adversos causados por drogas são diversos: - Alérgico / hipersensibilidade - Overdose - Intolerância - Idiossincrático Varias reações medicamentosas não são reprodutíveis em animais, e não podem ser estudadas com profundidade. Somente pequena parcela de pacientes desenvolve toxicidade pulmonar, mas parece ser subnotificado / reconhecido >> superfície capilar densa, recebendo todo débito cardíaco, numa área alveolar de cerca de 75 m2. Estimado ser < 5% de todas as reações adversas medicamentosas; possivelmente em cerca de 3% dos pacientes em uso de QT. Numero de drogas associada a toxicidade pulmonar está em crescimento (cerca de 350 drogas em 2009). Camus, P et al. Respiration 2004; 71(4):

6 Manifestações são variáveis, dependendo: Mecanismo de ação da droga. Uso concomitante de outros tratamentos: Radioterapia, oxigenação altas concentrações, outros fármacos. Características do individuo: susceptibilidade, idade, função renal / hepática, função respiratória pré-mórbida, etc. Camus, P et al. Respiration 2004; 71(4):

7 s no Japão Kubo et al. Respiratory Investigation 2013; 51:

8 Vahid B et al. Chest 2008; 133:

9 Estabelecer causalidade depende de estar sempre alerta e traçar uma conduta racional para descartar outros diagnósticos, já que o diagnóstico de pneumopatia por droga é um de exclusão. Camus, P et al. Respiration 2004; 71(4):

10 Critérios Diagnósticos para Pneumopatia por Droga 1. Ingestão de droga reconhecida como indutora de lesão pulmonar 2. Manifestação clínica reconhecida como induzível por droga 3. Outras causas são afastadas 4. Melhora após descontinuação da droga 5. Exacerbação após retorno no uso da droga Camus, P et al. Respiration 2004; 71(4):

11 PNEUMOTOX (

12 Maio 2018 Outubro 2018

13 Outubro 2018 Janeiro 2019

14 Avaliação de Provável - Sintomas e Sinais - Imagem Torácica - Dados Laboratoriais Diagnóstico Diferencial Testes Não Invasivos Progressão de Doença Congestão Tromboembolismo Venoso Infecção Comum Infecção Oportunística - Provas Funcionais Testes Invasivos Clin Chest Med 2017; 38:

15 Quimioterápicos

16 Drogas Potenciais Causadoras de Doença Pulmonar Difusa

17 Toxicidade Pulmonar por QT em CA Extra Torácico Clin Chest Med 2017; 38:

18 Pneumopatia por Bleomicina Bleomicina é o agente exemplar de pneumonite relacionada a QT; sendo usada experimentalmente como indutor de fibrose pulmonar emestudos animais. Ainda usada em tratamento de linfomas e câncer testicular >> induz quebra do DNA. Inativada por enzima (hidrolase bleomicina) ausente nos pulmões e pele. Risco é cumulativo >> em doses excedendo 400 IU/m2 pode causar fibrose pulmonar em5-15% casos. Manifestações menos comuns podem resultar em COP / BOOP ou pneumopatia por hipersensibilidade. Sintomatologia pode ser inespecífica (cansaço e tosse), mas pode progredir rapidamente evidenciando febre, com eosinofilia periférica. Clin Chest Med 2017; 38:

19 Pneumopatia por Bleomicina Fatores de Risco para Injúria Pulmonar por Bleomicina Clin Chest Med 2017; 38:

20 Pneumopatia por Bleomicina Manifestações Radiológicas em Pneumonite por Bleomicina Opacidades Bilaterais Reticulares ou Nodulares Finas 50% Opacidades Consolidativas 10% Normal 10% Lesões Nodulares com Bordas Lisas ou Irregulares e Rara Cavitação Sem Reação Pleural / Sem Linfonodomegalia Pneumotórax Raro (quando existem Cistos Pré-existentes) Clin Chest Med 2017; 38:

21 Pneumopatia por Bleomicina

22 Pneumopatia por Bleomicina Prova funcional respiratória é um dado importante, apesar da incerteza de beneficio na monitorização, serve para guiar cessação de terapia se DLCO declinar < 25% da pré-tratamento (independentemente da clinica e imagem). Conduta é imediata e permanente cessação da medicação. Se a sintomatologia for importante ou progressiva, pode-se usar corticoterapia. Clin Chest Med 2017; 38:

23 Imunológicos

24 Postow M et al. NEJM 2018; 378:

27 Postow M et al. NEJM 2018; 378:

28 Eventos adversos imunes ocorrem em cerca de 25% daqueles tratados com Inibidores do Checkpoint. Enquanto distúrbios endócrinos são bem estabelecidos por exames laboratoriais, os respiratórios são inespecíficos. Manifestações clinicas respiratórias são difíceis de se distinguir de progressão da doença oncológica de base, infecções, ou doença tromboembólica. Rashdan S et al. Lancet Respir Medicine 2018; 6:

30 Graduação de gravidade de Pneumonite em uso de Imunoterapia por bloqueio de checkpoint Grau Apresentação Clinica 1 Assintomático; alteração de imagem somente 2 Sintomático; sem interferência com atividades do cotidiano 3 Sintomático; interferindo com cotidiano, ou necessitando de oxigenioterapia 4 Insuficiência respiratória 5 Morte

Estudo retrospectivo de Anti-PD-1 / PD-L1 monoterapia ou combinação com Anti-CTL-4 Duas Instituições (MSKCC 2009-2014 Melanoma e tumores sólidos, e MIA 2013-2014 - Melanomas), 915 pacientes, 43 casos

31 Estudo retrospectivo de Anti-PD-1 / PD-L1 monoterapia ou combinação com Anti-CTL-4 Duas Instituições (MSKCC Melanoma e tumores sólidos, e MIA Melanomas), 915 pacientes, 43 casos de pneumonite (5%). Pneumonite ocorreu de 9 dias a 19,2 meses, mediana de 2,8 meses. Incidência maior com combinação (19/199 10%), do que monoterapia (24/716 3%); sem diferença significativa do tumor em tratamento (melanoma X sólido). 72% (31/43) das pneumonites foram graus % (37/43) responderam / resolveram com interrupção / imunossupressão. 11% (5/43) morreram durante o curso da pneumonite (1 da pneumonite, 3 da imunossupressão, 1 do câncer progressivo)

32 Naidoo J et al. J Clin Oncol 2016; 35:

33 Naidoo J et al. J Clin Oncol 2016; 35:

34 Naidoo J et al. J Clin Oncol 2016; 35:

35 Padrões de Imagem diversos num mesmo paciente Infiltrados em vidro fosco Infiltrados em halo invertido

36 Distinguindo Padrões de Imagem Infiltrados em halo Infiltrados em halo invertido

37 Naidoo J et al. J Clin Oncol 2016; 35:

38 Braz J Oncology 2017; 13(43): 1-15

39 Quais as duvidas atuais em Pneumonite por Inibidores de Checkpoint? Quais os pacientes susceptíveis? - Combinação ICI... - Radioterapia em combinação... - PFR inicial alterada... - Tabagismo recente ou passado... - QT alta dose prévia... Que intervenções clinicas podem minimizar o risco de pneumonite? Qual o melhor método de estabelecer o diagnóstico? Qual o melhor manejo terapêutico? Rashdan S et al. Lancet Respir Medicine 2018; 6:

40 Fluxograma

41 Fluxograma para Diagnóstico de Suspeitar Injuria pode ocorrer DURANTE ou APÓS uso da droga Evidências Clínicas Assuma QUALQUER fármaco capaz de causar PpD Sintomas / Sinais Físicos Verifique (outros) fármacos em uso ou recentemente usados Imagem / Laboratório Provas Funcionais Fatores de Risco para Injúria Pulmonar? Kubo et al. Respiratory Investigation 2013; 51:

42 Fluxograma para Diagnóstico de ANTES DURANTE Quando Houver SUSPEIÇÃO - Exame Físico - Imagem Torácica - Laboratório - Sintomas - Exame Físico - Imagem Torácica - Laboratório - Prova Funcional - Sintomas - Exame Físico - Imagem Torácica - Laboratório - Prova Funcional - Avaliação de Diagn.Diferencial Kubo et al. Respiratory Investigation 2013; 51:

43 Fluxograma para Diagnóstico de Quando Houver SUSPEIÇÃO Progressão da Neoplasia - Sintomas - Exame Físico - Imagem Torácica - Laboratório - Prova Funcional - Avaliação de Diagn. Diferencial LBA Histopatologia Infecção Simultânea TEV, ICC, Etc Kubo et al. Respiratory Investigation 2013; 51: Pneumopatia por Droga

44 Fluxograma para Diagnóstico de Kubo et al. Respiratory Investigation 2013; 51:

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