Tacrolimus!em!baixas!doses!em!paciente!idoso! transplantado!renal!!

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1 UNIVERSIDADEESTADUALPAULISTA JÚLIODE MESQUITAFILHO FACULDADEDEMEDICINA ChristianeAkemiKojima EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoa Tacrolimusembaixasdosesempacienteidoso transplantadorenal DissertaçãodeMestradoapresentada aoprogramadepós:graduaçãoem FisiopatologiaemClínicaMédica da FaculdadedeMedicinadeBotucatuda UniversidadeEstadualPaulista(UNESP) paraobtençãodotítulodemestreem FisiopatologiaemClínicaMédica. Orientador:Prof.Dr.LuísGustavoModellideAndrade Botucatu 2016

2 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoa Tacrolimusembaixasdosesempacienteidoso transplantadorenal UniversidadeEstadualPaulista=UNESP HospitaldasClínicasdeBotucatu ProgramadeFisiopatologiaemClínicaMédica 2016

3 CHRISTIANEAKEMIKOJIMA ENSAIOCLÍNICORANDOMIZADO EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoa Tacrolimusembaixasdosesempacienteidoso transplantadorenal DissertaçãodeMestradoapresentada aoprogramadepós:graduaçãoem FisiopatologiaemClínicaMédica da FaculdadedeMedicinadeBotucatuda UniversidadeEstadualPaulista(UNESP) paraobtençãodotítulodemestreem ClínicaMédica. Orientador:++Prof.+Dr.$Luís$Gustavo$Modelli$de$Andrade$ $ $

4 $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $ $

5 $ DEDICATÓRIA DEDICOÀTODOSAQUELESQUEACREDITARAMQUESERIAPOSSÍVEL... EMEAPOIARAMEMTODOSOSMOMENTOS,SEMVOCÊSNADASERIA. AO+MEU+PAI+JUSCELINO+KOJIMA,+ MEUMESTRE,MEUEXEMPLO,MEUHERÓI.QUEROSEMPRESEGUIRSEUS PASSOS. À+MINHA+MÃE+ALBERTINA+KOJIMA,+ AMORINCONDICIONALQUEMEFORTALECEACADADIA. AO+MEU+MARIDO+ANGELO+SCALDINI+SALOMÃO,+ FORTALEZADETODOSOSMOMENTOS,QUEACADADIAADMIROEAMO MAIS.MEFAZSEMPREQUERERSERMELHOR. À+MINHA+PROFESSORA+DRA+MARIA+FERNANDA+(IN+MEMORIAM),+ FONTEDEINSPIRAÇAOCOMOMULHEREPROFISSIONAL,LIÇÃODEVIDA. NASGRANDESBATALHASDAVIDA,OPRIMEIROPASSOPARAVITÓRIAÉ ODESEJODEVENCER(MAHATAMAGANDHI)

6 AGRADECIMENTOSESPECIAIS AO+MEU+ORIENTADOR+DR+LUIS+GUSTAVO,+ PELASIMPLICIDADEQUETRANSFORMAASBARREIRASDODIAADIAEM OBSTÁCULOSTRANSPONÍVEISEAPACIÊNCIAPARALIDARCOMAS DIFICULDADES. AOS+COMPANHEIROS+DA+NEFROLOGIA:+HONG,+MARIANA,+HENRIQUE,+ MARYANNE,+PAULA,+ÉRICA,+SIMONE,+GISELLE+E+ENZO.+ SEMOESTÍMULODEVOCÊSNADASERIATÃOSATISFATÓRIOCOMOFOIE NEMTÃODIVERTIDO. À+MINHA+FAMÍLIA, MEUPORTOSEGURO,MINHAFONTEDEENERGIAPARACAMINHAR SEMPREEMFRENTE. AOS+MEUS+PROFESSORES+DA+NEFROLOGIA,+ PROFUNDOAGRADECIMENTOPELASAPIÊNCIAEBRILHANTISMONA DIDÁTICA,AOMESMOTEMPOCOMMUITOAFETOEACOLHIMENTO. À+MINHA+PARCEIRA+DE+RESIDÊNCIA+DE+NEFROLOGIA+BEATRIZ,+ AMIGAQUESETORNOUIRMÃ,LAÇOSINSEPARÁVEIS. À+EQUIPE+DO+TRANSPLANTE+RENAL+:ENFERMEIROS,+TÉCNICOS+DE+ ENFERMAGEM+E+SECRETÁRIAS,+ ADMIRÁVELOCARINHOEPROFISSIONALISMOQUECUIDAMDOS PACIENTESTRANSPLANTADOS. AOS+PACIENTES,+ MUITOOBRIGADAPELACOLABORAÇÃOECONFIANÇA.

7 RESUMO

8 RESUMO KOJIMACA.Eficáciaesegurançadosirolimusassociadoatacrolimusembaixas dosesempacienteidosotransplantadorenal.dissertação(mestrado).faculdade demedicinadebotucatu.universidadeestadualpaulista,2016. Introdução:Otransplanterenaléconsideradoumaopçãodeterapiarenalsubstitutiva seguraparapacientesacimade60anos,entretanto,nãoháconsensosobreomelhor esquemaimunossupressorparaopacientetransplantadorenalidoso.objetivo:avaliar a eficácia e segurança da combinação de tacrolimus e sirolimus em doses reduzidas comparadacomaassociaçãotacrolimusemicofenolato.métodos:estudoprospectivo randomizadodecentroúnicocomparandoacombinaçãodetacrolimusesirolimusem dosereduzida(gruposirolimus)contratacrolimusemicofenolato(grupomicofenolato). Foramincluídostodosospacientestransplantadosrenaismaioresde60anos.Foram avaliadasasobrevidadopacienteeenxerto,taxasderejeição,funçãorenaleincidência deinfecçãoporcitomegalovírus(cmv)em12mesesdeseguimento.resultados:foram randomizados46pacienteseanalisados44casos(doiscasosexcluídospornãoterem sido transplantados). As características basais dosgrupos foram semelhantes sendo todos os casos transplantados com doador falecido e a maioria induzida com basiliximabe. O grupo micofenolato (n=23) e o grupo sirolimus (n=21) apresentaram sobrevida do paciente e enxerto censurado óbito respectivamente de 95,7% e 100% para o micofenolato e 79,6% e 90,5% para o sirolimus sem diferenças estatísticas. A incidência de rejeição e função renal ao longo de 12 meses foi semelhante entre os grupos. A infecção de ferida operatória, retardo de função do enxerto e proteinúria foramsemelhantesentreosgrupos.ocolesteroltotalehdlcolesterolforammaiores

9 no grupo sirolimus. A infecção por CMV ocorreu em 60,9% no grupo micofenolato e 16,7%nogruposirolimusapresentandoumriscorelativo3,54[1,2 10,3]vezesmaior nogrupomicofenolato,p=0,004.conclusão:nogrupodetransplantadosrenaisidosos acombinaçãodetacrolimusesirolimusemdosesreduzidasfoiseguramantendotaxas semelhantesdefunçãorenalem12meses,rejeiçãoesobrevidadoenxertoepaciente. Asprincipaiscomplicaçõesassociadasaosirolimusforamsemelhantescomexceçãode maiorestaxasdecolesteroltotal.aincidênciadecmvfoisignificativamentemenorno gruposirolimus. Palavras=Chave:Transplanterenal;inibidoresdam=TOR;sirolimus;citomegalovírus; idoso

10 ABSTRACT KOJIMACA.Efficacyandsafetyofsirolimusassociatedwithtacrolimusatlowdosesin elderlykidneytransplantpatients.dissertação(mestrado).faculdadedemedicina debotucatu.universidadeestadualpaulista,2016. Introduction: Renal transplantation is considered safe for patients over 60 years, however, there is no consensus on the best immunosuppressive regimen in elderly. Objective:Toevaluatethecombinationoftacrolimusandsirolimusinreduceddosein renalfunctioncomparingthecombinationtacrolimusandmycophenolate.methods:a single:centerprospectiverandomizedstudycomparingthecombinationoftacrolimus andsirolimusinreduceddose(sirolimusgroup)againsttacrolimusandmycophenolate (mycophenolategroup).weincludedallkidneytransplantpatientsover60yearsofage. We evaluated patient survival, biopsy prove acute rejection, renal function and incidence of cytomegalovirus (CMV) at 12 months of follow:up. Results: 46 patients wererandomizedandweanalyzed44cases(twocasesexcludedbecausetheywerenot transplanted).baselinecharacteristicsweresimilarbetweengroups,allpatientswere transplanted with deceased donor, and the majority were induced with basiliximab. Mycophenolategroup(n=23)andsirolimusgroup(n=21)hadpatientsurvival,and death censored graft survival respectively 95.7% and 100% for mycophenolate and 79.6%and90.5%forthesirolimuswithoutstatisticaldifferences.Theincidenceofacute rejectionandkidneyfunctionover12monthswassimilarbetweenthegroups.infection of the surgical wound, delayed graft function and proteinuria were similar between groups.thetotalcholesterolandhdlcholesterolwerehigherinthesirolimusgroup.

11 CMV infection occurred in 60.9% and 16.7% in mycophenolate and sirolimus group respectively. The relative risk of CMV were 3.54 [1, 2 : 10.3] times greater in mycophenolategroup,p=0.004.conclusion:inthesampleofelderlykidneytransplant combiningtacrolimusandsirolimusinlowdoseswassafekeepingsimilarratesofrenal functionat12months,rejectionandgraftsurvival.themaincomplicationsassociated withsirolimusweresimilarexceptforahighertotalcholesterolrates.theincidenceof CMVwassignificantlylowerinthesirolimusgroup. Keywords:Kidneytransplantation;mTORinhibitor;sirolimus;Cytomegalovirus; aged;elderly

12 SUMÁRIO 1=INTRODUÇÃO=========================================================1 1.1HIPÓTESEDOESTUDO:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::10 2= OBJETIVOS==========================================================12 2.1:OBJETIVOPRIMÁRIO::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::12 2.2:OBJETIVOSECUNDÁRIO(ENDPOINTINFECÇÃOPORCMV):::12 3= PACIENTESEMETODOS=========================================14 POPULAÇÃO:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::14 RANDOMIZAÇÃO:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::14 CRITÉRIOSDEINCLUSÃO:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::15 CRITÉRIOSDEEXCLUSÃO:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::15 DESFECHOSPRIMÁRIOS::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::19 DESFECHOSSECUNDÁRIOS::::::::::::::::::::::::::::::::::::::20 VARIAVÉISCLÍNICAS:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::20 ANÁLISEESTATÍSTICA:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::22 4= RESULTADOS=======================================================24 5= DISCUSSÃO==========================================================37 6= CONCLUSÃO========================================================42 7= REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS================================43 8= ANEXOS==============================================================48

13 1.INTRODUÇÃO

14 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 1 Comoaumentodaexpectativadevidanodecorrerdosúltimosanosadoença renal crônica tem aumentado significantemente, principalmente nos pacientes com idadesuperioraos60anos. NoBrasil,em2014,onúmeroestimadodepacientesemdiálisefoide , comtaxadeincidênciade36.568pacientes,sendoque27,9%destespacientestinham idadeigualousuperiora65anos 1.DadosdoUSRenalDataSystemmostraramqueem 2009aincidênciadeinsuficiênciarenalcrônicaempacientescom65anosoumaisfoi de48%sendoque36%dospacientestinham70anosoumais 2. O transplante renal é a melhor terapia renal substitutiva, pois, quando comparadoàdiálise,promovesubstancialreduçãodamortalidadegeraledeeventos cardiovasculares, bem como melhora relevante na qualidade de vida de pacientes portadoresdedoençarenalcrônicadialítica 3. Estes benefícios foram também observados entre populações de maior risco comoosidosos,sendoqueotransplanterenaléconsideradoumaopçãosegurapara pacientescom60anosoumais 4: 5.Assim,háincrementode61a68%nasobrevidados transplantados idosos em relação aos idosos em lista de espera 2,4. Mesmo quando analisamosreceptoresmaisidososcomidadeacimade70anos otransplanterenalconfereaumentodasobrevidaemrelaçãoapermanecerem hemodiálise 5. KojimaCA,2016

15 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 2 Embora os benefícios do transplante renal nesta população estejam bem estabelecidos não existe ainda consenso na literatura quanto ao esquema de imunossupressãoidealparaosidosos 2, 6, 7, 8.Estefatoédecorrentedasparticularidades destespacientesqueapresentammenorriscoderejeição,maiorchancedeinfecçãoe neoplasia,alémdediferençasnometabolismoefarmacocinéticasdasdrogasdevidoa alteraçõesfisiológicasqueocorremcomoavançodaidade 6:7. Oesquematerapêuticomaisutilizadoatualmenteéacombinaçãodeinibidore calcineurina com micofenolato e predinisona 9. Embora exista questionamento se na população idosa o uso de micofenolato predisporia a maior risco de infecções em relação a azatioprina, estudos recentes apontam para o benefício da utilização de micofenolatopelamenortaxaderejeiçãoemelhorsobrevidadoenxerto 10. Interessanteopçãoterapêuticaparaestapopulaçãoseriamosinibidoresm:TOR (mammalian target of rapamycin), classe de imunossupressoresde uso recente nos transplantesrenais.seuspotenciaisbenefíciosseriamareduçãodoriscocardiovascular, deinfecçõesedaincidênciadeneoplasias 11.Osinibidoresm:TORsãorepresentados pelosirolimusepeloeverolimus.ambosinibemaviadam:tor,importantequinase responsável pelo processo de síntese, divisão e crescimento celular, incluindo a proliferaçãodecélulasdosistemaimuneecélulasneoplásicas 12. KojimaCA,2016

16 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 3 PerfildeSegurançadosinibidoresdam=TOR Nacomparaçãoentreoesquemapadrãodeimunossupressãocominibidoresde calcineurinasomadosaomicofenolatoeprednisonaousodeinibidoresdam:torem substituiçãoaomicofenolatomostra,napopulaçãogeraldetransplantadosrenais,taxas semelhantes de rejeição aguda e sobrevida do enxerto. No estudo de Lorber e colaboradores,ciclosporinaassociadoàmicofenolatoeprednisonaforamcomparados comciclosporina,everolimuseprednisonamostrandotaxassemelhantesderejeiçãoe sobrevidadoenxertoporémcommaiorincidênciadealgunsefeitosadversosnogrupo everolimus 13. Estudo semelhante conduzido por Vitko e colaboradores, mostra segurança no uso de everolimus junto com ciclosporina em comparação com micofenolatoassociadoaciclosporina.cuidadoadicionalmostradonesteestudoéque na combinação de ciclosporina com everolimus foi necessária a utilização de doses menoresdosinibidoresdam:tor 14. Contrariamente a estes estudos Guerra e colaboradores, mostraram que a combinaçãodetacrolimuscomsirolimusfoiinferioràcombinaçãodetacrolimuscom micofenolatoquantoaderejeiçãoagudaeefeitoscolaterais.esteestudo,entretanto, analisaumapopulaçãomaisjoveme,portantocommaiorriscoimunológico 15.Outros estudosapontamresultadosnegativosdacombinaçãodetacrolimuscomsirolimusem relaçãoacombinaçãocommicofenolato,porém,estesestudosutilizaramníveisséricos maiselevadosdetacrolimusesirolimuseapresentarammaisdescontinuidadesdevido aefeitoscolaterais 16, 17. KojimaCA,2016

17 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 4 Assim o perfil de segurança dos inibidores da m:tor quando usado em substituiçãoaomicofenolatopareceserbemtoleradoeseguroquantoaosprincipais desfechos do transplante renal (rejeição aguda provada por biópsia e sobrevida do enxerto e paciente). Quanto aos efeitos colaterais eles são dose dependente e a tendênciaatualéutilizarmenoresdosesdosinibidoresdacalcineurinaedosinibidores dam:torquandoassociadosreduzindoassimaincidênciadeefeitoscolaterais. BenefíciosCardiovascularesassociadosaosinibidoresdam=TOR Nocoraçãoosirolimusinibeaviadam:TORqueregulaasíntesedeproteínas intracelularesenvolvidascomahipertrofiadoventrículoesquerdo(hve)emresposta aoestímulopressórico.aadministraçãodesirolimusemcamundongossubmetidosa estressehipervolêmicoresultou numaredução de50% docrescimento decélulas do miocárdioemrelaçãoaogrupocontrole 18. Estudosemhumanosondeoinibidordacalcineurinafoisubstituídoporsirolimus houve redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo de forma significativa (aproximadamente30%) 19. AHVEéumfatorderiscocardiovascularindependenteemuitoprevalentena populaçãodepacientestransplantadosrenais.ocorrecomoumarespostaadaptativa do coração a sobrecarga, tanto de volume como pressórica. Competem para isso, inúmerosfatoresderiscoparaodesenvolvimentodehipertrofiaventriculartaiscomo hipertensão,idade,diabetes,tabagismoeanemiadentreoutros 20. KojimaCA,2016

18 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 5 Areduçãodosníveispressóricosjuntamentecomousodeinibidoresdaenzima de conversão da angiotensina (IECA) produz regressão da HVE e fazem parte do tratamento padrão ao transplantado. O sirolimus mostrou redução verdadeira da espessura da parede do ventrículo esquerdo e seu efeito foi além do esperado pela redução da pressão ou do uso de IECA. Este efeito parece estar ligado à inibição da síntese de proteínas do miocárdio com consequente bloqueio do crescimento dos miócitos 21. Portanto, esta nova classe de drogas parece exercer efeito de classe independente da resposta pressórica e do uso de IECA contribuindo na regressão da HVE. Quanto ao efeito sobre os lípides a classe dos inibidores da m:tor induz dislipidemiaquepoderia,emteoria,contribuirparaoaumentodoriscocardiovascular. Entretanto,emmodeloanimalcomcamundongosKnockoutparaapolipoproteinaE,a administraçãodesirolimuslevouareduçãodaateromatoseaórticaemmaisde50%dos casos,adespeitodoaumentodoslípides.esteprocessofoiacompanhadonaredução da expressão de interleucinas envolvidas no processo de aterosclerose 22. Em estudo semelhante utilizando camundongos deficientes em receptores de LDL o uso de everolimusreduziuaateroscleroseaórticaadespeitodoaumentodoslípidesséricos 23. Assim, apesar do aumento dos níveis séricos do colesterol sugere:se que os inibidoresdem:torpoderiampreveniradeposiçãodecolesterolnasartériastantopela regulação da homeostase do colesterol quanto pela regulação da resposta inflamatória 24. KojimaCA,2016

19 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 6 Emresumoousodosinibidoresdem:TORpodelevarareduçãodaaterosclerose ehvepormecanismosespecíficosdeclassecontribuindoparaamelhoradamorbidade emortalidadeassociadaaestesfatoresderiscosmuitoprevalentesnopós:transplante renal. KojimaCA,2016

20 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 7 DiminuiçãodoRiscodeInfecçãoporcitomegalovírus(CMV)associadoaos inibidoresdam=tor O risco de infecções aumenta nos receptores idosos tornando a escolha do esquemadeimunossupressãoumdesafioadicionalnestapopulação 25.Especialmente relevantenopós:transplanterenaléainfecçãoporcmvsendoesteomaisimportante patógenoapósotransplanteeumcausadordesignificativamorbidadeemortalidade. Naausênciademedidasprofiláticas40a100%dospacientesnopós:transplantepodem desenvolverinfecçãoporcmv 26. Váriosestudosobservaramreduçãodoriscorelativoparaodesenvolvimentode infecçãoporcmvnosesquemasqueutilizamosinibidoresdam:tor 27, 28.Atémesmo empopulaçãodealtoriscoparadesenvolvimentodecmv,queutilizaramterapiade induçãocomtimoglobulina,houvemenorincidênciadecmvnogruposirolimus 29. Assim parece que esta nova classe de droga exerce efeito de proteção com reduçãodaincidênciadestaimportanteinfecçãonopós:transplanterenal. DiminuiçãodoRiscoNeoplasiasassociadasaosinibidoresdam=TOR Osreceptoresdetransplanterenaltêmriscoaumentadodedesenvolvimentode neoplasiasapósotransplantesendoostumorescutâneososmaisfrequentes 30. Estudostêmmostradoqueosinibidoresdam:TORpodemcontribuirreduzindo o risco de neoplasias no pós:transplante. As proteínas do grupo m:tor estimulam a produção dos fatores VEGF, TNF:alfa e PDGF:alfa todos envolvidos na angiogênese e KojimaCA,2016

21 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 8 proliferação celular. Assim bloqueando esta via com os inibidores da m:tor ocorre menorproduçãodosfatoresangiogênicoseconsequentemenorproliferaçãotumoral sendoesteumdosprincipaismecanismosanti:neoplasicosdosinibidoresdam:tor 31, 32. Ousodeinibidoresdam:TORtambémestáassociadoàreduçãodaincidência detumoresassociadosàatividadeviralcomooepstein:barreoherpesvírus 12.Ouso desirolimuspodecausararegressãodadoençalinfoproliferativapós:transplante(ptld) frequentementeassociadaàreplicaçãodoepstein:barrvírus 33.OsarcomadeKaposi, relacionadoaoherpesvírustipo8,tambémrespondeaconversãoparasirolimussendo esteotratamentodeescolhacomregressãototaldaneoplasia 34. Estudo observacional do Registro Americano de Transplantes com mais de pacientes mostrou que o tratamento imunossupressor com everolimus ou sirolimus reduziu o risco de neoplasias cutâneas e não cutâneas em cerca de 60% quando comparados ao tratamento com inibidores da calcineurina sem o uso dos inibidoresdam:tor 35. Tambémaavaliaçãodaincidênciadeneoplasiaapósdoisanosdetransplante comosirolimusemdiferentesregimesmostrouquetantoaassociaçãocomciclosporina quanto o uso isolado retardou a ocorrência dos tumores. O uso de ciclosporina sem sirolimusassociou:sea5%deincidênciadetumoresnesteperíodo,ciclosporinacom sirolimusresultouemmenorincidênciaenogruposirolimusisoladamentenãohouve nenhumcasodeneoplasia 36. Em estudo, prospectivo e randomizado, a conversão de inibidores da calcineurina para sirolimus resultou em menor número de tumores cutâneos em KojimaCA,2016

22 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 9 comparação ao grupo controle ao fim do período de estudo de um ano, além da regressãodetumorescutâneosjáexistentes 37. Assimparecequeestaclassededrogaexerceefeitoprotetorsobreneoplasias cutâneas e não cutâneas especialmente aquelas que têm início ou são resultado da atividade viral. Seu mecanismo anti:angiogênico também pode levar a regressão ou mesmoaprogressãomaislentadeneoplasiaspré:existentes. KojimaCA,2016

23 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal HIPÓTESEDOESTUDO Dadooexposto,comonãoexisteconsensonaliteraturaquantoaoesquemade imunossupressãoparaopacienteidosoelevando:seemcontaasparticularidadesdesta população,propomosumestudoondeincluímososinibidoresdam:torcomopartedo esquemaimunossupressor. Oobjetivo será avaliar a eficácia e segurança da associação de tacrolimus e sirolimus em baixas doses em idosos transplantados renais comparado a associação micofenolato e tacrolimus. Esta combinação se fará com doses reduzidas dos imunossupressores visando minimizar os efeitos colaterais e respeitando os mais recentesestudosdeminimização 38. KojimaCA,2016

24 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 11 2.OBJETIVOS KojimaCA,2016

25 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal OBJETIVOPRIMÁRIO(DESFECHOEFICÁCIA) O objetivo primário deste estudo foi avaliar o efeito do uso de sirolimus associadoaotacrolimusembaixasdosessomadosaprednisonanafunçãorenalmedida pelataxadefiltraçãoglomerularestimadapelaformula4mdrdapós1,3,6e12meses dotransplanterenalnoreceptoridoso. 2.2OBJETIVOSECUNDÁRIO OobjetivosecundáriofoiavaliarecompararaincidênciadeinfecçãoporCMV atravésdaantigenemiaparacmv(pp65)emambososgrupos. Tambémforamanalisadosasobrevidadopacienteedoenxerto,aincidênciade rejeiçãoagudacomprovadaporbiópsiaeincidênciaderetardodefunçãodoenxerto. Foram analisados a incidência dos principais efeitos colaterais tais como: dislipidemiaaincidênciadediabetesapósotransplanteeataxadeinfeçãodeferida operatória. KojimaCA,2016

26 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 13 3.PACIENTESEMÉTODOS KojimaCA,2016

27 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 14 3.PACIENTESEMÉTODOS Tratou:sedeensaioclínico,aberto,randomizadodecentroúnicoqueavaliouo efeito do uso de sirolimus associado ao tacrolimus em baixas doses somados a prednisonanafunçãorenalapós1,3,6e12mesesdotransplanterenalnoreceptor idoso. População Foramavaliadospacientescomidadeigualousuperiora60anosesubmetidos a transplante renal com doador falecido no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Ospacientes elegíveis foram randomizados no momento do transplanteeseguidospor12mesesdemarçode2013aoutubrode2015.oprojetofoi submetidoàavaliaçãodocomitêdeéticaempesquisalocal.aadmissãoaoestudofoi feitamedianteaaplicaçãodetermodeconsentimentolivreeesclarecidonomomento dotransplanterenal(anexoi). Randomização Os pacientes elegíveis foram incluídos no estudo na razão de 1:1. A randomizaçãofoirealizadaporblocosde10pacientes,porgrupodetratamento,gerado por software validado acessível no website O sigilo da randomização foi garantido por envelopes opacos de forma a impedir que os pesquisadoresresponsáveispelainclusãodospacientesnãopuderampreverparaqual grupoopacientefoialocado. KojimaCA,2016

28 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 15 CritériosdeInclusão Os pacientes foram considerados elegíveis no momento do transplante foram aquelesquepreencheramosseguintescritérios: 1: Idademaiorouiguala60anos 2: Tersidosubmetidoatransplanterenalcomdoadorfalecido. CritériosdeExclusão Nomomentodotransplante,foramexcluídos: 1:Receptoresdemúltiplosórgãos 2:DoadoresABOincompatíveis;doadoresdecoraçãoparado;ouaindaaqueles comdoadorescomidadeinferiora5anosousuperiora65anos. 3: PacientescomÍndicedeMassaCorpórea(IMC)>35 Intervenção Grupo controle (Micofenolato): Tacrolimus (começando com 0,1mg/kg/dia dividido em duas tomadas ajustadas segundo nível sérico objetivando níveis de 4: 8ng/mlatéoterceiromêse3:7ng/mldoterceiroaotérminodoestudo),micofenolato sódio1440mg/diadivididoemduastomadaseprednisona30mg/dia(noprimeiromês comreduçõessemanaisatéatingir5mg/diaaofimdoterceiromês).basiliximabe20mg nodiadotransplanteenoquartodia.pacientescompaineldereatividademaiorque 50%receberamTimoglobulina(imunoglobulinahumanaantitimócitos)emsubstituição ao Basiliximabe na dose de 1mg/kg/dia por 5 dias. Foi aceito a redução da dose do micofenolatosódicoaté720mg/ddevidoapossíveisefeitoscolateraisdadroga. KojimaCA,2016

29 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 16 Grupo Tratamento (Sirolimus): Tacrolimus (começando com 0,1mg/kg/dia dividoemduastomadasajustadassegundonívelséricoobjetivandoníveisde4:8ng/ml atéoterceiromêse3:7ng/mldoterceiroaotérminodoestudo),sirolimus2mg/dia (ajustado segundo nível sérico objetivando níveis de 4:8 ng/ml em todo período do estudo) e prednisona 30mg/dia(no primeiro mês com reduções semanais até atingir 5mg/diaaofimdoterceiromês).Basiliximabe20mgnodiadotransplanteenoquarto dia. Pacientes com painel de reatividade maior que 50% receberão Timoglobulina (imunoglobulina humana antitimócitos) em substituição ao Basiliximabe na dose de 1mg/kg/diapor5dias. KojimaCA,2016

30 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 17 KojimaCA,2016

31 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 18 Figura01DelineamentodoEstudotransplanterenalcompacienteidoso )Tacrolimus)(NS=4-8ng/mL) )Tacrolimus)(NS=3-7ng/mL) Micofenolato)sódico)1440mg/dia)+)esteroide (n=24) N=48 RAMDOM. )Tacrolimus)(NS=4-8ng/mL) )Tacrolimus)(NS=3-7ng/mL) Sirolimus)(NS)4-8ng/ml))+)esteroide (n=24) Tempo)(meses))) pós-transplante M3 M6 M12 )))))D0))))) cgfr cgfr Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 Pp65 cgfr cgfr=taxa estimada de filtração glomerular NS:nívelsérico (MDRD 4) Pp65=antigenemia para CMV (semanal até 3 meses e após mensal) KojimaCA,2016 Endpoint composto / Segurança

32 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 19 Níveisséricosdosimunossupressores As doses do inibidor da via da calcineurina(tacrolimus utilizadas no presente estudoseguemasmaisrecentesrecomendaçõesdoestudoeliteasymphony 38 visando minimizaçãodaimunossupressão.asdosesdetacrolimusnoestudosymphonyestão entre3a7ng/mljuntocommicofenolatoeinduçãocombloqueadoresdoreceptorda interleucina2.utilizamosadosede4a8ng/mlatéoterceiromêseapós3a7ng/mlatéo fim do estudo conjuntamente com bloqueadores do receptor da interleucina 2 (Basiliximabe). AadministraçãosimultâneadetacrolimuscomsirolimusmostrouAsesegura 39 e adosepreconizadadesirolimusquandoadministradoconjuntamentecominibidoresde calcineurinadevesermenor.adosede2mg/diajuntamentecomtacrolimusmostroua seamelhordoseinicialsegundooestudodevitkoecolaboradoresmantendoníveis séricosemtornode4ng/ml 40.Nopresenteestudoutilizamosadosedefixade2mg/dia objetivandoníveisséricosde4a8ng/mlemconjuntocomtacrolimustambémemdoses reduzidas. DesfechoPrimário(AvaliaçãodaFunçãorenal) Foram feitas avaliações da função renal através da creatinina sérica e pela estimativas da taxa de filtração glomerular utilizando a fórmula 4 do MDRD. Conjuntamente nas avaliações foram feitas dosagens dos eletrólitos, índice albuminúria/creatininúria,urinoculturaehemogramaemtodasasavaliaçõessegundo asequência:avaliaçõessemanaisdoprimeiroaosegundomês,quinzenaisdoterceiro aosextomêsemensaisatéotérminodoestudo.dosagensdecolesteroltotalefrações rejeiçãofoifeitaultrassomrenaldopplereseindicadobiópsiarenaldoenxerto. Desfechossecundários KojimaCA,2016

33 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 20 AvaliaçãodeInfecçãoporCMV ForamfeitasantigenemiasparaCMVsemanalmentedoprimeiroaoterceiromês eapósmensalmenteatéotérminodoestudo.atécnicautilizadafoiaantigenemiapp65 por imunofluorescência e pesquisa em sangue periférico coletado no mesmo dia da análise. Foi considerada positividade qualquer valor diferente de zero. Para os casos positivos foi feito tratamento com ganciclovir 5mg/kg/dia de 12/12hs ajustado para funçãorenalpeloperíodomínimode14diasouatéumasemanaapósanegativaçãoda antigenemia. Outrosdesfechos Tambémforamavaliadosasobrevidadopacienteesobrevidadoenxertoóbito censurado.foramanalisadosonúmerodeepisódiosderejeiçãoagudacomprovados porbiópsiaeaincidênciaderetardodefunçãodoenxerto. Foram analisados a incidência dos principais efeitos colaterais tais como: dislipidemiaatravésdocolesteroltotalefraçõesetriglicérides,aincidênciadediabetes apósotransplanteeataxadeinfeçãodeferidaoperatória. foramfeitasmensalmente.naocorrênciadedisfunçãodoenxertocomsuspeitade VariáveisClínicas Noiníciodarandomização,semanalmenteapósaaltahospitalarpor2mesese apósmensalmenteaté1anoapósaconversãotodosospacientesforamsubmetidosa: avaliaçãoclínicacomexamefísicocompleto,antropometria,aferiçãodepressãoarterial e frequência cardíaca. Também foram feitas análises bioquímicas com dosagem de creatinina, clearance de creatinina estimado, lipidograma, hemograma completo, KojimaCA,2016

34 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 21 dosagem de sirolimus e/ou tacrolimus, urinálise, cultura de urina e índice albuminúria/creatininúria. Nomomentodarandomização DadosdosDoadores Idade, sexo, raça, comorbidades (hipertensão, diabetes, doenças infecciosas viraisoubacterianas),funçãorenal(creatininanomomentodacaptação),causamorte, usodedrogasvasopressorasebiópsiadoenxertoquandodisponível. DadosdosReceptores Idade,sexo,raça,causadadoençarenal,comorbidades(hipertensão,diabetes, presençadedoençasvasculares),tempodediálise,modalidadedeterapiasubstitutiva, história de transplante prévio, sorologias para Hepatite B e C, HIV, CMV, painel de reatividade; número de incompatibilidades do sistema HLA ( mismatches ) e drogas usadasparaaindução. ApósoTransplante Ocorrênciaderetardodafunçãodoenxerto,ocorrênciaderejeiçãocomprovada por biópsia, creatinina sérica, níveis glicemia, colesterol total e frações e índice albuminúria/creatininúria. Ocorrências de eventos cardiovasculares e infecção por citomegalovírus(detectadaporantigenemiaparacmv). KojimaCA,2016

35 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 22 AnálisesEstatísticas Tamanhodaamostra OtamanhoamostralfoicalculadoconsiderandoAseo endpoint primáriodenão inferioridadenafunçãorenalaofimde12mesesdeestudo.assimconsideramosuma variaçãode10ml/minnoclearancedecreatininacomdesviopadrãode10ml/mincomo tratamentonãoinferior.considerandoumα=0,05eβ=0,10obtivemosumnúmerototal de21pacientesporgrupos.acrescentando15%deperdasobtivemosumnúmerototal departicipantesestimadoem Dentre as variáveis contínuas foi utilizado o test t para as paramétricas (comparandoosdoisgrupos)eotestedemannawhitenneyparaasnãoparamétricas (comparandoosdoisgrupos).paraasvariáveiscategóricasfoiutilizadootestedoquia quadradoouotesteexatodefisher,quandoapropriados.aanálisedesobrevidafoi feitapelacurvadekaplanameierutilizandoasecomocomparadorologaranktest.paraa sobrevidadoenxertoconsiderouaseasobrevidacensuradooóbito.paraasanálisesde medidasrepetidas(creatinina,clearancedecreatinina,proteinúriaeperfillipídico)no decorrer do meses foi utilizada a análise de modelos lineares mistos ( linear mixed models ).Foramconsideradasasmedidasrepetidasnodecorrerde4avaliações(1,3,6 e12meses)utilizandoasecomovariáveldependenteamedidadeestudoecomofator fixootempoeogrupo(micofenolatoousirolimus).foiconstruídaanálisemultivariada de regressão logística binária para os fatores de risco associados a infecção por citomegalovírus(cmv).considerouasecomovariáveldependenteainfecçãoporcmve comocovariáveisaidadedoreceptor,ogrupo(sirolimusemicofenolato),apresençade retardo da função do enxerto e o tipo de terapia de indução. Para avaliar os fatores associadosafunçãorenalaos12mesesfoiconstruídaanálisederegressãolineartendo KojimaCA,2016

36 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 23 comovariáveldependenteoclearancedecreatininaaos12mesesecofatoresogrupo, aidadedoreceptor,opainel,otipodeinduçãoeaincidênciadeinfecçãoporcmv.o níveldesignificânciadep<0,05.osoftwareutilizadofoiospssversão20. KojimaCA,2016

37 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 24 5.RESULTADOS KojimaCA,2016

38 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 25 Foramalocadosdeformaconsecutivatodosospacientemaioresde60anosque consentiram em participar do estudo. Foram randomizados 46 pacientes sendo excluídos:2pacientesquenãotransplantaramporpresençadeinfecção(umcasode infecçãodotratourinárioeumcasodeherpesazoster)eumcasocommenosdeummês deseguimentoassimanalisadosumtotalde44casos. Quantoascaracterísticasbasaisdosdoisgruposnãohouvediferençasquantoa idadesendoamédiade65±4anosparaogrupomicofenolatoe66±4anosnogrupo sirolimus.amaiorpartedoscasosemambososgruposeramdosexomasculinoeda raçabranca.houvepredominânciadehipertensãoarterialediabetescomocausada doença de base correspondendo a aproximadamente 60% dos casos em ambos os grupos(tabela01).opaineldereatividadeclasseifoibaixocomamediana0[0 0]{0A 88}nogrupomicofenolatoe0[0A0]{0A57}nogruposirolimus. A indução predominante foi feita com basiliximabe e todos os casos foram transplantadoscomdoadorfalecido.quantoascaracterísticasdodoadortambémnão houve diferenças estatísticas com relação a média de idade (41 anos em ambos os grupos)epredominânciadecausamorteportraumatismocrâneoencefálico(tce)em ambososgrupos(tabela01). KojimaCA,2016

39 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 26 Tabela01.CaracterísticasBasaisdaPopulaçãoedadosdodoadoremtransplantados renaisidososemrelaçãoaogruposmicofenolatoesirolimus. CaracterísticasdoReceptor Micofenolato+ (n=23)+ Sirolimus+ (n=21)+ Idade(anos) 65±4 66±4 0,35 SexoMasculino 78,3% 76,2% 0,87 RaçaBranca 78,3% 85,7% 0,52 IMC(kg/m2) 25,25±2,6 25,49±8,3 0,82 TempoDialise(meses) 27,8[20,4A47,8] 30,6[21,4 58,9] 0,69 Doençade Base HAS 30,4% 57,1% DM 39,1% 19,0% 0,38 GNC 8,7% 9,5% Indeterminada 13,0% 4,8% Outras 8,7% 9,5% Retransplante(%) 0 4,8% 0,29 Painel(%) 0[0 0]{0A88} 0[0A0]{0A57} 0,12 Mismatches(n) 3[2A3] 3[2A3] 0,18 Indução Basiliximabe 91,3% 81,0% 0,31 Timoglobulina 8,7% 19,0% DoadorFalecido 100,0% 100,0% 1,0 CaracterísticasdoDoador IdadeDoador(anos) 41±12 41±11 0,85 Causa TCE 47,8% 38,1% Morte CerebroVascular 47,8% 47,6% 0,48 Doador Outros 4,3% 14,3% CreatininaDoador(mg/dl) 1,58±0,8 1,61±1,1 0,98 Dados expressos em média ± desvio padrão; mediana [percentil 25% e percentil 75%] e mediana [percentil 25% e percentil 75%] {valor mínimo e valor máximo} p+ Quantoaosdesfechosobservamosumataxaderetardodefunçãodoenxertode 60,9%nogrupomicofenolaltoe57,1%nogruposirolimussemdiferençasestatísticas.O tempodealtafoisemelhanteentreosgrupos.astaxasderejeiçãocomprovadaspor biópsia foram baixas e não diferentes entres os grupos. A creatinina, o clearance de creatininaeaproteinúriacom30diasapósotransplanteforamsemelhantesentreos grupos(tabela02).oóbitoocorreuem4,3%nogrupomicofenolato(n=1)eem19% KojimaCA,2016

40 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 27 (n=4) no grupo sirolimus. O paciente do grupo micofenolato faleceu de causa indeterminada com 2 meses de transplante com o enxerto funcionante.nogrupo sirolimus dos 4 óbitos, dois foram de causas hemorrágicas no pósaoperatório (sangramentoapóscirurgiapordistúrbiodecoagulaçãoeporhemorragiadigestivaalta evoluindocomchoquehemorrágico).osoutrosdoiscasosdestegrupoocorreram:com ummêsapóstransplantedecausaindeterminada(possívelcardiovascular);eoutrocom 6 meses devido choque séptico após hérnia encarcerada. Excluindo as causas relacionadas a cirurgia (óbitos intraahospitalares com n=2) as taxas de mortalidade foram4,35%nogrupomicofenolatode10,5%nogruposirolimusp=0,49.astaxasde infecção de ferida operatória e diabetes após o transplante também não foram diferentes entre os grupos (tabela 2). Já analisando as taxas de infecção por citomegalovírus (CMV) houve maior incidência de infecção por CMV no grupo micofenolato (60,9% no grupo micofenolato e 16,7% no grupo sirolimus, p=0,004). Pertenceraogrupomicofenolatoconferiuumriscorelativode3,54[1,2 10,3]vezes maior para desenvolver infecção por CMV. A análise multivariada mostrou que cada aumentonaidadedoreceptoraumentaoriscoem1,5vezesparaodesenvolvimento decmv.pertenceraogrupomicofenolato,nestaanálise,aumentouem81,7vezeso riscodeinfecçãoporcmv(tabela3). KojimaCA,2016

41 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 28 Tabela2.Desfechosclínicosemtransplantadosrenaisidososemrelaçãoaogrupos micofenolatoesirolimus. Micofenolato (n=23) Sirolimus (n=21) p" RejeiçãoAguda+ 0 4,8% 0,29 RetardodeFunçãodoEnxerto 60,9% 57,1% 0,82 TempodeInternação(dias) 15±7 18±11 0,26 Creatininacom30dias(mg/dl) 1,7±1,1 1,7±0,9 0,55 ClCreatininacom30dias(ml/min) 52±26 46±19 0,44 Proteinúriacom30dias 0,37[0,11A0,59] 0,36[0,22A1,25] 0,48 Óbitoaté1ano 4,3% 19% 0,12 Óbito(excluindocausastransoperatório) 4,3% 10,5% 0,49 InfecçãoporCMV 60,9% 16,7% 0,004 InfecçãodeFeridaOperatória 28,6% 7,1% 0,14 DiabetesapósTransplante 13% 23,8% 0,35 +Comprovadaporbiópsia;quiAquadrado Dados expressos em média ± desvio padrão; mediana [percentil 25% e percentil 75%] Tabela3.Análisemultivariadaderegressãologísticadosfatoresderiscoassociadosa infecçãoporcitomegalovírusemtransplantadosrenaisidosos. + OR+ 95%+C.I.para+OR+ + Inferior+ Superior+ p+ IdadedoReceptor(anos) 1,566 1,081 2,268 0,018 GrupoMicofenolato 81,789 3, ,447 0,009 InduçãocomTimoglobulina 0,044 0,001 1,807 0,099 RetardoFunçãoenxerto 0,163 0,023 1,153 0,069 Variáveldependente:infecçãoporcitomegalovírus A sobrevida do paciente em 12 meses não foi diferente entre os grupos com 95,7%nogrupomicofenolatoe79,6%nogruposirolimus,p=0,13(figura2).Asobrevida doenxertoóbitocensuradoem12mesesfoide100%nogrupomicofenolatoe90,5%n ogruposirolimus,p=0,13(figura3). KojimaCA,2016

42 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 29 Figura02.Sobrevidadopacienteem12mesesemtransplantadosrenaisidososnos gruposmicofenolatoesirolimus,p=0,13(logwranktest). KojimaCA,2016

43 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 30 Figura03.Sobrevidadoenxertoóbitocensuradoem12mesesemtransplantados renaisidososnosgruposmicofenolatoesirolimus,p=0,13(logwranktest). Pelaanálisedemodelosmistos,avaliandoafunçãorenalnodecorrerdeumano de seguimento, não observamos efeitos alterações da creatinina entre os grupos (p=0,17)etambémnodecorrerdotempo(p=0,58)(figura4a).amédiadacreatininaao fimde12mesesfoide1,2±0,29mg/dlnogrupomicofenolatoe1,2±0,37mg/dlnogrupo sirolimus,p=ns.quandoavaliamosafunçãorenalpeloclcreatininaaofimde12meses a média foi de 60,8±15,37ml/min no grupo micofenolato e 60,8±17ml/min no grupo sirolimus,p=ns.nãohouvediferençadafunçãorenalemrelaçãoaotempo(p=0,1)e emrelaçãoaosgrupos(p=0,18)(figura4b). KojimaCA,2016

44 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 31 Quando avaliamos a proteinúria ao fim de 12 meses a média foi de 0,22±0,7mg/mgnogrupomicofenolatoe0,20±0,37mg/mgnogruposirolimus,p=NS. Houvemelhoradaproteinúriaemrelaçãoaotempoemambososgruposcommelhora do primeiro mês em relação aos demais (p=0,04)semdiferenças entre os grupos (p=0,32)(figura4c). Naanálisemultivariadadefatoresassociadosamelhorclearancedecreatinina aos12mesesporregressãolinearapenasaidadedodoadorfoiumfatorindependente depiorevolução(β=a0,378ep<0,0001)(tabela4). Tabela4.Análisemultivariadaderegressãolineardosfatoresderiscoassociadosa funçãorenalaos12mesesemtransplantadosrenaisidosos. Coeficientesnão padrãob Erro B padrão Coeficientes padrão Beta Grupo A4,785 4,235 A0,108 A1,130 0,261 IdadeDoador A0,725 0,158 A0,378 A4,598 0,000 (anos) Painel 0,300 0,158 0,253 1,895 0,060 CMV A0,875 4,275 A0,019 A0,205 0,838 Indução A5,500 9,293 A0078 A0,592 0,555 Variáveldependente:Clearancedecreatininaaos12meses T p KojimaCA,2016

45 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 32 Figura4.Dadosevolutivosdacreatinina(A),clearancedecreatinina(B)eproteinúria (C) no decorrer dos meses após o transplante em pacientes transplantados renais idososnosgruposmicofenolatoesirolimus. Quanto aos níveis séricos de imunossupressores o grupo micofenolato atingiu os níveispretendidosdetacrolimuscomvariaçõesentre4a8ng/ml(figura5a).amédia daconcentraçãodetacrolimusemtodoperíododeestudofoide6,8±0,3ng/mlparao grupo micofenolato. O grupo sirolimus também atingiu os níveis pretendidos de KojimaCA,2016

46 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 33 tacrolimuscomvariaçõesentre4a7ng/ml(figura5b).amédiadaconcentraçãodo tacrolimusemtodoperíododeestudofoide6,1±3,2ng/mlparaogruposirolimus.para osníveisséricosdesirolimusasconcentraçõesatingiramosníveisesperadosvariando de3a7,5ng/ml(figura5c).aconcentraçãomédiasesirolimusemtodooperíodofoi de6,2±0,24ng/ml. KojimaCA,2016

47 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 34 Figura 5. Concentrações séricas de imunossupressores (C0) no decorrer dos meses após o transplante em pacientes transplantados renais idosos nos grupos micofenolatoesirolimus.(a)concentraçãodetacrolimusnogrupomicofenolato.(b) concentração de tacrolimus no grupo sirolimus e (C) concentração de sirolimus no gruposirolimus. KojimaCA,2016

48 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 35 Paraocolesteroltotalamédiaaofimde12mesesfoide149±36mg/dlnogrupo micofenolato e 175,18±31,2 no grupo sirolimus. O efeito do tempo não foi diferente (p=0,13)porémocolesteroltotalfoimaiornogruposirolimusaolongodotempoem relação ao grupo micofenoalto(p=0,002)(figura 6A). O colesterol total foi na média 27,5±8,4mg/dlmenornogrupomicofenolatopelaanálisedemodeloslinearesmistos, p=0,002 ParaoHDLcolesterolamédiaaofimde12mesesfoide45±10,6mg/dlnogrupo micofenolatoe58,5±27,3nogruposirolimus.houvereduçãodohdlcomopassardo tempo(p=0,048).ohdlcolesterolfoimaiornogruposirolimusaolongodotempoem relaçãoaogrupomicofenoalto(p<0,0001)(figura6b).ohdlcolesterolfoinamédia 13,1±83,7mg/dlmenornogrupomicofenolato,p<0,0001. ParaoTriglicéridesamédiaaofimde12mesesfoide167,2±40,9mg/dlnogrupo micofenolatoe173,2±78,2nogruposirolimus.nãohouvealteraçãodotriglicéridescom opassardotempo(p=0,25)(figura6c)tambémnãohouvediferençasdotriglicérides entreosgruposnodecorrerdotempo,p=0,7. KojimaCA,2016

49 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 36. Figura 5. Perfil lipídico no decorrer dos meses após o transplante em pacientes transplantadosrenaisidososnosgruposmicofenolatoesirolimus.(a)colesteroltotal (B)HDLcolesterole(C)triglicérides KojimaCA,2016

50 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 37 KojimaCA,2016

51 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 38 6.DISCUSSÃO KojimaCA,2016

52 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 39 6.DISCUSSÃO Nesteestudoacombinaçãodetacrolimusesirolimusemdosesreduzida(níveis séricos 3A7ng/ml e 4A8ng/ml respectivamente) se mostrou seguro em comparação a combinação de tacrolimus com micofenolato na população de transplantados renais idosos.estasegurançafoiavaliadaportaxassemelhantesderejeiçãocomprovadapor biópsia, sobrevida do paciente, sobrevida do enxerto e função renal ao longode 12 meses de estudo. Estudos prévios comparando a combinação de tacrolimus com everolimusapontavamparasemelhantesresultadosdesegurança 13, 14.Outrosestudos, noentantocomparandoaassociaçãodetacrolimuscomsirolimusmostramresultados inferiores com relação as taxas de rejeição e maiores taxas de eventos adversos e descontinuidade 15, 16, 17. No estudo de Gallon e colaboradores a combinação de tacrolimus e sirolimus mostrouase inferior a combinação de tacrolimus com micofenolatoemrelaçãoasobrevidaoenxertoefunçãorenalaofimde36mesesque foicercade10ml/mininferiornogrupotacrolimusemassociaçãoaosirolimus.neste estudoosníveisséricosdetacrolimusforamemtornode8a10ng/mlnosprimeiros3 meses e concentrações de sirolimus de 7A10ng/ml 16 o que poderia, em teoria, potencializar a nefrotoxicidade do inibidor de calcineurina. De forma diferente no estudo de Sampaio e colaboradores a sobrevida do enxerto e rejeição aguda foram semelhantesnosgrupostacrolimusemicofenolatoenosgrupostacrolimusesirolimus, entanto,acombinaçãodetacrolimuscomsirolimusresultouemmaiorcreatininasérica, maiorproteinúriaedislipidemia 17.Outroestudomulticêntricorandomizadoqueavaliou aeficáciaesegurançadosirolimusemcombinaçãoadosereduzidadetacrolimusedose KojimaCA,2016

53 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 40 padrãodetacrolimuscomsirolimusmostrouqueasobrevidadopaciente,doenxertoe astaxasderejeiçãoforamsemelhantesentreosgrupos.areduçãode50%daexposição aotacrolimusresultouemmelhorfunçãorenalcomamesmaeficáciadadosepadrão detacrolimus 42.Outroestudocomlongotempodeseguimentocomparandotacrolimus com micofenolato contra tacrolimus com sirolimus sem prednisona mostrou melhor sobrevidadoenxertoefunçãorenalsuperiornogrupotacrolimuscommicofenolato.as concentrações de tacrolimus neste estudo foram de 8A10ng/ml nos primeiros três meses 43.Emrecentemetanálisedeestudoscominibidoresdacalcineurinaassociadosa matorcomparadoscomassociaçãocommicofenolatoapontamparamaiorperdado enxertoetaxasdefunçãorenalinferiornogruposirolimusbemcomomaiorincidência deefeitoscolateraiscomodislipidemiaeproteinúria.nestamesmametanáliseamaior partedosestudosincluídoscontavamcommaioresníveisdetacrolimusnaordemde6a 10ng/ml 44. Assim a combinação de tacrolimus e sirolimus apresenta na literatura diferentes perfis de segurança sendo possivelmente inferior na população de transplantadoscomaltoriscoimunológicoeseguranapopulaçãoderiscomoderadoa baixo. Para uma população de moderado risco associado a terapia de indução com basiliximabe a manutenção de doses baixas de inibidores de calcineurina parece segura 45. Assim os estudos com baixa dosagem de tacrolimus (3A7ng/ml) junto com baixasdosagensdesirolimusapontampararesultadosmelhorescomtaxassemelhantes de função renal 42, 46. Já estudos com níveis mais elevado de tacrolimus e sirolimus apontampararesultadosinferioresdefunçãorenalesobrevidadoenxerto 16, 43.Não vimos diferenças na função renal, sobrevida do enxerto e paciente com níveis de tacrolimusentre4a8ng/mlesirolimusnestamesmafaixa.sugereasequeestafaixaseja umacombinaçãoidealparaevitarrejeiçãoeimpediranefrotoxicidade 47.Asanálisesde KojimaCA,2016

54 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 41 concentrações séricas efetivas do presente estudo mostram que a dose prescrita foi próximadadoseefetivamenteutilizada. QuantoaosprincipaiseventosadversosrelacionadosaosinibidoresdamTOR 12 não foram observadas diferenças neste estudo em relação a infecção de ferida operatória, incidência de retardo de função do enxerto, diabetes após o transplante, proteinúria, creatinina sérica e função renal ao longo de 12 meses. A proteinúria numericamentemaiornogruposirolimusnoprimeiromêsnãoapresentoudiferenças emrelaçãoaotempobemcomoafunçãorenalquemostrouníveissemelhantesentre os grupos. Já para o perfil lipídico houve maiores taxas de colesterol total no grupo sirolimus. A despeito do aumento dos níveis séricos de colesterol total em modelo animaldecamundongosknockoutparaapolipoproteinae,aadministraçãodesirolimus levouareduçãodaateromatose 22.Outroestudoemmodeloanimaldecamundongos deficientesemreceptoresdeldlousodeeverolimusreduziuaateroscleroseaórticaa despeitodoaumentodoslípidesséricos 23.Assim,apesardoaumentodosníveisséricos docolesterolsugereasequeosinibidoresdematorpoderiampreveniradeposiçãode colesterolnasartériastantopelaregulaçãodahomeostasedocolesterolquantopela regulaçãodarespostainflamatória.aalteraçãodahomeostasepodeserexplicadapela reduçãodaexpressãodosreceptoresdelipoproteínas(ldl/vldlecd360)naparede dasartériasepeloaumentodaexpressãodosgenesenvolvidoscomoclareamentodo colesterol. As alterações na resposta inflamatória seriam responsáveis pela menor quimiotaxia de monócitos reduzindo a presença de macrófagos na íntima dos vasos. Estesfatoressomadosresultamnumbalançonegativocommenorformaçãodeplacas ateromatosasnasparedesdasartérias 24.Esteefeitopoderiaseremparteexplicadono KojimaCA,2016

55 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 42 presente estudo pelo aumento concomitante do colesterol total junto com o HDL colesterolnogruposirolimus. Achadosignificativonopresenteestudofoiareduçãonaincidênciadeinfecção por citomegalovírus no grupo sirolimus da ordem de 40%. Vários estudos prévios já observaramumareduçãodoriscoparaodesenvolvimentodeinfecçãoporcmvnos esquemasutilizandoinibidoresdamator 27A29.Emrecentemetanáliseaautorconsidera dispensávelamonitorizaçãoparacmvnogrupodepacientesemusodeinibidoresda matorsejaemassociaçãoouseminibidoresdaviadacalcineurina 48.Outrametanálise de estudos utilizando mator comparado com micofenolato junto com inibidores da calcineurina apontou que o uso de mator reduziu o risco de infecção por CMV com OR=0, Uma possível explicação para este fato é que o uso de inibidores da mator associaase a maior contagem de células CD4+ e CD8+ específicas contra o CMV justificandoumpossívelmecanismodeaçãodosinibidoresdamatornaprevençãode infecçõesporcmv 49.Nopresenteestudoogrupomicofenolatoesteveassociadoaum risco relativo de 3,52 vezes maior de infecção para CMV e este efeito foi ainda mais significativo na análise multivariada. A idade do receptor e o grupo micofenolato estiveram de forma independente associados a maiores taxas de infecção por CMV sendoogrupomicofenolatoomaiorfatorderisco. KojimaCA,2016

56 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 43 7.CONCLUSÃO KojimaCA,2016

57 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 44 7.CONCLUSÃO O uso de sirolimus associado a tacrolimus em baixas doses comparado a micofenolato e tacrolimus em pacientes transplantado idosos mostrouase seguro em relação a sobrevida do paciente, sobrevida do enxerto e rejeição comprovada por biópsia. As função renal ao fim de 12 meses foi semelhante entre os grupos e as principais complicações associadas aos mator foram semelhantes com exceção de maiorestaxasdecolesteroltotalnogruposirolimus.ainfecçãoporcitomegalovírusfoi significativamentemenornogruposirolimus. KojimaCA,2016

58 EficáciaesegurançadoSirolimusassociadoaTacrolimusempacienteidosotransplantadorenal 45 8.REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS 1. SociedadeBrasileiradeNefrologia. CensodaSociedadeBrasileiradeNefrologia2014. Disponívelem:< 2. UnitedStatesRenalDataSystem. Incidence,Prevalence,PatientCharacteristics,and TreatmentModalities.Disponívelem:< 3. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, Bello A, Browne S, Jadhav D.Systematic review: kidney transplantationcomparedwithdialysisinclinicallyrelevantoutcomes.am.+j.+transplant. 2011;11, Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, Held PJ, Port FK. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N+ Engl+ J+ Med ;2;341(23):1725C RaoPS,MerionRM,AshbyVB,PortFK,WolfeRA,KaylerLK.Renaltransplantationin elderly patients older than 70 years of age: results from the Scientific Registry of TransplantRecipients.Transplantation.+2007;83, MeierAKriesche, H. U. & Kaplan, B. Immunosuppression in elderly renal transplant recipients:arecurrentregimenstooaggressive?drugs+aging.2001;18, Danovitch,G.M.,Gill,J.&Bunnapradist,S.Immunosuppressionoftheelderlykidney transplantrecipient.transplantation2007;84, Morales,J.M.,Campistol,J.M.,Andrés,Herrero,J.C.Immunosuppressioninolderrenal transplantpatients.drugs+aging.2000;16, MeierAKriescheHU,LiS,GruessnerRW,FungJJ,BustamiRT,BarrML,LeichtmanAB.. Immunosuppression: evolution in practice and trends, 1994A2004. Am.+ J.Transplant.2006;6, MeierAKriesche HU, Morris JA, Chu AH, Steffen BJ, Gotz VP, Gordon RD, Kaplan B. Mycophenolatemofetilvsazathioprineinalargepopulationofelderlyrenaltransplant patients.nephrol.+dial.+transplant+.2004;19, EdmundHuang,MD,DorryL.Segev,MD, andhamidrabb,md.renaltransplantation intheelderly.int.+urol.+nephrol.2009;41, KojimaCA,2016