Aplicação da Teoria de Controle à modelagem e análise da transmissão da dengue, da zika e da chikungunya

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1 Aplicação da Teoria de Controle à modelagem e análise da transmissão da dengue, da zika e da chikungunya M. Soledad Aronna Escola de Matemática Aplicada, FGV, Rio de Janeiro, Brasil Trabalho conjunto com: Pierre-Alexandre Bliman (FGV-Rio & Inria, França), Flávio C. Coelho (FGV-Rio) & Moacyr A.H.B. da Silva (FGV-Rio) M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 1 / 42

2 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 2 / 42

3 Motivação e Introdução 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 3 / 42

4 Motivação e Introdução Dengue: dados Transmissão unicamente através dos mosquitos Aedes Presente em mais de 110 países milhões de infectados por ano hospitalizações por ano mortes por ano: mortalidade menor a < 1% com o tratamento adequado Mortes aumentam cada ano. Desde 1960 até 2010: 15 vezes a quantidade de infectações per capita Fonte: World Health Organization M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 4 / 42

5 Motivação e Introdução Dengue: dados Brasil Transmissão através do Aedes aegypti Desde 2010: mais de infectados por ano Desde 2010: hospitaliações por ano Mortalidade no Brasil: 0, 03% Vacina? Sim, Dengvaxia do Laboratório Sanofi-Pasteur, apenas liberada em 01/2016, eficácia aproximada de 65, 4% Custo para Brasil: R$4,7 bilhões por ano Fontes: Ministério da Saúde, Sanofi Pasteur M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 5 / 42

6 Motivação e Introdução M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 6 / 42

7 Motivação e Introdução M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 7 / 42

8 Motivação e Introdução Zika: dados Transmissão através os mosquitos Aedes. Casos reportados de transmissão sexual e intra-uterina Sospeitas recentes de transmissão mediante o mosquito Culex Relação com microcefalia foi confirmada (Abril 2016) Possível relação com o sindrome de Guillain-Barré está sendo estudada Dados de infectados? Modelos? Não Vacina? Não Custo? Maior que aquele da dengue? Fontes: Centers for Disease Control and Prevention, World Health Organization M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 8 / 42

9 Motivação e Introdução M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 9 / 42

10 Motivação e Introdução O que é a Wolbachia? Bactéria intracelular presente naturalmente em 60% dos insetos, não no Aedes aegypti Maternalmente transmitida Quando está presente no Aedes bloqueia a capacidade do mosquito de transmitir a dengue, a chikungunya e a zika Induz a incompatibilidade citoplasmática: Não-infectado Infectado Não-infectada Não-infectado Ovos estéreis Infectada Infectado Infectado Estratégia de controle: infestação artificial com Wolbachia M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 10 / 42

11 Motivação e Introdução M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 11 / 42

12 Motivação e Introdução Fonte: O GLOBO 24/09/2014 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 12 / 42

13 Motivação e Introdução Fonte: Ministério da Saúde 07/03/2016 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 13 / 42

14 Motivação e Introdução Controle do vetor: infestação artificial com Wolbachia Perguntas: Como infestar? Quantos mosquitos/larvas com Wolbachia são necessários para invadir uma população? Quantos soltar por semana/dia/em total? Propomos uma estratégia em feedback, supondo que contamos com medições contínuas Feedback: em cada instante, a quantidade de mosquitos/larvas a introduzir depende do tamanho da população de adultos/larvas não infectadas. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 14 / 42

15 Modelo de infestação 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 15 / 42

16 Modelo de infestação Modelo populacional com duas fases 1 ) fase preliminar sujeita a competição: Larvas ; 2 ) fase: Adultos A U L U = α U A U νl U µ(1 + k(l W + L U ))L U A U + A W Ȧ U = νl U µ U A U L W = α W A W νl W µ(1 + k(l W + L U ))L W + u Ȧ W = νl W µ W A W L U, L W (A U, A W ): não infectados, respectivamente, infectados en fase preliminar (fase adulta) α U, α W (µ, µ U, µ W ): taxas de fecundidade (taxas de mortalidade) ν : característica do ciclo de vida das larvas µk : taxa de mortalidade por competição espacial u : controle M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 16 / 42

17 Modelo de infestação Modelo normalizado Após normalização, o modelo a estudar é: L U = γ U R U A U 0 A U (1 + L W + L U )L U A U + A W A U = L U γ U A U L W = γ W R W 0 A W (1 + L W + L U )L W + u A W = L W γ W A W, (E) γ η. = µ η ν + µ, Rη 0. = να η (ν + µ)µ η, η = U, W Hipótese: R U 0 > RW 0 > 1 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 17 / 42

18 Modelo de infestação Representação compacta Considerando a variável de estado X := (L U, A U, L W, A W ), o sistema (E) pode ser reescrito como: Ẋ = f (X ) + Bu, donde γ U R U A U 0 A U +A W A U (1 + L W + L U )L U 0 f (X ) = L U γ U A U γ W R W 0 A W (1 + L W + L U )L W, B = 0 1. L W γ W A W 0 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 18 / 42

19 Análise do modelo não controlado: u 0 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 19 / 42

20 Análise do modelo não controlado: u 0 Equiĺıbrios e estabilidade Teorema O sistema não controlado (u 0) possui quatro pontos de equiĺıbrio: X 0,0 (extinção da população) X U,0 (libre de Wolbachia) X 0,W (infestação com Wolbachia completa) X U,W (co-existência) X U,0 e X 0,W são localmente assintoticamente estáveis, X 0,0 e X U,W são instáveis. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 20 / 42

21 Análise do modelo não controlado: u 0 Trajetórias do sistema Ẋ = f (X ) (1/2) Consideramos os parâmetros: γ U = 0.8, γ W = 1 R U 0 = 5, RW 0 = 3 γ U < γ W : Wolbachia aumenta a taxa de mortalidade R U 0 > RW 0 : vetor infectado tem sustentabilidade menor M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 21 / 42

22 Análise do modelo não controlado: u 0 Trajetórias do sistema Ẋ = f (X ) (2/2) L U em função do tempo, para valores iniciais 0 L W em função do tempo, para valores iniciais 0 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 22 / 42

23 Análise do modelo não controlado: u 0 Monotonia do sistema Seja φ t : R 4 R 4 o fluxo associado a (E), e consideremos o cone: K = R R R + R +, e as relações de ordem induzidas: K, < K e K. Definição (E) é monótono se φ t (X ) K φ t (Y ), para todos X < K Y, e t 0, (E) preserva fortemente a ordem se dados X < K Y, existem abertos Ω, Ω R 4 + e t 0 > 0 tais que φ t0 (Ω) K φ t0 (Ω ), (E) é fortemente monótono: se φ t (X ) K φ t (Y ), para todos X < K Y, e t > 0. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 23 / 42

24 Análise do modelo não controlado: u 0 Equiĺıbrios: ordem e convergência Teorema (E) preserva fortemente a ordem em R 4 +. (E) é fortemente monótono em R 4 +\(R 2 + {0} 2 {0} 2 R 2 +). Quase todas as soluções de Ẋ = f (X ) convergem a X U,0 ou a X 0,W. X U,0 K X 0,0 K X 0,W, X U,0 K X U,W K X 0,W. [Hirsch, M. W., 1988] Stability and convergence in strongly monotone dynamical systems. J. Reine Angew. Math. [Smith, H. L., 1995] Monotone dynamical systems: an introduction to the theory of competitive and cooperative systems. AMS M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 24 / 42

25 Análise do modelo não controlado: u 0 Bacias de atração Teorema lim t + X (t) X 0,W para quase todo valor inicial em [[X 0,0, X 0,W ]] K [[X U,W ; X 0,W ]] K. lim X (t) X U,0 para quase todo valor inicial em t + [[X U,0, X 0,0 ]] K [[X U,0 ; X U,W ]] K. Os intervalos estão definidos respeito a ordem dada por K. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 25 / 42

26 Análise do modelo controlado 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 26 / 42

27 Análise do modelo controlado O sistema Consideramos novamente o sistema: L U = γ U R U A U 0 A U (1 + L W + L U )L U A U + A W A U = L U γ U A U L W = γ W R W 0 A W (1 + L W + L U )L W + u A W = L W γ W A W. (E) Agora o controle u : [0, ) R + vai ser considerado no espaço de funções integráveis L 1 ([0, ); R). M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 27 / 42

28 Análise do modelo controlado Lei de feedback linear Propomos o seguinte feedback: 1 u(t) = KL U (t) = Ke T X (t), e = com o ganho escalar K > 0. O sistema resultante é: Ẋ = f (X ) + KBe T X M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 28 / 42

29 Análise do modelo controlado Equiĺıbrios e estabilidade Teorema Se o ganho K satisfaz K > K := γ W γ U ( R U0 R W 0 ) 2, Então o sistema Ẋ = f (X ) + KBe T X possui exatamente dois pontos de equiĺıbrio: X 0,0 (extinção) X 0,W (infestação completa com Wolbachia) e suas propriedades de estabilidade são mantidas: X 0,W é localmente assintoticamente estável e X 0,0 é instável. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 29 / 42

30 Análise do modelo controlado Comportamento assintótico global Teorema Se K > K, então, para qualquer valor inicial X (0) diferente de X 0,0, a solução associada converge assintoticamente ao equiĺıbrio de infestação completa X 0,W, isto é: lim X (t) X 0,W. t + M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 30 / 42

31 Análise do modelo controlado Ideia da prova. (está baseada em argumentos de monotonia para sistemas controlados). Consideramos o fluxo ϕ t : R 4 L 1 ([0, ); R) R 4 associado ao sistema controlado, e seja h(x ) := L U a função saída ( output ). Logo o sistema controlado com saída é monótono em R 4 + : se u v e X K Y, então ϕ t (X ; u) K ϕ t (Y ; u), h(x ) h(y ). O sistema com feedback pode ser escrito como 0 Ẋ = g(x, h(x )) := f (X ) 0 1 h(x ). 0 Logo g h 0. Obtemos um sistema controlado com saída monótono e com feedback negativo. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 31 / 42

32 Análise do modelo controlado Os resultados de: [Angeli D, Leenheer PD, Sontag ED, 2004] A small-gain theorem for almost global convergence of monotone systems. Systems & Control Letters podem ser aplicados e implicam convergência ao equilbrio X 0,W para quase toda condição inicial. Não é suficiente! M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 32 / 42

33 Análise do modelo controlado O sistema (E) tem mais de um equiĺıbrio. Consideramos a seguinte descomposição: L U = γ U R U A U 0 A U (1 + L W + L U )L U A U + A W A U = L U γ U A U L W = γ W R W 0 A W (1 + L W )L W + K L W L U + Ku A W = L W γ W A W h(x ) = 1 L W K L U + (Ẽ) Logo 0 0 f (X ) 0 1 h(x ) = f (X ) 0 1 h(x ). 0 0 M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 33 / 42

34 Análise do modelo controlado Para qualquer ū 0 constante, (Ẽ) possui um único equiĺıbrio estável Xū que tem a componente L U = 0. Aplicamos resultados de [Smith, 1995] e obtemos que toda trajetória de (Ẽ) converge a X 0,W, exceto se ū(t) 0 ou L W (0) = A W (0) = 0. Podemos comparar as trajetórias de (E) e (Ẽ), e usar o fato que u(t) > 0 para t 0, e concluir que todas as trajetórias de (E) convergem a X 0,W, se não começam de X 0,0. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 34 / 42

35 Simulações numéricas 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 35 / 42

36 Simulações numéricas Parâmetros Com os parâmetros já usados γ U = 0.8, γ W = 1 R U 0 = 5, R W 0 = 3 o ganho crítico é K M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 36 / 42

37 Simulac o es nume ricas Testes LU, LW em func ao do tempo K = 1, K = 0.5, K = 0.35, K = 0.3 Ganho subcrı tico: aparic a o do equilı brio de coexiste ncia M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestac a o com Wolbachia 37 / 42

38 Referências, conclusões e perspetivas 1 Motivação e Introdução 2 Modelo de infestação 3 Análise do modelo não controlado: u 0 4 Análise do modelo controlado 5 Simulações numéricas 6 Referências, conclusões e perspetivas M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 38 / 42

39 Referências, conclusões e perspetivas Referências P.-A. Bliman, M.S. Aronna, F.C. Coelho, M.A.H.B. da Silva, Ensuring successful introduction of Wolbachia in natural populations of Aedes aegypti by means of feedback control. Submitted March 2015 Hughes H., Britton N.F. (2013) Modelling the use of Wolbachia to control dengue fever transmission. Bulletin of Mathematical Biology 75(5): Enciso G. (2014) Fixed points and convergence in monotone systems under positive or negative feedback. International Journal of Control 87(2): M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 39 / 42

40 Referências, conclusões e perspetivas Resultados Sucesso da infestação da população de Aedes através uma lei de feedback simple foi demonstrado numérica e analiticamente. Argumentos baseados em propriedades de monotonia garantem robusteza respeito a possíveis incertezas/modificações do modelo. M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 40 / 42

41 Referências, conclusões e perspetivas Trabalho em curso e Perguntas abertas Trabalho em andamento: introduzir a presença de inseticidas, e modelar a evolução da resistência. Trabalho futuro: achar as estratégias de infestação ótimas: min 0 u(t)dt. Técnicas de Controle Óptimo: arcos singulares, soluções impulsivas. Generalizar a sistemas em tempo discreto, controle discreto (ou impulsivo). Estudar caso com medidas parciais (introduzir observadores). Estabelecer propriedades gerais de estabilidade global para sistemas monótonos com feedback negativo Outros, em andamento: modelar a dinâmica da zika, modelar interação entre as doenças M.S. Aronna et al. (FGV-Rio) Infestação com Wolbachia 41 / 42

42 OBRIGADA PELA ATENÇÃO