Modelagem da transmissão de Leishmaniose

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1 Modelagem da transmissão de Leishmaniose Juan Carlos Rosales, Hyun Mo Yang, Programa de Posgraduação e Dpto de Matemática Aplicada, IMECC, UNICAMP, CP 665, CEP Campinas, SP, Brasil. jrosales@ime.unicamp.br, hyunyang@ime.unicamp.br, Introdução A Leishmaniose é uma doença amplamente extendida em 22 países do Novo Mundo e 66 do Velho Mundo. A Leishmaniose Visceral (LV) é geralmente fatal quando não é tratada. A Leishmaniasis Muco- Cutânea (LMC) é uma doença mutilante que pode chegar a metástasis ou lesões incapacitantes. A Leishmaniose Cutânea (LC) e, também, o caso da Leishmaniose Cutânea Difusa (LCD), são outras de suas manifestações [4], [5]. A incidência anual desta doença é estimada em 1-1,5 milhões de casos de LC e,5 milhões de casos de LV, no Velho Mundo. A incidência total no mundo é de 12 milhões de pessoas e a população total em risco ronda em 35 milhões de pessoas [5]. Por estes números a Organização Mundial de Saúde (OMS) considera esta entre as seis mais importantes doenças do mundo. Em 1993, a OMS, considerou as Leishmanioses como a segunda doença causada por protozoários de importância em saúde pública. Esta doença é de caráter zoonótico que acomete o homem e diversos animais domésticos e silvestres. Ela é causada por parasitos do gênero Leishmania Ross, um protozoário digenético que tem seu ciclo biológico em hospedeiros vertebrados e invertebrados. Os hospedeiros invertebrados são pequenos insetos da ordem Diptera, família Psychodydade, subfamilia Phlebotominae, gênero Lutzomyia [3]. Modelagem Matemática Estuda-se a transmissão urbana de leishmania, onde o cão é o hospedeiro definitivo, enquanto o homem é ocasional. O estudo da dinâmica neste caso inclui os hospedeiros vertebrados (o homem e o cão) e invertebrado (o flebotomineo). O Modelo Matemático Por simplicidade, neste esquema, para os homens temos três compartimentos, que representam as fracões de indivíduos no tempo t, de sucestível H 1 (t), infectado H 2 (t) e recuperado H 3 (t). Para os cães, similarmente, sucestível C 1 (t), infectado C 2 (t) e recuperado C 3 (t). A população do vetor flebotomíneos é dividida só em sucestível L 1 (t) e infectado L 2 (t). A interação entre os vertebrados e os vetores fle- Apoio financeiro FAPESP (Proyeto Temático) e BID Japon Program Scholarship. botomineos pode ser descrito por um sistema de equações diferenciais ordinárias não lineares, dh 1(t) dh 2 (t) dh 3(t) dc 1 (t) dc 2(t) dc 3 (t) dl 1(t) dl 2 (t) = φ 1 + θ 1 H 3 (t) (α 1 L 2 (t) + µ 1 )H 1 (t) = α 1 L 2 (t)h 1 (t) (µ 1 + µ 1 + γ 1 )H 2 (t) = γ 1 H 2 (t) (µ 1 + θ 1 )H 3 (t) = φ 2 + θ 2 C 3 (t) (α 2 L 2 (t) + µ 2 )C 1 (t) = α 2 L 2 (t)c 1 (t) (µ 2 + µ 2 + γ 2 )C 2 (t) = γ 2 C 2 (t) (µ 2 + θ 2 )C 3 (t) = φ 3 (β 1 H 2 (t) + C 2 (t) + µ 3 )L 1 (t) = β 1 H 2 (t) + C 2 (t)l 1 (t) µ 3 L 2 (t), (1) onde µ 3 = µ 3 + µ 3 e µ i, µ i com i = 1, 2, 3 são, respectivamente, as taxas de mortalidade natural e induzida pela doença, α i, β i são as taxas de contato, θ i é a taxa de perda de imunidade, γ 1 i o período de recuperação ou infeccioso. Todos os parâmetros são positivos. Considera-se as populações normalizadas, ou, H i = 1; C i = 1; 2 L i = 1, (2) não con- e que as populações são constantes, siderando migrações nem imigrações, dh i (t) = ; dc i (t) = ; 2 dl i (t) =. (3) Para as funções φ i, i = 1, 2, 3, as quais representam os nascimentos que compensam as mortes por causas naturais e ocasionadas pela doença, fazemos uso de (3), no sistema (1), resultando em φ 1 = µ 1 + µ 1H 2 (t) ; φ 2 = µ 2 + µ 2C 2 (t) e φ 3 = µ 3 + µ 3L 2 (t). Pontos de equilíbros, análise de estabilidade e número de reprodutibilidade basal. Um conceito de suma importância que o modelo matemático pode fornecer é o número de reprodutibilidade basal, denotado por R. Assim a expresão que se obtém do modelo fornece uma grande informação acerca das possíveis ações

2 para manter a doença sob controle. Se R > 1 então teremos níveis endêmicos da doença, na qual a doença se estabelecerá na população, enquanto que se R < 1, a população de infectados diminuirá, até desaparecer. Ponto de equilíbrio trivial Existência e unicidade. Em primeiro lugar, existe um ponto de equilíbro trivial, onde a comunidade fica livre da doença, { { { H1 = 1 H 2 = H 3 = ; C1 = 1 L1 = 1 ; C 2 = C 3 = L 2 =. (4) A estabilidade do ponto de equilíbro pode ser determinada pelos autovalores de polinômio característico P (λ). O mesmo é definido por P (λ) = det(j λi), onde J é o Jacobiano, formado pelas derivadas parciais em relação ás variáveis de estado, das funções que são o segundo membro do sistema (1), calculado no ponto de equilíbro P e1 = (1,,, 1,,, 1, )Neste caso temos o seguinte resultado. Teorema 1 O ponto de equilíbro P e1 = (1,,, 1,,, 1, ) do sistema (1) é localmente e assintoticamente estável se o número de reprodutibilidade basal R < 1, onde R é definido como R = β1 β 1 + β2, com β 1 = (µ1+µ 1 +γ1)(+µ L ) α 1 e = (µ2+µ 2 +γ2)(+µ L ) α 2. Prova: Para ponto P e1 = (1,,, 1,,, 1, ), correspondente à comunidade livre de doença, a expressão do polinômio característico P (λ) é P (λ) = ( + λ) 2 (µ i + λ)(µ i + θ i + λ)p 3 (λ), (5) com P 3 (λ) = (µ 1 + λ)[(µ 2 + λ)( + λ) α 2 ] α 1 β 1 (µ 2 + λ),onde µ 1 = µ 1 + µ 1 + γ 1, µ 2 = µ 2 + µ 2 + γ 2, = + µ L = µ 3 + µ 3 = µ 3. Primeiro, tem-se autovalores: λ 1 = µ 1 ; λ 2 = µ 2 ; λ 3 = µ 3 ; λ 4 = (µ 1 + θ 1 ); λ 5 = (µ 2 + θ 2 ), que são negativos, pois os parâmetros são positivos. Só falta saber o que acontecerá com os três autovalores restantes, λ 6, λ 7 e λ 8. Para determinar o sinal dos autovalores λ 6, λ 7 e λ 8, raízes de P 3 (λ), vamos usar os critérios de Routh-Hurwitz, neste caso, um polinômio de terceiro grau, escrito como É verdade que a 1 >. Se R < 1, então coeficiente a 3 >. De fato, o coeficiente a 3 pode se escrito como a 3 = µ 1 µ 2 R ). Vejamos, agora, se satisfaz a 1 a 2 > a 3. Como R < 1, tem-se, 1 β 1 β β1 2 >, implicando β2 que Logo µ 1+ µ 2 1 β 1 β 1 > 1 >. + (µ 1 + µ 2 + )[ 1 µ 2 β1 ) + 1 β1 µ 1 )] + R > µ 1 + µ (µ 1 + µ 2 + )[ 1 µ 2 β 1 ) + 1 β1 µ 1 )] + R > 1 µ 1+ µ 2+ + (µ 1 + µ 2 + )[ 1 µ 2 β1 ) + 1 µ 1 )] > 1 R (µ 1 + µ 2 + )[ (1 β 1 µ 2 β1 )+ 1 (1 µ 1 β2 )] > 1 R Multiplicando por µ 1 µ 2 >, tem-se a hipótese a 1 a 2 > a 3. Resumindo, o ponto de equilibro trivial P e, na qual a comunidade se encontra livre da doença, é estável, se R < 1, pois satisfaz os criterios a 1 >, a 3 > e a 1 a 2 > a 3. Ponto de equilíbro não trivial Existência e unicidade. A seguir temos que analisar o caso para os níveis endêmicos de Leishmaniose. Então, do sistema (1), temos que homens recuperados são dados por H 3 = γ 1 µ 1 + θ 1 H 2, e a expresão para homens infectados resulta (µ 1 + θ 1 )α 1 L 2 H 2 = (µ 1 + θ 1 + γ 1 )α 1 L 2 + (µ 1 + θ 1 )(µ 1 + µ 1 + γ 1). (7) Analogamente, temos para o caso dos cães recuperados e infectados, e C 3 = γ 2 µ 2 + θ 2 C 2 β 1 P 3 (λ) = λ 3 + a 1 λ 2 + a 2 λ + a 3, (6) com os coeficientes dados por a 1 = µ 1 + µ 2 + a 2 = µ 1 [µ 2 + ] + µ 2 (α 1 β 1 + α 2 ) a 3 = µ 1 µ 2 α 1 β 1 µ 2 α 2 µ 1. (µ 2 + θ 2 )α 2 L 2 C 2 = (µ 2 + θ 2 + γ 2 )α 2 L 2 + (µ 2 + θ 2 )(µ 2 + µ 2 + γ 2). (8) Das relações (2) tem-se expresões para H 1 e C 1. Finalmente, temos as seguintes expressões para os hospedeiros invertebrados,

3 e µ 3 + µ L 1 = 3L 2 µ 3 + β 1 H 2 + C 2 L 2 = (β 1H 2 + C 2 ) µ 3 + µ 3 de onde resulta (µ 3 + µ 3L 2 ), (9) µ 3 + β 1 H 2 + C 2 µ 3 (µ 3 + µ 3)L 2 + (L 2 1)µ 3 (β 1 H 2 + C 2 ) = Com (2.7) e (2.8) na equação anterior, é possível obter um polinômio de terceiro grau para L 2, P (L 2 ) = (b 2 L b 1 L 2 + b )L 2, (1) com os seguintes coeficientes, b 2 = α 1 α 2 [ (µ 1 + θ 1 + γ 1 )(µ 2 + θ 2 + γ 2 ) + (µ 1 +θ 1 )(µ 2 +θ 2 +γ 2 )β 1 +(µ 2 +θ 2 )(µ 1 +θ 1 +γ 1 ) ] b 1 = [(µ 2 + θ 2 )µ 2 (µ 1 + θ 1 + γ 1 )α 1 + (µ 1 + θ 1 )µ 1 (µ 2 + θ 2 + γ 2 )α 2 ] + (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 )[α 1 β 1 µ 2 + α 2 µ 1 ] α 1 α 2 [(µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 + γ 2 )β 1 + (µ 2 + θ 2 )(µ 1 + θ 1 + γ 1 ) ] b = (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 )[ µ 1 µ 2 α 1 β 1 µ 2 α 2 µ 1 ]. Vamos aplicar a regra de Descartes. Tem-se que b 2 > sempre, só resta fazer a análise de b e b 1. Para o caso de b, escrevemos em função do número de reprodutibilidade basal, R, b = (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 ) µ 1 µ 2 [1 R ], (11) enquanto para b 1 agrupamos convenientemente para obter b 1 = (µ 1 + θ 1 ) µ 1 (µ 2 + θ 2 + γ 2 )α 2 [1 β1 ] + β1 (µ 2 + θ 2 ) µ 2 (µ 1 + θ 1 + γ 1 )α 1 [1 β2 ] + µ β2 L (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 ) µ 1 µ 2 R. Portanto, se R 1 então da expresão (11) para b, e da última para b 1, vem que b > e b 1 >. Assim, temos que: 1. Se R 1, b > e b 1 >, então não existe solução positiva. 2. Se R > 1 e b <, então existe uma única solução. Resumindo, as concluções que pode se derivar até o momento são as seguintes. L 2 = sempre é solução, do caso trivial e de (1), e é estável se R < 1, se não, é instável. Análise da estabilidade local Para o caso da solução não trivial temos Lema 1 Seja P (λ) = det(j λi) = 7 i= c 7 i λ i, onde J é o Jacobiano formado pelas derivadas parciais em relação às variáveis de estados que são segundo membro do sistema (1). Então o número de reprodutibilidade basal R, segundo ele seja maior ou menor que um, determina mudança de sinal em c 7, onde c 7 é a parte do coefeciente c 7 do polinômio P (λ) que não depende explicitamente da fração de Lutzomyia infetadas L 2. Prova: O termo independiente de λ para expressão para o det J, no ponto não trivial em função das variáveis, resulta P () = det J = µ 1 µ 2 µ 3 [ A1 L A 2 L 2 + A 3 ] (12) Com os coeficientes A 1, A 2 e A 3 dados por A 1 = (µ 1 + θ 1 + γ 1 )(µ 2 + θ 2 + γ 2 )α 1 α 2 T A 2 = (µ 2 + θ 2 + γ 2 ) [(µ 1 + θ 1 )µ 1 T (µ 1 + θ 1 )α 1 β 1 H 1 L 1 ] α 2 + (µ 2 + θ 2 )(µ 1 + θ 1 + γ 1 )α 1 T A 3 = (µ 2 + θ 2 )(µ 1 + θ 1 ) [ µ 1 µ 2 T + α 2 µ 1 C 1 L 1 + α 1 β 1 µ 1 H 1 L 1 ], onde T = (µ 3 + β 1 H 2 + C 2 ). A expressão para β 1 H 2 + C 2 resulta, com as equações (7) e (8), em β 1 H 2 + C 2 = B 1L B 2 L 2, (13) D onde B 1, B 2 e D são B 1 = α 1 α 2 [β 1 S 1 + S 2 ] B 2 = (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 ) [α 1 β 1 µ 2 + α 2 µ 1 ] com S 1 e S 2 dados por S 1 = (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 + γ 2 ) S 2 = (µ 2 + θ 2 )(µ 1 + θ 1 + γ 1 ) E D = D 1 L D 2 L 2 + D 3, com D 1, D 2 e D 3 dados por D 1 = (µ 1 + θ 1 + γ 1 )(µ 2 + θ 2 + γ 2 )α 1 α 2 D 2 = (µ 1 +θ 1 )µ 1 (µ 2 +θ 2 +γ 2 )α 2 +(µ 2 +θ 2 )µ 2 (µ 1 + θ 1 + γ 1 )α 1 D 3 = (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 )µ 1 µ 2 Portanto, do termo que não depende de L 2 explicitamente, olhando A 3 e D 3 tem-se c 7 = (µ 1 + θ 1 ) 2 (µ 2 + θ 2 ) 2 µ 2 1 µ 2 2 µ 3 [1 R ], (14) onde R = α 1β 1 µ 1 µ 3 H 1 L 1 α 2 µ 2 µ 3 C 1 L 1 Agora, se R > 1, temos que L 2 >, então < L 1 < 1. Alem disso, L 2 > também implica que C 2 > e, portanto < C 1 < 1. Análogamente H 2 > e < H 1 < 1. Logo vemos que

4 c 7 > (µ 1 +θ 1 ) 2 (µ 2 +θ 2 ) 2 µ 1 2 µ 2 2 µ 3 [1 R ] >, pois [1 R ] <. Se R < 1 então c 7 <. Observações: a) Na expressão do determinante (12), se colocarmos os valores do ponto de equilibro trivial, ou seja, P e1 = (1,,, 1,,, 1, ), recupera-se a expresão µ 1 µ 2 µ 3 (µ 1 + θ 1 )(µ 2 + θ 2 )a 3. Assim, a estabilidade depende do sinal de a 3 como se mostrou. b) O fato de que ocorra uma mudança do sinal conforme o número de reprodutibilidade basal seja maior ou menor que um, dá para observar que a estabilidade também muda, para o caso não trivial. Porquanto o Lema 1 pode ajudar nesta conclusão do ponto de vista teórico, seguindo a conjectura 1 de [2]. Resultado Numérico Nós aplicaremos o modelo a zonas endêmicas do Estado de São Paulo, por exemplo, a situação que acontece no Municipio de Araçatuba. A variação dos coeficientes de incidência para o Estado de SP entre 2 e 23 foi de 2,7 a 34,7, que permitirá estimar os coeficientes α i. A ocorrência da LV em seres humanos tem como fator de risco da LV em cães com prevalência superiores a 2%, para uma alta densidade de população canina [1]. Porém nós vamos supor como condicões iniciais para os cães C 1 =, 98 ; C 2 =, 2 e C 3 =. Para os homens, H 1 = 1 ; H 2 = e H 3 =, enquanto para Lu., L 1 =, 99 e L 2 =, 1. Na Tabela 1 temos os valores dos parâmetros utilizados para obter o desenvolvimento no tempo. Quase todos os valores são obtidos do trabalho de Yang Ferreira [6], segundo as referências por eles citadas oportunamente, com adaptações para o caso da Lu. Todos os valores estão dados em anos. Parâmetro Valor Parâmetro Valor 1 52,5 µ 1,75 2 2,3 µ 2,37 3,8 (µ 3) 1,16 γ γ2 1 5 α 1,347 α 2 12,4 β 1,5 5,4 θ 1,5 θ 2,1 Tabela 1: Valores dos parâmetros As simulações foram obtidas ao implementar-se o modelo matemático. O software utilizado é o pacote MATLAB, usando rotina ODE, neste caso ode45, para o Problema do Valor Inicial do tipo não stiff. A Figura 1 mostra uma simulação para o caso em que o número de reprodutibilidade basal é R = R C + R H = 5, 5938, onde R C = e R H =, 14, neste caso o aporte do hospedeiro humano é muito baixo com respeito ao aporte do cão, o que mostra que mesmo que o número de reprodutibilidade basal do homen R H seja menor que um a doenã persistirá pelo aporte do o número de reprodutibilidade basal do cão R C. Hospedeiros e vetor C1 H1 L1 C2 C3 H2 H3 L2 5 1 Tempo em anos Hospedeiros e vetor C1 L2 H2 H3 5 1 Tempo em anos Figura 1: Dinámica da transmissão da Leishmaniose. Resultado Numérico com dados de uma zona endêmica de SP. Observe-se como o niveis endémicos persistem ainda a prevalência nas Lu. seja baixa. La figura da dereita mostra detalhes na escala da mesma situação da figura da esquerda.o valor de R = R C + R H = 5, 5938, onde R C = 5, 5924 e R H =, 14 Conclusão Desenvolveu-se um modelo para descrever a transmissão de Leishmaniose considerando dois hospedeiros vertebrados e um invertebrado. O mesmo foi analisado em seus estados de equilíbro. Derivouse a expressão do número de reprodutibilidade basal o qual permite ver a contribui cão efetiva de cada hospedeiro. As simula cões permitem observar como o níveis endêmicos persistem mesmo que a prevalência nas Lu. seja baixa. Isto poderia explicar os resultados negativos de muitas pesquisas ao procurar o protozoário no estômago dissecado de exemplares de Lu. capturados. Referências [1] V.L. Fonseca de Camargo-Neves, A Leishmaniose Visceral Americana no Estado de São Paulo: Situação Atual, Boletim Epidemiologico Paulista, 24, 6. [2] M.B.F. Leite, R.C. Bassanezi e H.M. Yang, The basic reproduction ratio for model of directly transmitted infections considering the virus chargue and immunological response,ima J Math Appl Med Biol, 2, 17 (3)

5 [3] D.H. Molyneux, R.W. Ashford, The Biology of Tripanosoma and Leishmania. Parasites of Man and Domestic Animals, International Publications Service, [4] D. Pereyra Neves, Parasitologia Humana, 1 Ed. Atheneu, 2 [5] Site WHO. TDR. [6] H.M.Yang e M. Ferreira, Malaria transmission model for different levels of acquired immunity and temperature-dependente parameters (vector), Rev. Saude Pública, 2, 34 (3),