Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS. Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central

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1 Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007 JONATAS REICHERT (PR) Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos nicotínicos (nach) no sistema nervoso central; o primário é o receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV) Depois que a nicotina se liga ao receptor nicotínico α4β2 na ATV, resulta uma Mesolimbic liberação de dopamina no System Núcleo Accumbens (nacc),que se acredita estar Nucleus associada à recompensa accumbens (nacc) Área tegmentar ventral (VTA) β2 β2 α4 β2 α4 Nicotina Dopamina Receptor nicotínico α4b2 Estímulo do Sistema de Recompensa: causas Naturais: até 100% Substâncias psicoativas: até 1000 x tirosina hidroxilase TIROSINA DOPA descarboxilação (3,4 hidroxifenilalanina) DOPAMINA Sistema de neurotransmissão da dopamina = recompensa (Mesolímbico Mesocortical) -James Olds década de 50. Dopamina: síntese dentro do Sistema de Recompensa apartir do aminoácido tirosina 1

2 APOIO MEDICAMENTOSO Objetivos Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência. Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental. DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO DO APOIO MEDICAMENTOSO Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia. Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia. após Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis. Não haver contra-indicações clínicas. Tratamento Farmacológico do Tabagismo Atual * Nicotínicos (TRN) * Não Nicotínicos 2

3 TRN Terapia de Reposição de Nicotina: adesivo transdérmico goma de mascar inalador em aerossol aerossol ADESIVO TRANSDÉRMICO Não há relato de dependência Boa aderência do paciente ao tratamento Dessensibilização de receptores Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea Absorção rápida pela derme ADESIVO TRANSDÉRMICO Dosagem Posologia 07, 14, 21 mg 20 ou mais cigarros por dia: semana 1 a 4: 21 mg/dia semana 5 a 8: 14 mg/dia semana 9 a 12: 07 mg/dia 10 a 20 cigarros por dia fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 14mg/dia semana 5 a 8: 07mg/dia semana 9 a 12:07mg/dia Efeitos irritação local, eritema infiltrativo, náuseas, colaterais vômitos, hipersalivação, diarréia 3

4 GOMA DE MASCAR: Absorção pela mucosa oral Mascação forte e lenta por 30 min Liberação da nicotina varia com a força de mascar Liberação não contínua, em picos Absorção média durante 15 horas do dia Menor aderência do paciente ao tratamento GOMA DE MASCAR Dosagem Posologia 2, (4 mg) até 20 cigarros por dia 1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas mais de 20 cigarros por dia semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas Efeitos Colaterais hipersalivação, náuseas, ulceração nas gengivas, amolecimento dos dentes REPOSIÇÃO DE NICOTINA CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES Não fumar durante o tratamento Gravidez Amamentação História de úlcera péptica Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca, derrame cerebral 4

5 Amfebutamone (bupropiona) Não-Nicotínico 1ª. linha Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina. A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar. Amfebutamone (bupropiona) Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal. pico plasmático em 3 horas. meia-vida de 21 horas. liga-se às proteínas plasmáticas (84%). liberação lenta. Eliminação principal: renal (87%). Posologia e modo de administração: 300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas, com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos 3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia. Amfebutamone (bupropiona) Segurança: baixo potencial para uso abusivo. Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos, antipsicóticos). Tolerância: geralmente bem tolerada. Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca, alguns casos de diminuição dos reflexos. 5

6 Amfebutamone (bupropiona) Efeitos adversos: Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas). Contra-indicações relativas: Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hipertensão não controlada. Amfebutamone (bupropiona) Contra-indicação absoluta: Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, convulsão febril na infância, alterações no EEG), alcoolistas em fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndrome do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em humanos). intervenção farmacológica combinada Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. A controlled trial of sustained relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation. N Eng J Med. 1999;340:685 N 893 Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo Após 12 meses o percentual de abstinência foi: bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona... 30% (p<0,001) adesivo de nicotina... 16% (p=0.84) placebo... 16% (p=0,84) esta associação eleva o índice de sucesso! 6

7 NOVAS PROPOSTAS Rimonabante Methoxsalen (Nicogen) Vacinas Anti-Nicotina Vareneclina Rimonabant Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo bicíclico Diminui a Nicotino-Adição atenuando: hiperativação do sistema endocanabinóide via neuronal mesolímbica dopaminérgica Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II vantagens adicionais Ensaios clínicos: fase III Methoxsalen (Nicogen) metabolismo da Nicotina, mantendo nível sérico, compulsão de fumar. Nicotino-Adição atenuando: hiperativação do sistema endocanabinóide via neuronal mesolímbica dopaminérgica Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II vantagens adicionais Ensaios clínicos: fase III 7

8 Imunoterapia Vacina conceito A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo; A vacina contra a nicotina produziria anticorpos específicos que se ligariam com grande afinidade a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares; O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários. Mecanismos de Ação Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando seqüestrada no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados. Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa. Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras (necessidade de associar farmacoterapia?). Vacina A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela; Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico Vacina conjugada Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para aumentar a resposta imunológica. 8

9 Vacinas em estudo 1. Nic-VAX Nabi Biopharmaceuticals (USA) (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas aureoginosa - repa) 2. TA-Nic Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rctb) (1) 3. Nic-Qb Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) (carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb) 1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera. Vareniclina Mecanismo de ação x Eficácia Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor acetilcolínico - nicotínico α4β2 Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista) Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo (atividade antagonista) Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais. Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): Farmacocinética da Vareniclina Meia-vida ~24 horas Cmax dentro de 3 a 4 horas Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação 92% da droga é excretada inalterada (renal) Sem inibição por enzimas do citocromo P450 Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser considerado para insuficiência renal moderada Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem insuficiência renal Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11):

10 Vareniclina: informação para prescrição Indicada para cessação do tabagismo em adultos Período de tratamento de 12 semanas Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada. A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses: 0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte: Dias 1 3 Dias 4 7 Dia 8 Fim do tratamento 0,5 mg uma vez ao dia 0,5 mg duas vezes ao dia 1 mg duas vezes ao dia Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11):