Variabilidade Biológica e Incerteza de Medição: Adaptação das NOCs (DGS) e Harmonização Laboratorial

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1 Variabilidade Biológica e Incerteza de Medição: Adaptação das NOCs (DGS) e Harmonização Laboratorial Jorge Pinheiro Jorge.Pinheiro@chleiria.min-saude.pt Especialista em Análises Clínicas CHL EPE Perito Análises Clínicas e Qualidade em Saúde para a DGS Coordenador da Comissão de Formação do Colégio de Biologia Humana e Saúde da Ordem dos Biólogos (CBHS/OBIO)

2 Variabilidade Biológica e Incerteza de Medição: Adaptação das NOCs (DGS) e Harmonização Laboratorial CONSENSO DE MILÃO Requisitos de qualidade laboratorial INCERTEZA DE MEDIÇÃO VS ERRO TOTAL VARIABILIDADE BIOLÓGICA AVALIAÇÃO DO RISCO DE DECISÃO CLÍNICA NOCs HbA1C (033/2011 E 052/2011) ESC GUIDELINES TROPONINA HS HARMONIZAÇÃO LABORATORIAL SPC CHL EPE AVALIAÇÃO EXTERNA DA QUALIDADE (AEQ)

3 Requisitos de qualidade para o Laboratório Clínico Consenso de Milão 2014 (EFLM). RISCO DE DECISÃO CLÍNICA

4 INCERTEZA DE MEDIÇÃO VS ERRO TOTAL ERRO TOTAL %ET = %bias + 2 x %CV (In Bias in clinical chemistry, Bioanalysis (2014) 6(21), , Elvar Theodorsson, Bertil Magnusson & Ivo Leito) INCERTEZA DE MEDIÇÃO %IM = %CV %IM (EXPANDIDA) = 2x%CV

5 INCERTEZA DE MEDIÇÃO VS ERRO TOTAL Incerteza de medição média: IM= %CV= REPRESENTA CERCA DE 68-90% dos doseamentos EFETUADOS Incerteza expandida/máxima: IMmáx= 2x%CV = REPRESENTA CERCA DE 100% dos doseamentos. (%CV determinado ao fim de 3-6 meses de rotina de trabalho)

6 INCERTEZA DE MEDIÇÃO VS ERRO TOTAL Incerteza de medição: Ao fim de algum tempo ( meses) sabemos quais são os limites máximos do método. PEERS DE LABORATÓRIOS INDICAM IM DE VÁRIOS EQUIPAMENTOS Incerteza de medição: Fixa com o tempo e previsível (Adaptado de Bias in clinical chemistry, Bioanalysis (2014) 6(21), , Elvar Theodorsson, Bertil Magnusson & Ivo Leito)

7 INCERTEZA DE MEDIÇÃO VS ERRO TOTAL Incerteza de medição Valor fixo/previsível: Ideal para Avaliação do Risco de Decisão Clínica de um doseamento. Permite saber qual o impacto direto no paciente, de um doseamento no futuro MODELO 1-B CONSENSO DE MILÃO Erro Total Valor móvel/imprevisível: Só permite saber qual o impacto direto no paciente APÓS o doseamento efetuado e Nunca antes. Nota: É impraticável ter um profissional/lis dedicado ao processo de calculo do erro cometido de cada vez que se afere o método ao longo do dia (3x/dia?). Para além de que não consegue prever qual o erro no minuto seguinte.

8 FONTES DE VARIABILIDADE NO PROCESSO DO LABORATÓRIO CLÍNICO Biological Variation PRÉ-ANALÍTICA ANALÍTICA PÓS-ANALÍTICA In

9 VARIABILIDADE BIOLÓGICA VARIABILIADE BIOLÓGICA (VB): É a variação entre o balanço metabólico e a regulação homeostática. Afeta todas as fontes de variação no processo do laboratório (preanalítico, analítico e pós-analítico) VB INTRA-INDIVIDUAL (CVi)- é a flutuação da concentração das magitudes biológicas em volta do ponto de regulação homeostático, de cada individuo VB INTER-INDIVIDUAL(CVg)- Representa a diferença da regulação homeostática dos componentes biológicos entre indivíduos IN Biological variation. A review from a practical perspective Ricós, C.a, Perich, C.b, Doménech, M.c, Fernández, P.d, Biosca, C.e, Minchinela, J.f, Simón, M.g, Cava, F.h, Álvarez, V.i, Jiménez, C.V.f, García Lario, J.V.j, Revista del Laboratorio Clinico, Volume 3, Issue 4, October 2010, Pages ( Artigos mais antigos direcionados ao laboratório clínico: 1989 Generation and application of data on biological variation in clinical chemistry., Fraser CG, Harris EK., Crit Rev Clin Lab Sci 1989;27:

10 VARIABILIDADE BIOLÓGICA BASE DE DADOS DE VARIABILIDADE BIOLÓGICA DA SEQC (Sociedade Espanhola de Bioquímica Clínica e Biologia Molecular 362 Magnitudes Biológicas 8ª revisão, janeiro de 2014) - A maior e mais antiga base de dados de variabilidade biológica do Mundo. (1997) - É actualizada cada 2 anos e encontra-se disponível em duplicado nos sites da SEQC (Espanha-Espanhol) e Westgard (EUA-Inglês). - Mais de 360 variáveis biológicas descritas em mais de 230 artigos, de mais de 180 autores de 15 países (demonstrando que a origem geográfica do indivíduo, não é relevante para o estudo da variabilidade biológica).

11 VARIABILIDADE BIOLÓGICA BASE DE DADOS DE VARIABILIDADE BIOLÓGICA DA SEQC

12 MENOR RISCO DE DECISÃO CLÍNICA QUANDO RUÍDO ANALÍTICO < RUÍDO BIOLÓGICO INTRAINDIVIDUAL DISPERSÃO PACIENTES K IMmax=5% IMmax=3%

13 MENOR RISCO DE DECISÃO CLÍNICA QUANDO RUÍDO ANALÍTICO < RUÍDO BIOLÓGICO INTRAINDIVIDUAL DISPERSÃO PACIENTES CK IMmax=8% IMmax=8%

14 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO A - APLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIABILIDADE BIOLÓGICA 1. - Cálculo da capacidade de deteção de alterações fisiopatológicas relevantes entre dois doseamentos consecutivos (para alterações unilaterais significativas (só aumento ou só diminuição, com 95% de confiança)) Δ-Check = 2,33 x (CV a 2 + CV I2 ) Se Δ Paciente > Δ-Check Laboratório=> Alteração Fisiopatológica Relevante Se Δ Paciente < Δ-Check Laboratório=> Não podemos garantir que estamos perante uma alteração Fisiopatológica Relevante (devido a possível contribuição da imprecisão analítica)

15 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO 2. ÍNDICE DE INDIVIDUALIDADE BIOLÓGICA II = CV i / CV g II 0.6, é indicador que as referências populacionais são inúteis para a avaliação da condição clínica. Nesse caso, as alterações clinicamente relevantes dos pacientes dão-se dentro dos intervalos de referência populacionais. Se 1.4 II 0.6 Grayzone - a utilidade clínica dos dados biológicos depende da avaliação da amplitude das referências populacionais. Se Δ-Check Laboratório < Amplitude da referencia populacional => É útil usar Δ- Check Laboratório (ex: glucose II=5,6/7,5 = 0,75 mas Δ-Check SPC CHL < amplitude Ref Pop ) Se II 1.4, nesse caso devem usar-se os valores de referência populacional na avaliação final do doseamento obtido.

16 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO A - APLICAÇÕES CLÍNICAS DA VARIABILIDADE BIOLÓGICA 3. - Cálculo da dispersão máxima de doseamento de uma magnitude biológica doseada no laboratório clínico (95% confiança) D = 1,96 x (CV a2 + CV I2 ) 4. - Cálculo do número de amostras necessárias para determinar o valor D% perto do ponto homeostático real de uma magnitude biológica (z=1,96; 95% confiança)).

17 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO B - Avaliar o impacto da otimização do programa/carta de controlo interno da qualidade. IM= 26% IM= 16,3% FOLHA DE CÁLCULO DELTA CHECK COMPARATIVO LabGen-ANBIOQ

18 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO B - Avaliar o impacto da otimização do programa/carta de controlo interno da qualidade. FOLHA DE CÁLCULO DELTA CHECK COMPARATIVO LabGen-ANBIOQ

19 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO B - Avaliar o impacto da otimização do programa/carta de controlo interno da qualidade. Carta de Controlo definida pelo Produtor da amostra controlo Carta de Controlo interno real/otimizada

20 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO C - Avaliar e adaptar as NOCs/GPC ao laboratório clínico e vice-versa. Para a determinação da HbA1c são desejáveis coeficientes de variação intralaboratorial < 2% (Variação Biológica Intraindividual HbA1C=1,85%

21 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO NOC 033/2011 garante: Deteção de alterações fisiopatológicas relevantes a partir de 6,35% de diferença entre 2 doseamentos consecutivos de HbA1C num paciente (ex:o laboratório garante que está perante uma resposta metabolicamente favorável (ou alteração biopatologicamente relevante) quando observamos uma redução absoluta de 0.4% - 0,5% - 0,6% HBA1C a partir do valor inicial absoluto de 7% - 8% - 9% de HBA1C, respetivamente DISPERSÃO MÁXIMA DE CADA DOSEAMENTO HbA1C (95% Confiança)= 5,34% (ou seja, Com 1 doseamento ficamos a 5,34% do valor homeostático real do paciente (ex: Se HbA1C= 7%, pode estar entre 6,62%-7,38%)

22 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO C - Avaliar e adaptar as NOCs/GPC ao laboratório clínico e vice-versa.

23 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO C - Avaliar e adaptar as NOCs/GPC ao laboratório clínico e vice-versa. Cumpridor da NOC 033/2011 (Cvmax < 2 %): Se o objetivo é uma redução de HBA1C < 1%, mas > 0.4% ou > 0.5% ou > 0.6% HBA1C, quando estamos perante um valor basal inicial de 7% ou 8% ou 9% de HBA1C, respetivamente adicionar um 3º ADO (não associar uma sulfonilureia com a nateglinidina). Não-Cumpridor da NOC 033/2011 (Cvmax < 7 %): Para adicionar um 3º ADO, nestes laboratórios não é possível definir objetivos de redução de HBA1C < 1%, pois não conseguem garantir a deteção de resposta metabolica favorável para valores de redução inferior a 1.2% ou 1,4% ou 1,5% de HBA1C se o valor basal inicial é 7% ou 8% ou 9%, respetivamente;

24 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO C - Avaliar e adaptar as NOCs/GPC ao laboratório clínico e vice-versa. Cumpridor da NOC 033/2011 (Cvmax < 2 %): qualquer laboratorio que cumpra com a NOC 033/2011, garante detetar resposta metabólica favorável para reduções de HBA1C>1%, para qualquer valor basal inicial de HBA1C até 9%. Não-Cumpridor da NOC 033/2011 (Cvmax < 7 %): Esses laboratórios só conseguem garantir a deteção de resposta metabolicamente favorável na redução da HBA1C, quando os objetivos terapêuticos forem: redução > 1.2% HBA1C se o valor basal inicial é 7%; redução > 1.4% HBA1C se o valor basal inicial é 8%; redução > 1.5% HBA1C se o valor basal inicial é 9%;

25 TROPONINA ULTRASSENSIVEL Hs Troponin: CV of 10% or less at the 99th percentile of normal healthy individuals, and the ability to measure troponin at a concentration value above the limit of detection (LoD) for at least 50% (ideally >95%)

26 TROPONINA ULTRASSENSIVEL Delta values are proving Incerteza to be máxima crucial de in medição the diagnosis CVi of MI Cvamáximo and uncertainty in measurement of an assay can be used to determine the size of the difference that can be deemed statistically significant Magnitude Biológica %RCV (DeltaCheck) TROPONINA I (soro) Ultrassensivel 10 14,05 40,18 IN: High-sensitivity cardiac troponin: do think twice, it s not all right, Jacobus P.J. Ungerer* and Carel J. Pretorius TROPONINA Clin Chem Lab I (soro) Med 2017; 55(11): DOI: 14,05 56, TROPONINA T (soro) Ultrassenssivel 10 30,50 74,79 TROPONINA I (plasma) 20 37,1 98,20

27 AVALIAÇÃO DO RISCO CLÍNICO DE UM DOSEAMENTO AU D Harmonização - Pombal da Resposta Laboratorial de vários equipamentos/métodos, no caso particular de plataformas analíticas idênticas. AU Alcobaça UREIA: CV máximo < 12% (Westgard 1/2s) VBi=12,10% AU 5800 URGENCIA - HSA Leiria - AU 5800 ROTINA

28 CONTROLO EXTERNO DA QUALIDADE

29 CONTROLO EXTERNO DA QUALIDADE

30 OBRIGADO As regras não são necessariamente sagradas. Apenas os princípios com que são elaboradas, são sagrados. Franklin D Roosevelt ( ) jorge.pinheiro@chleiria.min-saude.pt Otimização-de-Cartas-de-Controlo-de-Qualidade-Interno-no-Laboratório-Clínico_v2_Maio2016.pdf AGRADECIMENTOS James/Stern Westgard (USA) Callum G Fraser (Escócia) Jorge Zaragosa (AEFA Espanha) Carmen Ricós (SEQC Espanha) Graham White (Australia) Sverre Sandberg (EFLM Noruega)