UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS FACULDADE DE BIOMEDICINA SUANE REIS BARBOSA
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- Denílson Carvalho Felgueiras
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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS FACULDADE DE BIOMEDICINA SUANE REIS BARBOSA FREQÜÊNCIA DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN (DE CÉLULAS MADURAS PERIFÉRICAS) DIAGNOSTICADOS POR CITOMETRIA DE FLUXO EM PACIENTES ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO HEMOPA E UM RELATO DE CASO DE LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS. BELÉM 2010
2 SUANE REIS BARBOSA FREQÜÊNCIA DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN (DE CÉLULAS MADURAS PERIFÉRICAS) DIAGNOSTICADOS POR CITOMETRIA DE FLUXO EM PACIENTES ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO HEMOPA E UM RELATO DE CASO DE LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS. Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Biomedicina da Universidade Federal do Pará, como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina. Orientador: Prof.Dr. Lacy Cardoso de Brito Junior BELÉM 2010
3 SUANE REIS BARBOSA FREQÜÊNCIA DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN (DE CÉLULAS MADURAS PERIFÉRICAS) DIAGNOSTICADOS POR CITOMETRIA DE FLUXO EM PACIENTES ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO HEMOPA E UM RELATO DE CASO DE LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS. Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Biomedicina da Universidade Federal do Pará, como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina, aprovado com o conceito. Belém (PA), 15 de dezembro de Prof. Dr. Lacy Cardoso de Brito Junior (ICB UFPA) (orientador) Profª.Drª. Rita de Cássia Mousinho Ribeiro (ICB UFPA) Profª.Drª. Raquel Carvalho Montenegro (ICB UFPA) Mestranda Danielle Cristinne Azevedo Feio suplente (ICB UFPA)
4 i Mas se você tiver grandes sonhos... Seus erros produzirão crescimento, seus desafios produzirão oportunidades, seus medos produzirão coragem. Augusto Cury
5 ii Dedico este trabalho especialmente para o Tio Edgard (in memoriam) e para a Tia Judith.
6 iii AGRADECIMENTOS Ao Amado de minha alma, o meu doce Deus que é o meu Tudo em meu nada. Obrigada Pai, por teres me concedido o Dom da Vida e com ela as oportunidades, os desafios, as vitórias e por colocar em meu caminho tantas pessoas formidáveis, as quais citarei em agradecimento logo abaixo. Ilumine a vida de cada uma delas. À Rosa, minha mãe, que (modéstia à parte) é a melhor mãe do mundo. Com carinho, paciência, muito amor e sabedoria me criou, sempre se esforçando e dando a própria vida para que nada me faltasse. À Tia Judith, Tio Edgard (in memoriam) e família que sempre se preocuparam com minha formação educacional e pessoal, com minha saúde e com tantas outras coisas fundamentais para o meu desenvolvimento. Sem eles, tenho certeza de que eu não chegaria até esta etapa. motivaram. A todos os membros de minha família e aos meus amigos que sempre me Ao Prof.Dr. Lacy Cardoso de Brito Junior, meu orientador, que com generosidade e dedicação me orientou neste trabalho, bem como me auxiliou em minha formação acadêmica. A todos os funcionários da Fundação HEMOPA que de forma direta ou indireta contribuíram para este trabalho. E finalmente, porém não menos importante, aos pacientes que possibilitaram este estudo.
7 iv RESUMO LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS (HAIRY CELL LEUKEMIA). RELATO DE CASO. Introdução. A incidência de Linfomas Não-Hodgkin (LNH) tem aumentado em vários países ao longo das últimas décadas. A Leucemia de Células Cabeludas (HCL) é um tipo de LNH, classificado dentro das doenças linfoproliferativas crônicas de células B raras. O quadro clínico inclui esplenomegalia, pancitopenia, associado à linfocitose relativa e monocitopenia. Estudos sobre a carcinogênese desta doença revelam sua associação com a exposição aos agentes químicos utilizados na agriculta. Objetivos. Relatar um caso de HCL e analisar a freqüência de LNH diagnosticado por citometria de fluxo (CMF), em pacientes atendidos na Fundação HEMOPA. Casuística e Método. Participaram 47 pacientes para diagnóstico diferencial dos tipos de LNH por CMF, no período de julho de 2008 a julho de Resultados. A mediana de idade dos pacientes foi de 68 anos, não houve diferença estatística entre os gêneros, e o subtipo de LNH com mais freqüente foi o Linfoma Linfocítico de Pequenas Células do tipo B. Relato de Caso. Paciente, 40 anos, gênero masculino, tratorista de ocupação, com histórico de pancitopenia, perda de peso, astenia intensa, lesões cutâneas escamativas em membros inferiores e dores ósseas, articulares e torácicas, sem visceromegalia é encaminhado para diagnostico morfológico por biópsia e mielograma sugerindo HCL. A imunofenotipagem mostrou a presença de células positivas para CD19, CD45, CD20, CD22, CD79b, CD23, Lambda, IgM, CD25 e CD103, confirmando a suspeita. Conclusões. Os resultados confirmam dados da literatura sobre a freqüência dos subtipos de LNH e sua distribuição por faixa etária. E o relato de caso evidenciou a importância da observação de aspectos clínicos menos comuns observados na HCL. Palavras-chave: Linfoma Não-Hodgkin; Leucemia de Células Cabeludas; Citometria de Fluxo.
8 v LISTA DE FIGURAS E TABELAS Figura 1 Célula da HCL com projeções citoplasmáticas finas semelhantes a fios de cabelo Figura 2 Histogramas da imunofenotipagem por CMF com populações celulares sugestivas de HCL. (A) CD19 e CD22 positivos; (B) postitividade para IgM; (C) CD103 e CD25 positivos; (D) Lambda positivo e Kappa negativo; (E) FMC7 negativo e (F) expressão de CD Tabela 1 Classificação das neoplasias linfóides segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS)... 2 Tabela 2 Sistema de estadiamento de Ann Arbor... 4 Tabela 3 Imunofenotipagem para o diagnóstico diferencial da HCL Tabela 4 Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin Tabela 5 Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin segundo o gênero Tabela 6 Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin segundo a Faixa Etária... 24
9 vi SIGLAS E ABREVIATURAS AcMo BMO CD CMF DNA FITC HCL HCLv HIV HTLV IgVH IPI LCM LDH LH LLC LLPC-B LNH LPL-B MM Anticorpo Monoclonal Biópsia de Medula Óssea Cluster of Differentiation Grupamento de Diferenciação Citometria de Fluxo Ácido Desoxirribonucléico Isotiocianato de Fluoresceína Hairy Cell Leukemia Leucemia de Células Cabeludas Leucemia de Células Cabeludas do tipo variante Vírus da Imunodeficiência Humana Vírus T Linfotrópico Humano Região Variável da Cadeia Pesada de Imunoglobulina Índice de Prognóstico Internacional Linfoma de Células do Manto Desidrogenase Lática Sérica Linfoma de Hodgkin Leucemia Linfocítica Crônica Linfoma Linfocítico de Pequenas Células do tipo B Linfoma Não-Hodgkin Leucemia Pró-Linfocíica do tipo B Mieloma Múltiplo
10 vii MO NK OMS PE Per-cyp RNA SmIg Medula Óssea Células Natural Killer Organização Mundial de Saúde Ficoeritrina Ficoeritrina-Cianina Ácido Ribonucléico Imunoglobulina de Superfície de Membrana
11 viii SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS E DOS LINFOMAS LINFOMAS NÃO-HODGKIN Características gerais dos Linfomas Não-Hodgkin Principais subtipos de Linfomas Não-Hodgkin de células B Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (LLPC-B)/Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Linfoma de Células do Manto (LCM) Leucemia Pró-Linfocítica do Tipo B (LPL-B) Mieloma Múltiplo LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS (HCL HAIRY CELL LEUKEMIA) Quadro clínico HCL variante Fatores de risco e patogênese Imunofenótipo Diagnóstico CITOMETRIA DE FLUXO OBJETIVOS OBJETIVO GERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS... 19
12 ix 3. MATERIAIS E MÉTODOS AMOSTRAS DIAGNÓSTICO POR IMUNOFENOTIPAGEM RESULTADOS RELATO DE CASO DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS... 32
13 1 1. INTRODUÇÃO 1.1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS E DOS LINFOMAS As doenças onco-hematológicas formam um grupo de diversas neoplasias clonais de origem em precursores hematopoiéticos da linhagem linfóide e/ou mielóide. Dentre elas, as neoplasias onco-hematológicas linfóides são as mais freqüentes, pois representam cerca de 84% de todos os casos, nas quais estão incluídas as Leucemias Linfoblásticas e Linfocíticas, Linfoma de Hodgkin (LH) e Linfoma não-hodgkin (LNH) e o Mieloma Múltiplo (MM) (Oliveira & Neto, 2004; Foon & Ficher, 2001). As leucemias são doenças onco-hematológicas, de origem em células hematopoiéticas (mielóides ou linfóides), em diferentes estágios de maturação (células precursoras ou maduras) da medula óssea (MO); enquanto que os linfomas têm origem extra medular em órgãos do sistema linfóide (linfonodos, timo, baço, pele, ou tecido linfóide associado ao sistema digestivo) (Zago et al., 2004; Morton et al., 2006). Os Linfomas são originados da divisão clonal de linfócitos malignos, que usualmente se acumulam nos linfonodos, gerando grandes massas celulares tumorais. Produzem um quadro clínico geral associado à linfonodopatia e ocasionalmente podem invadir a MO e o sangue periférico (fase leucêmica). Podendo ser divididos em linfomas do tipo Hodgkin (doença de Hodgkin) ou não- Hodgkin, dependendo da origem dos linfócitos e do padrão morfológico adquirido pela proliferação celular (Hoffbrand et al., 2007). O LH é definido histologicamente por apresentar tipicamente células gigantes multinucleadas (com dois núcleos proeminentes, cada núcleo com um nucléolo circundado por um halo semelhante a olhos de coruja ), denominadas células de Reed-Sternberg no tecido linfóide acometido (Foon & Ficher, 2001). Enquanto que os LNH podem originar-se em qualquer tipo de célula do sistema imunológico, como os linfocitos B, linfócitos T ou células natural killer (NK); sendo as duas últimas mais raras. Formam uma categoria bastante heterogênea incluindo
14 2 mais de 20 tipos diferentes de neoplasias com aspectos biológicos e patológicos distintos (Otter et al., 1989; Van der Wall et al., 2001; Ferlay et al., 2001). Em função da heterogeneidade dos aspectos clínicos, histomorfológicos, imunofenotípicos e genéticos dos LNH, a Organização Mundial de Saúde (OMS) criou em 1995, um comitê para estudar uma forma que abrangesse estas características para a classificação dos LNH. Esta classificação (Tabela 1) foi finalizada e publicada apenas em 2001 (Paes et al., 2002). Tabela 1 - Classificação das neoplasias linfóides segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). I. Neoplasias de células B I.1. Neoplasia de células B precursoras Linfoma e Leucemia Linfoblástica de Células B precursoras I.2. Neoplasias de células B maduras (periféricas) Leucemia Linfocítica Crônica e Linfoma Linfocítico de Pequenas Células B Leucemia prolinfocítica de células B Linfoma linfoplasmocítico Linfoma de células B de zona marginal esplênico (± linfócitos vilosos) Leucemia de células cabeludas Mieloma de células plasmáticas ou plasmocitoma Linfoma de células B de zona marginal extranodal associado a mucosas (MALT) Linfoma de células B de zona marginal nodal Linfoma folicular Linfoma de células do manto Linfoma difuso de grandes células B Linfoma mediastinal de grandes células B Linfoma primário de efusão Linfoma intravascular de grandes células B Linfoma de Burkitt ou Leucemia de células de Burkitt II. Neoplasias de células T e NK II.1. Neoplasia de células T precursoras Linfoma e Leucemia linfoblástica de células T precursoras Continua
15 3 Tabela 2 - Classificação das neoplasias linfóides segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) (Continuação). II. 2. Neoplasias de células T maduras (periféricas) e de células NK Leucemia prolinfocítica de células T Leucemia linfocítica granular de células T Leucemia de células NK agressivo Leucemia ou Linfoma de células T adultas (HTLV I) Linfoma extranodal de células T e NK, tipo nasal Linfoma de células T, tipo enteropatia Linfoma de células T hepatoesplênico Linfoma subcutâneo de células T, do tipo paniculite Micose fungóide e Síndrome de Sézary Linfoma cutâneo primário de grandes células anaplásicas Linfoma de células T periféricas, não especificado Linfoma de células T angioimunoblástico Linfoma sistêmico primário de grandes células anaplásicas II.3. Neoplasia de células T de linhagem e estágio de diferenciação incertos Linfoma de células NK blásticas Nessa classificação os linfomas são separados por entidades específicas partir de seus aspectos de comportamento clínico (indolente, agressivo e altamente agressivo); forma de apresentação clínica (predominante linfomatosa ou leucêmica, apresentação nodal primária) e pelo grau de diferenciação das células tumorais (células precursoras ou maduras) (Lu, 2005; Jaffe et al., 2001). Diante desta nova classificação foi possível uma melhor orientação terapêutica, na qual os pacientes com LNH foram agrupados de acordo com as apresentações clínicas onde a primeira separação é de linfomas (1) indolentes (Baixo Grau): apresentam crescimento tumoral lento e sobrevida de vários anos se não tratado; (2) agressivos (Alto Grau): apresentam rápido crescimento tumoral e sobrevida de 1 a 2 anos se não tratado; e (3) altamente agressivos (Alto Grau) que apresentam crescimento tumoral muito rápido e sobrevida de semanas ou meses se não tratado (Zago et al., 2004). Outra orientação utilizada é o estadiamento, que consiste na utilização de um sistema chamado de sistema de Ann Arbor (Tabela 2), que inicialmente foi criado para o LH em 1971, e divide o linfoma em quatro estádios, levando em consideração a localização e a distribuição da doença (Carbone et al., 1971; Gonçalves, 1998).
16 4 Tabela 2 - Sistema de estadiamento de Ann Arbor. ESTÁDIOS I II III IV CARACTERÍSTICAS Envolvimento de uma única região de linfonodo. Envolvimento de duas ou mais regiões de linfonodos do mesmo lado do diafragma. Envolvimento de regiões de linfonodos ou estruturas em ambos os lados do diafragma. Envolvimento de órgão extranodal. O sistema de Ann Arbor apresenta algumas limitações, devido ao LNH não possuir um padrão de disseminação por contigüidade e freqüentemente envolve sítios extranodais. Assim, utilizam-se outras classificações complementares como: o Índice Prognóstico Internacional (IPI) que fornece dados mais precisos e reprodutíveis, levando em consideração cinco parâmetros: a idade (superior a 60 versus inferior a 60 anos), a desidrogenase lática sérica (LDH), o estadiamento de Ann Arbor, o número de sítios extranodais e o estado de performance (0 pacientes assintomáticos; 1 pacientes que realizam quimioterapia em nível ambulatorial; 2 pacientes que precisam de internação laboratorial por menos da metade de um dia para a realização do tratamento; 3 pacientes que precisam de internação laboratorial por metade de um dia ou mais para a realização do tratamento; 4 pacientes totalmente incapazes, restritos ao leito) permitindo deste modo a estratificação dos pacientes em quatro grupos de ricos segundo o número de fatores de mal prognóstico presente (Ansell & Armitage, 2005).
17 LINFOMAS NÃO-HODGKIN Características gerais dos linfomas não-hodgkin O LNH apresenta incidência mundial, crescente com a idade, variando de 4/ habitantes na população aos 20 anos a cerca de 80/ habitantes na população acima de 70 anos (Bray et al., 2001; Clarke & Glaser, 2002). Sua prevalência e a freqüência relativa dos seus subtipos variam segundo as regiões geográficas onde são observados. Nos Estados Unidos da America (EUA) os LNH correspondem a aproximadamente 4% de todos os cânceres encontrados no país e representam 70% de todos os linfomas encontrados. Sendo a 6ª causa de morte por câncer em homens e a 7ª em mulheres (Shipp et al., 1993; The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project, 1997). A incidência em países asiáticos é relativamente baixa, na África os dados sobre prevalência e incidência são incompletos, mas observa-se que o Linfoma de Burkitt é endêmico nesse continente. Na Europa os LNH são menos freqüentes. Em Portugal, por exemplo, segundo dados da Globocan de 2002 a taxa de incidência de LNH é de 12,9 e 10,2 por habitantes (Globocan, 2007). No Brasil os LNH representam a quinta forma mais comum de câncer, com mais de 55 mil casos por ano e uma estimativa de 26 mil óbitos. Entretanto, a freqüência relativa dos seus subtipos ainda é muito pouco conhecida por Estado, o que justifica a necessidade de dados locais para adequação e definição das estratégias terapêuticas. (Bign, 2004; Devesa et al., 1992). No Estado do Pará são diagnosticados, segundo dados de incidência de câncer no Brasil de 2006, publicadas pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA), cerca de 55 novos casos / 100 mil habitantes de linfomas não-hodgkin, em indivíduos com mais de 60 anos de idade, principalmente, dos subtipos associados a neoplasias de Células B (LLC-B/LLPC-B), Linfomas de Baixo Grau Linfoma Folicular de Pequenas Células Clivadas, e MM), provenientes do próprio Estado do Pará e de
18 6 outros Estados da Região Norte como Amapá, Tocantins, Maranhão e parte do Amazonas. Os LNH têm como características clínicas: adenomegalia superficial ou de cadeias ganglionares profundas, hepatomegalia e/ou esplenomegalia em muitos casos e crescimento tumoral em outros órgãos e tecidos. Em relação à sintomatologia ocorre um enfraquecimento geral, febre, emagrecimento e palidez intensificando-se com a evolução da doença quando não tratada. Como sintomas não freqüentes estão incluídos as hemorragias, que podem estar presentes e de forma grave; e o crescimento tumoral, o qual pode lesar ossos e nervos e dar origem a um quadro de intensidade variável, com dores, perturbações sensitivas e déficit motor (Verrastro, 2005). No diagnóstico laboratorial, os achados hematológicos e bioquímicos no hemograma podem apresentar anemia normocrômica e normocítica. Mas também pode ocorrer anemia hemolítica auto-imune, neutropenia, trombocitopenia (em especial se o baço tiver aumentado), aspecto leucoeritroblástico na doença avançada (com envolvimento da MO) e anomalias nucleares variadas no sangue periférico. O teste bioquímico pode indicar a elevação do acido úrico sérico, e a eletroforese das proteínas séricas é capaz de revelar a paraproteína (Hoffbrand, 2007). Os LNH têm seu diagnóstico baseado em geral na morfologia celular de linfócitos, que pode ser típica no sangue periférico, mas que freqüentemente pode ocorrer com número variável de prolinfócitos e em pequena quantidade de células blásticas. Entretanto, muitas vezes esta morfologia de linfócitos é similar entre os vários tipos de síndromes linfoproliferativas crônicas, dificultando uma adequada classificação e conseqüentemente a escolha do tratamento. Sendo assim, o tratamento específico da doença de base fica totalmente prejudicado, e por este motivo, são necessários estudos de caracterização imunofenotipica. (Herzenberg et al., 2002).
19 Principais tipos de linfomas não-hodgkin de células B Os LNH mais freqüentes são os de células B (Zago et al., 2004), assim nesta revisão serão tratados apenas estes, dando enfoque especial para a Leucemia de Células Cabeludas (HCL Hairy Cell Leukemia), princípio do relato de caso Linfomas Linfocíticos de Pequenas Células do Tipo B (LLPC-B) / Leucemia Linfocítica Crônica (LLC-B) São formas distintas de apresentação do mesmo tipo de tumor, as quais apresentam evolução clínica heterogênea e semelhança entre o fenótipo das células, tanto morfológico como imunofenotípico, fazendo assim com que na classificação da OMS fossem consideradas como a mesma doença. É o principal tipo de LNH e representa cerca de 80% deste (Zago et al., 2004). A incidência no gênero masculino é duas vezes maior em relação ao gênero feminino (Morrison, 1994). Tem como característica morfológica a proliferação de pequenos linfócitos muito semelhantes aos normais, formação de pseudofolículos freqüentes, núcleo arredondado com cromatina densa e escasso citoplasma pálido agranular. O comprometimento da MO pode ser nodular, intersticial ou difuso (Kalil & Cheson, 1999). A imunofenotipagem expressa fracamente a imunoglobulina de superfície com caráter clonal restrita a uma só cadeia (Kappa ou Lambda) com CD19, CD23, CD79 e CD5 positivos. A expressão de CD79b e CD22 é fraca ou ausente. FMC7 e CD10 são negativos (Costa et al., 2005a).
20 Linfoma de Células do Manto (LCM) Conhecido como um dos subtipos de pior prognóstico, representa 6% dos LNH e acomete principalmente os homens, numa relação homem/mulher maior que 2:1. A sobrevida média é de três a quatro anos. O LCM possui três formas de apresentação morfológica: a clássica, a blastóide e a de linfócitos pequenos. Onde a primeira exibe destruição arquitetural com proliferação linfóide monomorfismo, podendo ser difuso, nodular ou ampliado a zona do manto; a segunda se assemelha aos linfoblastos, com cromatina dispersa e alto índice mitótico; e a terceira apresenta linfócitos pequenos redondos e com cromatina condensada. A imunofenotipagem apresenta marcadores pan-b CD19, CD20, CD22 e CD79. Com expressão típica de CD5 e FMC7 positivas e expressão negativa de CD23, CD10, CD25, CD11c e CD103 (Rizzati, 2005) Leucemia Pró-Linfocítica do Tipo B (LPL-B) Apresenta uma incidência entre 8% e 10% dos LNH, com predomínio do sexo masculino sobre o feminino, na proporção de 4:1. Sua etiologia é desconhecida. Histologicamente os linfonodos apresentam uma proliferação difusa, com ou sem padrão pseudonodular. Os prolinfócitos são células de identificação que apresentam o núcleo arredondado, com membrana regular, provido de grande nucléolo vesicular único e cromatina relativamente condensada. Quando comparados aos linfócitos da LLC, os prolinfócitos são caracteristicamente maiores. Seu imunofenótipo em geral expressa CD22, sendo freqüentemente negativo para CD23 e apresenta forte positividade para SmIg, FMC7 e CD79b. A LPL-B se diferencia da LLC por não co-expressar o CD5 e por possuir um curso clínico mais agressivo (Ravandi & O Brien, 2005).
21 Mieloma Múltiplo (MM) É uma proliferação clonal de plasmócitos na MO, onde há produção de imunoglobulinas anômalas monoclonais (proteína M). Sua prevalência é maior a partir da sétima década de vida, apresenta evolução heterogênea e sobrevida variável de alguns meses até mais de uma década (Funari, 2005). A maioria dos casos evolui para anemia grave, lesões ósseas, insuficiência renal e infecções recorrentes. O MM ainda é uma doença incurável e o principal objetivo do tratamento é aumentar a sobrevida e a qualidade de vida do paciente (Hungria, 2007). Essa doença está conceituada e enquadrada entre os linfomas, entretanto é estudada separadamente. O imunofenótipo na maioria dos casos é CD45 negativo ou CD45 fracamente positivo, não possui os marcadores pan-b CD19 e CD20, mas expressa o CD38, CD79a e CD56 fortemente positivos (Falcão, 2007). As células neoplásicas apresentam tamanho moderado, núcleo redondo e excêntrico, algumas possuem nucléolo, cromatina regular e citoplasma basofílico com halo perinuclear (Funari, 2005).
22 LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS (HCL - HAIRY CELL LEUKEMIA) É uma doença linfoproliferativa crônica rara, considerada como um subgrupo dos LNH, que se caracteriza pela infiltração das células B neoplásicas na MO, baço, fígado, e ocasionalmente, nos linfonodos (Nordström et al., 1998). Foi descrita pela primeira vez em 1958 por Bouroncle, sob a denominação de reticuloendoteliose leucêmica. Em 1974, Catovsky e cols. sugeriram o termo hairy cell leukemia (HCL leucemia de células cabeludas) devido às características morfológicas das células com projeções citoplasmáticas em fios de cabelo (Zago et al., 2004). A HCL corresponde a 2% de todas as leucemias observadas em adultos, com cerca de 600 novos casos por ano nos Estados Unidos. É mais comum em homens, com uma proporção masculino/feminino de 5:1 e a idade média ao diagnóstico é de 55 anos (Wanko & Castro, 2006) Quadro Clínico No quadro clínico a maioria dos pacientes com HCL apresentam esplenomegalia e pancitopenia, que estão associados a uma punção aspirativa seca da MO decorrente da fibrose reticulínica (Bacal et al., 2007). A anemia é observada em até 85% dos pacientes, a trombocitopenia em cerca de 60% a 80%, e a leucopenia em aproximadamente 60% (Kraut, 2003). A monocitopenia também é uma característica freqüente (Zago et al., 2006). A esplenomegalia está presente em aproximadamente 90% dos pacientes, podendo ser maciça em 20% destes (Kraut, 2003). O baço apresenta uma infiltração limitada à polpa vermelha, a qual se expande com a atrofia da polpa branca. A linfadenopatia com importância clínica geralmente é presente apenas nos
23 11 estágios mais avançados da doença, e apesar da hepatomegalia ser incomum (ocorrendo em cerca de 30% dos casos), o fígado quase sempre é envolvido com uma evidência histológica de um infiltrado mononuclear (Ravandi & O Brien, 2005). Raramente ocorre a adenomegalia periférica, quando presente os gânglios são pequenos, e este achado pode estar correlacionado com a piora do prognóstico (Zago et al., 2004). Os pacientes tornam-se suscetíveis a infecções, em especial, por bactérias gram-positivas, gram-negativas e a micobactérias atípicas. Esta susceptibilidade depende do grau de neutropenia e monocitopenia. Infecções por Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus e Pneumocystis carinii também acometem com freqüência os pacientes com HCL (Zago et al., 2004). O comprometimento ósseo com osteoporose ou lesões ilíacas, em particular na cabeça do fêmur, vasculite, poliartrite nodosa e síndrome nefrótica apresentam-se com menor freqüência no quadro clínico da HCL. As manifestações cutâneas são raras (Zago et al., 2004). A célula da HCL (Figura 1) possui a seguinte morfologia característica: o tamanho é de uma a duas vezes o do linfócito, o citoplasma é de cor azul pálido de volume variável e apresenta a membrana citoplasmática irregular; com projeções citoplasmáticas finas semelhantes a fios de cabelos. O núcleo é geralmente excêntrico e o nucléolo é discreto ou ausente (Ravandi & O Brien, 2005; Zago et al., 2004).
24 12 Figura 1 - Célula da HCL com projeções citoplasmáticas finas semelhantes a fios de cabelo (Fonte: Grever, 2009) HCL variante A HCL variante (HCLv) é considerada rara, representa cerca de 10% dos casos e ocorre em uma população com idade mais avançada. Caracteristicamente, há uma contagem elevada de leucócitos e as células neoplásicas possuem um nucléolo proeminente, semelhantes a da LPL-B (Kondo et al., 1996) Fatores de risco e patogênese A patogênese da HCL ainda não está totalmente elucidada e uma série de fatores etiológicos tem sido investigada (Nordström et al., 1998). Estudos sugeriram uma correlação com a agricultura e diversos fatores ocupacionais relacionados a este tipo de atividade, que pode envolver a exposição às diversas substâncias químicas (Clavel et al., 1996; Oleske et al., 1985). Alguns pesquisadores realizaram uma associação entre HCL e a exposição aos solventes, herbicidas, fungicidas, agentes impregnantes, e ainda, a exposição aos animais de fazenda como possíveis fatores de risco (Hardel et al., 1981, 1994; Hoar et al., 1986;
25 13 Zahm et al., 1990; Fritschi et al., 2005). O hábito de fumar e os raios ultra-violeta também tem sido relacionados à HCL (Staines & Cartwright, 1993). Outros estudos colaboraram para algum esclarecimento da patogenia da HCL, declarando que a célula de origem desta neoplasia é uma expansão clonal de células B maduras, com a expressão restrita a cadeia leve da imunoglobulina de superfície e com expressão incomum de múltiplos isotipos da cadeia pesada da imunoglobulina, com a predominância de IgG3 (Burns et al., 1978; Kluin-Nelemans et al., 1990). Foi mostrada a existência de uma clonalidade relacionada aos múltiplos isotipos em cada célula da HCL, sugerindo que a geração de isotipos ocorre via splicing de RNA (Forconi et al., 2001). Postulou-se então que as células cabeludas estão presas em um estágio de comutação do isotipo, no qual o processamento do RNA talvez seja precedido de recombinações delecionais (Forconi et al., 2004). Na maioria dos pacientes com HCL, as células leucêmicas expressam o gene da região variável da cadeia pesada de imunoglobulina (IgVH) com mutações, inferindo sua origem a partir de um centro pós-germinativo, antígeno-específico de células B de memória (Forconi et al., 2004; Vanhentenrijk et al., 2004). Outros grupos mostraram a existência de uma população de pacientes de HCL com genes IgVH não-mutados, contestando assim, a existência de uma célula originada de um centro pós-germinativo (Thorselius et al., 2005). Uma origem dentro de um centro pós-germinativo é apoiada pela existência de pacientes com isotipos múltiplos e clonais relacionados à imunoglobulina de superfície, compatível com uma detenção no estágio de comutação do isotipo dentro de um centro pós-germinativo (Forconi et al., 2001). Experimentos do perfil de expressão gênica não evidenciaram a existência de diferentes subgrupos da HCL (Basso et al., 2004). Em um estudo publicado, o fenótipo da HCL era homogêneo, sugerindo que esta neoplasia é uma entidade única de doença (Basso et al., 2004). Ademais, quando comparada com o perfil de expressão dos genes de populações de células B normais purificadas, incluindo as do centro pré-germinativo (virgens), e do centro pós-germinativo (memória) de células B, o perfil da HCL assemelha-se ao de células B de memória (Basso et al., 2004).
26 Imunofenótipo O imunofenótipo das células da HCL é característico. As células leucêmicas apresentam imunoglobulinas de superfície IgM, IgD ou IgA e expressam antígenos associados às células de linhagem linfóide B: CD19, CD20, CD22 e CD79b. São tipicamente CD5, CD10 e CD23 negativas e expressam fortemente o CD25, CD11c e CD103. A expressão de FMC-7 é variável. A HCL apresenta expressão intensa do CD45, semelhante as outras leucemias linfóides B maduras (Matutes et al., 2002; Cavalcanti et al., 2005). A HCLv expressa os antígenos CD19, CD20 e imunoglobulina de superfície, assim como o CD11c e o FMC7 (fraca intensidade). Não expressa o CD25 e CD23 (Bacal et al., 2007) Diagnóstico O diagnóstico tradicional é baseado na avaliação morfológica em distensões do sangue periférico ou no mielograma, com evidências confirmatórias fornecidas pela reação citoquímica para a fosfatase ácido tartarato-resistente (FATR), a qual não constitui um achado específico de HCL (Zago et al., 2004). Como a MO, o baço e o sangue periférico são os principais locais comprometidos na HCL, a avaliação diagnóstica necessita do aspirado/biópsia de MO, dos diagnósticos por imagem para avaliar a esplenomegalia e da revisão da contagem de sangue periférico e do esfregaço (Wanko & Castro, 2006). A biópsia de MO (BMO) geralmente é hipercelular, com infiltrado difuso ou focal de células mononucleares com citoplasma abundante (células espaçadas) e aumento da reticulina. Porém a BMO pode ser hipocelular com infiltrados intersticiais (Zago et al., 2004).
27 15 Com a introdução da tecnologia para a produção de anticorpos monoclonais (AcMo), numerosos antígenos foram descritos e caracterizados quanto à sua distribuição nas diferentes neoplasias e sua pesquisa pode ser feita pela técnica da citometria de fluxo (CMF), que determina com sensibilidade imunofenótipos distintos (Rego & Santos, 2009; Zago et al., 2004). A imunofenotipagem por CMF na HCL é capaz de verificar a forte expressão de marcadores de células B e de marcadores específicos da HCL, possuindo um papel confirmatório no diagnóstico desta neoplasia (Wanko & Castro, 2006).
28 CITOMETRIA DE FLUXO A CMF é uma técnica multi-paramétrica capaz de determinar, qualitativamente e quantitativamente, múltiplas propriedades físicas, químicas e biológicas de uma célula. Ela analisa com objetividade, sensibilidade, rapidez e precisão as características celulares como: o conteúdo de DNA/RNA, a detecção e quantificação de antígenos celulares, a análise de resistência celular a drogas, a análise de conteúdo citoplasmático e a atividade enzimática. A CMF permite analisar rapidamente um grande número de células (10 5 a 10 6 células por minuto), de modo que mesmo um pequeno número de células neoplásicas entre um grande número de células normais possa ser detectado. A população e subpopulações de células em uma amostra podem ser determinadas pelo número e tipo do antígeno de superfície, intracitoplasmático ou mesmo intranuclear, o que propicia sua quantificação e classificação imunofenotípica (Orfao et al., 1995; Bacal & Faulhaber, 2005). A CMF avalia as propriedades celulares na medida em que as células se movem em uma solução isoeletrolítica, através de um conjunto de detectores de fluorescência. O método utiliza anticorpos monoclonais marcados com fluorescência para analisar os padrões de expressão dos antígenos em populações de interesse. O equipamento utilizado é o citômetro de fluxo, que possui quatro componentes essenciais: um laser que incide sobre as células, fotodetectores de sinais, suspensões celulares marcadas com articorpos fluorescentes e um computador ligado ao sistema. As suspensões celulares são aspiradas e passam em fila para o interior do citômetro através de um canal de fluxo, cujo laser incide, e os fotodetectores internos captam e enviam sinais fluorescentes que são medidos pelo computador, o qual elabora gráficos e histogramas divididos em regiões de parâmetros de florescência denominadas FL1, FL2, FL3, FL4, em diante, possibilitando a análise de populações celulares diferentes dentro de uma mesma amostra, quando marcadas com fluorocromos distintos (Quixabeira & Saddi, 2008; Harris et al., 1999; Hrusak, 2002). Os parâmetros celulares avaliados pela CMF dividem-se em dois grupos: os evidenciados pela luz dispersa, que refletem o tamanho celular (FSC forward
29 17 scatter) e a complexidade interna (SSC side scatter). Há ainda, os aliados a um ou mais anticorpos marcados com fluorocromos que identificam moléculas celulares específicas, espelhando as características fenotípicas, tais como o nível de diferenciação das células, a linhagem celular, a ploidia, a expressão de proteínas apoptóticas, entre outras. Cada fluorocromo que marca anticorpos possui um modelo espectral específico de absorção e de emissão de luz. O isotiocianeto de fluorceína (FITC) e a ficoeritrina (PE) emitem luz com diferentes comprimentos de onda e são os fluorocromos mais utilizados (Orfao, 1995). A imunofenotipagem realizada pela técnica da CMF é útil no diagnóstico, classificação, prognóstico, estadiamento, monitoramento e caracterização fenotípica das células hematopoiéticas patológicas (Bonjean et al., 2004; Martins & Falcão, 2000). A determinação de imunofenótipos distintos pela CMF permite classificar as neoplasias linfóides de acordo com a célula de origem, pois tais neoplasias, principalmente as de origem B, simulam estágios normais da diferenciação do linfócito (Costa et al., 2005b). Considerando a generalizada acessibilidade e disponibilidade da imunofenotipagem por CMF, a maior parte dos casos de linfoma de células B é avaliada primeiramente por meio da imunofenotipagem de amostras sangue periférico e/ou aspirado de MO antes do procedimento da biópsia do tecido (Stetler & Braylan, 2001). A demanda por diagnósticos específicos rápidos e minimamente invasivos leva a uma tendência crescente para tentar subclassificar as desordens linfoproliferativas crônicas de células B, em grande parte com base em resultados de imnunofenotipagem por CMF (Morice et al., 2008). De acordo com Rego & Santos (2009), a CMF fornece informações importantes para a classificação das neoplasias maduras de células B pela avaliação conjunta dos marcadores CD5 e CD20, além de marcadores adicionais de acordo com o caso. A análise imunofenotípica pela CMF aparenta ser muito sensível no diagnóstico e na detecção da doença residual mínima (DRM) na LLC (Cabezudo et al., 1997; DiGiuseppe & Borowitz, 1998). A distinção entre HCL e outras desordens linfoproliferativas crônicas de células B é clinicamente importante (Tabela 3) porque os pacientes com HCL não
30 18 respondem bem à quimioterapia convencional de linfoma, mas são altamente sensíveis aos análogos de purina, como a cladribina e a pentostatina (Chen et al., 2006; Sausville et al., 2003). Tabela 3 Imunofenotipagem para o diagnóstico diferencial da HCL. AcMo LLC/LLPC-B LPL-B HCL HCLv LE CD5 (++) (+) (-) (+/-) (+/-) CD10 (-) (-) (-) (+/-) (-) CD11c (+/-) (-) (++) (+/-) (+/-) até (++) CD23 (++) (-) (-) (-) (+/-) CD25 (+/-) (+/-) (+) (+/-) (+/-) CD103 (++) (+/-) (+/-) FMC-7 (+/-) (++) (++) (-) (+/-) até (++) Ig H IgM/D IgM IgG/A/M Ig sup. (+/-) (++) (++) (++) (++) AcMo = anticorpos monoclonais; LLC/LLPC = leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células B; LPL = leucemia pró-linfocítica B; HCL = leucemia de células cabeludas; HCLv = leucemia de células cabeludas variante; LE = linfoma esplênico da zona marginal. Expressão antigênica: (-) = negativa; (+/-) = fraca; (+) = moderada; (++) = forte. De Bacal et al., (2007) (modificado).
31 19 2. OBJETIVOS 2.2. OBJETIVO GERAL Analisar a freqüência de LNH de células maduras periféricas em pacientes encaminhados à Fundação Centro de Hemoterapia e Hematologia do Pará HEMOPA, e caracterizar clinicamente e laboratorialmente um caso de HCL, identificado a partir de achados morfológicos no mielograma, na BMO e na imunofenotipagem por CMF OBJETIVOS ESPECÍFICOS Avaliar e caracterizar por gênero e idade, através da técnica de CMF, a freqüência de LNH de células maduras em pacientes que foram encaminhados à Fundação Hemopa para realizar exame de imunofenotipagem. Correlacionar os achados clínicos e laboratoriais do relato de caso com os dados da literatura e rever os aspectos clínicos da HCL.
32 20 3. MATERIAIS E MÉTODOS 3.2. AMOSTRAS As amostras foram coletadas de 47 pacientes provenientes dos programas de diagnóstico e tratamento de leucemias e linfomas da Fundação HEMOPA, no período de junho de 2008 a julho de Todos estes pacientes foram informados, de forma oral e por escrito, de sua participação neste projeto de pesquisa, através do termo de consentimento livre e esclarecido. As amostras de sangue periférico foram coletadas em tubos de hemólise com EDTA e encaminhadas à temperatura ambiente para o Laboratório de Biologia Molecular e Celular da Fundação HEMOPA, acompanhadas de história clínica, impressão diagnóstica e ficha com os dados clínicos. Todos os dados clínicos e pessoais permaneceram em sigilo médico DIAGNÓSTICO POR IMUNOFENOTIPAGEM Todas as amostras de sangue periférico foram analisadas em até 24 horas após a coleta, minimizando, assim, as possibilidades de modificações na expressão do antígeno, com posterior submissão de alíquotas de 100 l de amostras por tubo à lise das hemácias, sem lavagem da amostra, para evitar a seleção ou perda arbitrária de populações específicas de células. Para a identificação das populações de células adicionou-se, em média, 0,01ml de diferentes anticorpos monoclonais específicos marcados com fluorocromos FITC, PE ou Percyp, em tríades de anticorpos por tubo; os quais,
33 21 posteriormente, foram incubados no escuro à temperatura ambiente para posterior aquisição média de eventos. Em seguida, a análise das amostras foi processada no Citômetro de Fluxo FACSCalibur, através do sistema Cell Quest Pro (Becton Dickinson, San Jose, CA) para 3 cores. O painel mínimo de anticorpos utilizado para o diagnóstico diferencial dos diversos tipos de síndromes linfoproliferativas crônicas, compreendeu a combinação de tríades dos seguintes anticorpos comerciais CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD19, CD34, CD20, CD22, CD23, CD25, CD38, CD45, CD56, CD79b, CD103, CD117, HLA-DR, anti-kappa, anti-lambda, FMC7, IgG e IgM.
34 22 4. RESULTADOS 4.2. CARACTERIZAÇÃO DA DISTRIBUIÇÃO DA FREQÜÊNCIA DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN A amostra analisada consistiu-se de 47 pacientes, dos quais 02/47 (4,2%) foram diagnosticados como negativos para LNH e 02/47 (4,2%) considerados como inconclusivos. Quarenta e três (43/47) casos foram diagnosticados positivamente como algum dos tipos de LNH e MM, sendo o subtipo LLPC-B diagnosticado com maior freqüência 28/43 (65,1%). A Tabela 4 ilustra a distribuição da freqüência de LNH diagnosticados de acordo com a classificação da OMS. Tabela 4 - Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin. SUBTIPOS DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN Número (Nº) FREQÜÊNCIA Percentual (%) Leucemia de Células Cabeludas (HCL) 01 2,3% Leucemia de Células Cabeludas Variante 01 2,3% Leucemia Pró Linfocítica - B 07 16,3% Linfoma de Células do Manto 01 2,3% Linfoma Linfocítico de Pequenas Células - B 28 65,1% Leucemia Pró Linfocítica - T 01 2,3% Mieloma Múltiplo 02 4,7% Síndrome Linfoproliferativa Crônica 02 4,7% TOTAL %
35 23 Quanto ao gênero e à distribuição da freqüência de LNH diagnosticados (Tabela 5) não houve diferença estatística (p > 0,05). Assim como, não houve diferença estatística (p > 0,05) quanto ao gênero em relação à freqüência de pacientes diagnosticados com LLPC-B. Tabela 5 - Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin segundo o gênero. SUBTIPOS DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN GÊNERO Masculino Feminino Nº % Nº % Leucemia de Células Cabeludas % - - Leucemia de Células Cabeludas Variante % - - Leucemia Pró Linfocítica - B 05 71,4% 02 28,6% Leucemia Pró Linfocítica - T % Linfoma de Células do Manto % Linfoma Linfocítico de Pequenas Células - B 13 46,4% 15 53,6% Mieloma Múltiplo 01 50% 01 50% Síndrome Linfoproliferativa Crônica % - - TOTAL 23 53,5% 20 46,5% Segundo a análise de faixa etária (Tabela 6), a média de idade dos pacientes diagnosticados como Linfomas não-hodgkin foi de 66,4 ± 11,51 anos (média ± desvio padrão), com mediana de 68 anos.
36 24 Tabela 6 - Freqüência dos subtipos de Linfomas Não-Hodgkin segundo a Faixa Etária. TIPOS DE LINFOMAS FAIXA ETÁRIA 21 a a a a a a a 90 Leucemia de Células Cabeludas Leucemia de Células Cabeludas Variante Leucemia Pró Linfocítica-T Leucemia Pró Linfocítica-B Linfoma de Células do Manto Linfoma Linfocítico de Pequenas Células Tipo B Mieloma Múltiplo Síndrome Linfoproliferativa Crônica TOTAL
37 25 5. RELATO DE CASO De acordo com os dados da Tabela 4, a HCL do tipo clássica foi diagnosticada uma única vez 01/43 (2,3%), associada ao paciente do gênero masculino, com idade de 40 anos, que exercia a ocupação de tratorista no Município de Balsas (MA). A história clinica do paciente ao atendimento incluía perda de peso, astenia intensa, queda de estado geral e lesões cutâneas escamativas nos membros inferiores. Aos exames complementares de imagem, ultrassonografia abdominal e o raio X do tórax, o paciente não apresentou visceromegalia. Os exames laboratoriais de triagem demonstravam: hemograma inicial associado à anemia (eritrócitos = 3,02 milhões/mm 3 ; hemoglobina = 10,0 g/dl; hematócrito = 29,8%; RDW = 29,7%), trombocitopenia (plaquetas = mil/mm 3 ) e leucopenia (leucócitos = 1400/mm 3 ) com a seguinte diferencial leucocitária: 52% linfócitos, 40% segmentados, 7% monócitos e 1% bastões. 1 Os testes sorológicos para doença de chagas, HIV I/II, HTLV I/II, sífilis e hepatites, realizados também na triagem, foram todos negativos. Uma semana após o retorno deste paciente foram solicitados novos exames laboratoriais para fator anti-nuclear, auto-anticorpos RNP/Sm, autoanticorpos Ro/SS-A e La/SS-B, anti-dna, fator reumatóide e antiestreptolisina O, todos não reagentes. Além de exames de proteínas totais e frações, onde observouse aumento de globulinas (4,37 g/dl), e teste para proteína C reativa, positiva. 1 Valores de referência - eritrócitos: 4,0 a 6,5 milhões/mm 3 ; hemoglobina: 12,5 a 18 g/dl; hematócrito: 29 a 54%; RDW: 11 a 14,5 %; plaquetas: 130 a 400 mil/ mm 3 ; leucócitos: 4000 a 10000/ mm 3 ; diferencial leucocitária: 20% até 55% de linfócitos, de 37% até 70% de segmentados, de 2% até 10% de monócitos e 0% até 3% de bastões.
38 26 Um mês após a admissão deste paciente no serviço o mesmo já apresentava: tosse, febre e dores ósseas, articulares e torácicas. O hemograma realizado neste período revelou redução de 36% do número de plaquetas em relação ao primeiro hemograma (plaquetas = 64 mil/mm 3 ), agravo da anemia (eritrócitos = 2,7 milhões/mm 3 ; hemoglobina = 9 g/dl; hematócrito = 27%, RDW = 20%) e manutenção da leucopenia (leucócitos = 1300/mm 3 ), e da diferencial leucocitária sendo 51% linfócitos, 38% segmentados e 9% monócitos. Foi solicitado, como exame diagnóstico, um mielograma que demonstrou: hipocelularidade da série megacariocítica, com plaquetogênese reduzida, e hipercelularidade da série linfóide e plasmocítica, representando 32% de todas as séries analisadas. Com predomínio de células pilosas de citoplasma basofílico, azul acinzentado, em aspecto de favo de mel com bordas irregulares apresentando projeções semelhantes a pêlos. Sugerindo a presença de HCL. Para confirmação diagnóstica, foram solicitadas e realizadas a BMO e a imunofenotipagem por Citometria de Fluxo de sangue periférico. A BMO mostrou a MO normocelular para a idade, com infiltração difusa de células linfóides semelhantes à HCL. O exame de imunofenotipagem, por Citometria de Fluxo, de sangue periférico realizado, demonstrou a presença de populações celulares sugestivas de HCL caracterizadas por CD19, CD20, CD22, CD23, CD25, CD45, CD79b, CD23, CD103, Lambda e IgM positivos, com FMC-7, Kappa e IgG negativos (Figura 2). Com o paciente sendo encaminhado para o Hospital Ophir Loyola para o início de tratamento quimioterápico.
39 Figura 2 Histogramas da imunofenotipagem por CMF com populações celulares sugestivas de HCL. (A) CD19 e CD22 positivos; (B) positividade para IgM; (C) CD103 e CD25 positivos; (D) Lambda positivo e Kappa negativo; (E) FMC7 negativo e (F) expressão de CD79. 27
40 28 6. DISCUSSÃO A incidência de LNH tem aumentado em vários países ao longo das últimas décadas (Devesa & Fears, 1992). Nos EUA onde há dados epidemiológicos mais acessíveis, o LNH é a quarta neoplasia mais incidente, bem como é a nona causa de morte por câncer no gênero masculino e a sétima no sexo feminino, envolvido em 5% das mortes por câncer (Araújo et al., 2008). No Brasil estudos descritivos sobre Linfomas são ainda pouco freqüentes, mesmo entre os principais centros de tratamento de LNH. A imunofenotipagem por citometria de fluxo é uma metodologia rápida e precisa, e uma ferramenta extremamente útil no diagnóstico, no prognóstico e no monitoramento da terapêutica e epidemiologia dos LNH (Craig & Foon, 2008). Muito embora, em alguns casos, o diagnóstico definitivo só seja possível através de estudo histopatológico da peça anatômica (linfonodos, tecidos linfóides associados a mucosas ou glândulas) (Wanko & Castro, 2006). Segundo Ravandi & O Brien (2005), as neoplasias de células B maduras compreendem mais de 85% dos LNH no mundo. Dados compatíveis com este estudo. Em relação à freqüência e à apresentação imunofenotípica de LNH, a maioria dos casos (40/43) foi de LNH de origem B. A maior freqüência do subtipo LLPC-B (28/43), também observada neste estudo, é compatível com dados da literatura que mostram esta maior incidência em países ocidentais (Morrison, 1994). Também para a freqüência de Linfomas da Zona do Manto (2.3%), observada neste estudo, está compatível com dados da literatura que afirma que esta neoplasia apresenta freqüência de até 6% de casos de LNH (Zago et al., 2004). Quando ao gênero e à distribuição da freqüência de LNH diagnosticados, em que não houve diferença estatística, este resultando discorda de estudos realizados em diferentes países, que revelam uma relação masculino/feminino de 1,3/1, sendo estas neoplasias 31% mais freqüentes entre os homens (Sukpanicnnant et al., 1998; Pollan et al., 1998). Entretanto, estes dados podem estar subestimados em função do tamanho da amostra analisada.
41 29 Os LNH, embora um grupo heterogêneo de neoplasias hematológicas, segundo dados da literatura acomete mais freqüentemente pessoas acima da quinta década de vida (Zago et al., 2004), dados que corroboram com este estudo. Quanto ao diagnóstico da HCL, interesse deste estudo, está associado ao diagnóstico de doença rara, com incidência de 2% entre as leucemias, com a sua forma variante HCLv observada em cerca 10% dos diagnósticos deste subtipo de LNH (Kondo et al., 1996; Wanko & Castro, 2006), foi observada neste estudo em ocorrência de dois casos, sendo um de cada tipo. A causa da HCL no caso relatado não foi motivo desta investigação, muito embora o paciente do presente relato tivesse como ocupação principal a atividade de tratorista, em um município que se destaca por uma forte produção de grãos (Balsas MA), em especial a soja (Mota & Pessoa, 2010; Schlesinger et al., 2008). Fato que é corroborado na literatura pelos inúmeros relatos de estudos de casocontrole que sugerem como possíveis fatores de riscos para o desenvolvimento desta neoplasia atividades ocupacionais relacionadas a trabalhos realizados na agricultura, em função da exposição que estes trabalhadores têm aos diversos agentes químicos, como os pesticidas (Fritschi et al., 2005; Nordström et al., 1998; Orsi et al., 2008; Boffeta &Vocht, 2007). Os achados deste paciente (anemia, leucopenia e trobocitopenia progressiva) são relatados na literatura como complicações hematológicas bastantes comuns na HCL (Wanko & Catro, 2006). Muito embora outro achado também comum nesta patologia, a esplenomegalia, presente em cerca de 90% dos casos de HCL, não tenha sido observada neste relato de caso (Kraut, 2006). Outras apresentações clínicas menos comuns na HCL foram observadas neste paciente em questão, como lesões cutâneas escamativas, que ocorrem aproximadamente em 7% dos pacientes com HCL segundo Lawrence et al., (1983), e dores óssea e articulares, associadas a infiltração de células leucêmicas da HCL no líquido sinovial (Sattar & Cawley; 1982). Quanto aos achados morfológicos e de celularidade da MO, de acordo com Zago et al., (2004), a MO na HCL é geralmente hipercelular para linhagem linfocitária, com a presença de células características para esta doença (Hairy Cell). Dados compatíveis com os nossos resultados. O uso da citometria de fluxo, aliada a achados clínicos, morfológicos e de imagem, tem sido demonstrada como uma importante ferramenta no diagnostico
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