5.1 A produção deve ser realizada e supervisionada por pessoas competentes.

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1 CAPÍTULO 5 PRODUÇÃO Princípio As operações de produção devem obedecer a procedimentos claramente definidos; devem cumprir os princípios das Boas Práticas de Fabrico, de modo a obter produtos da qualidade exigida e estar em conformidade com as autorizações de fabrico e introdução no mercado relevantes. Generalidades 5.1 A produção deve ser realizada e supervisionada por pessoas competentes. 5.2 O manuseamento de materiais e produtos, tais como a recepção e quarentena, amostragem, armazenagem, rotulagem, dosagem, processamento, acondicionamento e distribuição d e v e s e r efectuado em conformidade com procedimentos ou instruções escritos e, sempre que necessário, registados. 5.3 Todo o material recebido deve ser verificado de modo a garantir que a remessa corresponde à encomenda. Os recipientes devem ser limpos, sempre que necessário, e rotulados com os dados determinados. 5.4 A deterioração das embalagens e qualquer outro problema que possa afectar desfavoravelmente a qualidade do material deve ser investigada, registada e reportada ao Departamento de Controlo da Qualidade. 5.5 Os materiais e produtos acabados recebidos devem ser física ou administrativamente colocados em quarentena imediatamente após recepção ou processamento, até serem libertados para utilização ou distribuição. 5.6 Produtos intermédios e a granel adquiridos nesta qualidade devem ser tratados aquando da recepção como se se tratasse de matérias-primas. 5.7 Todos os materiais e p r o d u t o s devem ser armazenados nas condições adequadas prescritas pelo fabricante e de modo ordenado a fim de permitir a separação dos lotes e a rotação de stocks. 5.8 A verificação das produções e a conciliação das quantidades deve ser efectuada por forma a garantir a inexistência de discrepâncias para além de limites aceitáveis. 5.9 As operações sobre produtos diferentes não devem ser executadas simultânea ou consecutivamente na mesma divisão, salvo se não houver risco de confusão ou de contaminação cruzada Em todas as fases de processamento, os produtos e materiais devem ser protegidos de contaminações microbianas e outras Devem ser tomadas precauções especiais ao trabalhar com materiais e produtos, a fim de impedir a produção e disseminação de poeiras, o que é, nomeadamente, aplicável no manuseamento de materiais altamente activos ou sensíveis Durante todo o processamento, todos os materiais, recipientes volumosos, grandes peças de equipamento e, se for o caso, as divisões utilizadas devem ser rotulados ou de outro modo identificados com uma indicação do produto ou material processado, o seu título (quando aplicável) e número do lote. Quando aplicável, esta indicação deve igualmente mencionar a fase de produção.

2 5.13 Os rótulos aplicados nos recipientes, equipamento ou instalações devem ser claros, inequívocos e no formato habitual da empresa. Além disto, é muitas vezes vantajoso adicionar à redacção dos rótulos cores indicativas do estado (por exemplo, em quarentena, aceite, rejeitado, limpo, etc.) Devem efectuar-se verificações a fim de garantir que a rede de tubagem e outras peças de equipamento utilizadas no transporte dos produtos d e u m a ár e a p ar a o u tra estã o c o rrect a m e n t e ligadas Devem evitar-se, tanto quanto possível, os desvios das instruções ou procedimentos. S e h o u v e r a l g u m d e s v i o, deve ser aprovado por escrito por uma pessoa competente, com o envolvimento do Departamento do Controlo da Qualidade, se for o caso O acesso às instalações de produção deve ser restrito ao pessoal autorizado Normalmente, a produção de produtos não medicinais deve ser evitada em áreas e com equipamento destinado à produção de medicamentos. Prevenção da contaminação cruzada na produção 5.18 Deve ser evitada a contaminação de uma matéria-prima ou de um produto por outro material ou produto. Este risco de contaminação cruzada acidental tem origem na libertação descontrolada de poeiras, gases, vapores, aerossóis ou organismos de materiais e produtos em processamento, de resíduos existentes no equipamento e no vestuário dos operadores. O significado deste risco varia com o tipo de contaminante e com o produto contaminado. Entre os contaminantes mais perigosos contam-se materiais altamente sensíveis, preparados biológicos contendo organismos vivos, certas hormonas, citoquinas e outros materiais muitíssimo activos. Os produtos que apresentam maior probabilidade de contaminação são os administrados por injecção, os tomados em grandes doses e/ou durante um longo período de tempo A contaminação cruzada deve ser evitada por meio de medidas técnicas ou organizativas, como, por exemplo: a) produção em áreas separadas (obrigatória para produtos como as penicilinas, vacinas vivas, preparados bacteriológicos vivos e outros produtos biológicos), ou por campanha (separação temporal), seguida da limpeza adequada; b) existência de entradas pressurizadas e de extracção do ar; c) minimização do risco de contaminação provocada por recirculação ou reentrada de ar não tratado ou deficientemente tratado; d) manutenção de vestuário protector em áreas onde são processados produtos c o m e s p e c i a l risco de contaminação cr u z a d a ; e) utilização de processos de limpeza e descontaminação de eficácia reconhecida, já que a limpeza ineficaz do equipamento é uma fonte comum de contaminação cruzada; f) utilização de circuitos de produção fechados; g) testes a resíduos e utilização de rótulos de estado limpo no equipamento As medidas para impedir a contaminação cruzada devem ser verificadas e a sua eficácia deve ser controlada periodicamente em conformidade com os procedimentos estabelecidos.

3 Validação 5.21 Os estudos de validação devem reforçar as Boas Práticas de Fabrico e ser efectuados em conformidade com os procedimentos definidos. Os resultados e as conclusões devem ser registados Ao ser adoptada uma nova fórmula de fabrico ou método de preparação devem tomar-se medidas para demonstrar a sua adequação ao processamento habitual. É preciso comprovar que o processo definido, utilizando os materiais e e q u i p a m e n t o especificados, fabrica consistentemente um produto da qualidade exigida Devem ser validadas correcções significativas ao processo de fabrico, incluindo qualquer alteração no equipamento ou materiais, que possam afectar a qualidade e/ou a reprodutibilidade do produto Os processos e procedimentos devem submeter-se a revalidações decisivas periódicas a fim de garantir que se mantêm capazes de alcançar os resultados pretendidos. Matérias-primas 5.25 A aquisição de matérias-primas é uma operação importante que deve envolver pessoal com conhecimento específico e detalhado dos fornecedores As matérias-primas só devem ser adquiridas de fornecedores aprovados referenciados na especificação relevante e, sempre que possível, directamente ao produtor. Recomenda-se que as especificações estabelecidas pelo fabricante para as matérias-primas sejam discutidas com os fornecedores. É benéfico para todos que os aspectos da produção e controlo da matéria-prima em questão, incluindo todos os requisitos de manuseamento, rotulagem e aco ndicionamento, bem como as queixas e rejeições, sejam discutidos entre o fabricante e o fornecedor Em cada entrega, deve investigar-se cada embalagem, verificar a integridade da embalagem e a correspondência entre a nota de entrega e os rótulos do fornecedor Se determinado material for composto por diversos lotes, deve considerar-se cada um como separado para amostragem, ensaio e libertação As matérias-primas na área de armazenagem devem estar adequadamente rotuladas (ver Capítulo 5, número 13). N o s rótulos deve constar, no mínimo, a seguinte informação: a designação do produto e o código de referência interna, quando aplicável; o número de lote atribuído na recepção; quando adequado, o estado do conteúdo (quer dizer, em quarentena, em teste, introduzido em circulação, rejeitado); quando adequado, um prazo de validade ou a data a partir da qual é necessário voltar a testar o produto. Nos casos de sistemas de armazenagem inteiramente informatizados, não é necessário que toda a informação supra mencionada conste de forma legível no rótulo Deve haver procedimentos ou medidas adequadas para garantir a identidade do conteúdo de cada embalagem de matérias-primas. Deve ser identificada a embalagem com conteúdo a granel do qual tenham sido retiradas amostras (ver Capítulo 6, número 13).

4 5.31 Devem ser usadas apenas matérias-primas introduzidas em circulação pelo Departamento de Controlo da Qualidade e que estejam dentro do tempo de armazenagem As matérias-primas só devem ser distribuídas pelas pessoas indicadas, segundo um procedimento escrito, a fim de garantir que os materiais correctos são cuidadosamente pesados ou medidos dentro de recipientes limpos e correctamente rotulados Cada material distribuído e o seu peso ou volume deve passar por uma verificação independente, que é registada Os materiais distribuídos para cada lote devem ser mantidos em conjunto e claramente rotulados em conformidade. Processamento: produtos intermédios e a granel (bulk) 5.35 Antes de se dar início a qualquer processamento, devem tomar-se medidas para que a área de trabalho e o equipamento estejam limpas e livres de matérias-primas, produtos, resíduos de produtos ou documentos não necessários para a operação actual Produtos intermédios e a granel devem ser mantidos nas condições adequadas Os processos perigosos devem ser validados (ver "VALIDAÇÃO" neste Capítulo) Qualquer controlo em processo e controlos ambientais dos produtos e trabalhos em curso devem ser executados e registados Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser registado e investigado. Materiais de embalagem 5.40 A aquisição, manuseamento e controlo de materiais de embalagem primários e impressos deve ser objecto de atenção similar à concedida às matérias-primas Deve ser prestada particular atenção aos materiais impressos. Devem ser armazenados em condições de segurança adequadas, tais como a exclusão de acesso não autorizado. Os rótulos avulso e outro material impresso avulso devem ser armazenados e transportados em recipientes separados fechados, de modo a evitar confusão. A autorização de utilização de materiais de acondicionamento só deve ser dada por pessoal autorizado, segundo um procedimento aprovado e documentado A cada entrega ou lote de material de embalagem primário ou impresso deve ser dado um número de referência ou identificação específico O material de embalagem primário ou impresso com data caducada ou obsoleto deve ser destruído e esta destruição registada. Acondicionamento 5.44 Na criação de um programa para operações de acondicionamento, deve prestar-se particular atenção à minimização de riscos de contaminação cruzada, confusões ou substituições. Produtos diferentes não devem ser acondicionados em contiguidade, salvo se houver separação física.

5 5.45 Antes de dar início à operação de acondicionamento, devem tomar-se medidas para garantir que as áreas de trabalho, linhas de acondicionamento, impressoras e outro equipamento estão limpos e livres de quaisquer produtos, materiais ou documentos anteriormente utilizados, se não forem necessários para a operação actual. A credenciação de segurança da linha deve ser executada em conformidade com uma lista de controlo adequada O nome e o número do lote do produto m a n u s e a d o devem ser exibidos em cada posto ou linha de acondicionamento Aquando da entrega no departamento de acondicionamento, deve ser verificada a quantidade, identidade e conformidade com as Instruções de Acondicionamento de todos os produtos e materiais de acondicionamento que vão ser usados Os recipientes de enchimento devem ser verificados antes do enchimento. Devem evitar-se e remover-se quaisquer contaminantes, como fragmentos de vidro e partículas de metal Habitualmente, o enchimento e selagem devem ser imediatamente seguidos pela rotulagem. Se tal não for possível, devem aplicar-se procedimentos adequados para garantir que não ocorrem misturas ou rotulação errada A execução correcta de qualquer operação de impressão (por exemplo números de código, data de validade) executada em separado ou durante o acondicionamento deve ser verificada e registada. A impressão manual deve ser verificada a intervalos regulares Devem adoptar-se precauções especiais ao utilizar rótulos avulso e quando ocorre sobreimpressão offline. É, geralmente, preferível usar rótulos em rolo do que avulso para ajudar a evitar confusões Devem efectuar-se verificações para garantir que todos os leitores de códigos electrónicos, contadores de rótulos ou dispositivos similares estão a funcionar correctamente A informação impressa e estampada dos materiais de acondicionamento deve ser distinta e resistente ao desvanecimento ou apagamento O controlo do produto durante o acondicionamento deve incluir, no mínimo, as seguintes verificações: a) aspecto geral das embalagens; b) integridade das embalagens; c) utilização dos produtos e materiais de acondicionamento correctos; d) correcção das sobreimpressões; e) funcionamento correcto dos monitores. As amostras retiradas da linha de acondicionamento não devem ser devolvidas Os produtos envolvidos num acontecimento invulgar só devem ser reintroduzidos no processo após inspecção, investigação especial e aprovação por pessoal autorizado. Os pormenores desta operação devem ser registados Qualquer discrepância significativa ou invulgar observada durante a reconciliação da quantidade de um produto a granel e os materiais de acondicionamento impressos e o número de unidades produzido deve ser investigada e justificada antes de prosseguir Após a conclusão de uma operação de acondicionamento, qualquer material de acondicionamento com os códigos daquele lote que não tenha sido utilizado deve ser destruído e a destruição registada. Deve seguir-se um processo documentado, caso os materiais impressos em claro sejam devolvidos ao stock.

6 Produtos acabados 5.58 Os produtos acabados devem ser mantidos em quarentena até serem libertados nas condições estabelecidas pelo fabricante A avaliação e documentação dos produtos acabados necessária antes da libertação estão descritas no Capítulo 6 (Controlo da Qualidade) Após libertação, os produtos acabados devem ser armazenados como stock utilizável nas condições estabelecidas pelo fabricante. Materiais rejeitados, recuperados e devolvidos 5.61 Os materiais e produtos rejeitados devem ser claramente indicados e armazenados em separado, em áreas de acesso restrito. Devem ser devolvidos aos fornecedores ou, consoante o caso, reprocessados ou destruídos. Seja qual for a acção, deve ser aprovada e registada por pessoal autorizado O reprocessamento de produtos rejeitados deve ser excepcional. Só é permitido se a qualidade do produto final não for afectada, se forem satisfeitas as especificações e se decorrer em conformidade com um procedimento definido e autorizado após avaliação dos riscos envolvidos. Os registos do procedimento devem ser arquivados A recuperação de toda ou parte dos lotes iniciais, conformes com a qualidade desejada por incorporação num lote do mesmo produto numa fase de fabrico definida, deve ser autorizada previamente. Esta recuperação deve processar-se em conformidade com um procedimento definido após avaliação dos riscos envolvidos, incluindo qualquer possível efeito no tempo de armazenagem. A recuperação deve ser registada A necessidade de testes adicionais de qualquer produto acabado que tenha sido reprocessado ou no qual tenha sido incorporado um produto recuperado deve ser ponderada pelo Departamento de Controlo da Qualidade Os produtos devolvidos do mercado que tenham escapado ao controlo do fabricante devem ser destruídos, salvo se a sua qualidade for indubitavelmente satisfatória; podem ser considerados para revenda, nova rotulagem ou recuperação num lote subsequente, após terem sido rigorosamente avaliados pelo Departamento de Controlo da Qualidade segundo um procedimento escrito. Nesta avaliação, devem ser considerados a natureza do produto, quaisquer condições de armazenagem especiais requeridas, a sua condição e historial e o tempo decorrido desde a produção. Caso surja qualquer dúvida sobre a qualidade do produto, este não deve ser considerado apto para reexpedição ou reutilização, embora seja possível efectuar um reprocessamento químico básico a fim de recuperar o ingrediente activo. Qualquer acção deve ser registada.