Atualização em Candidíase Invasiva

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1 Atualização em Candidíase Invasiva Vinicius Ponzio Médico Infectologista do Grupo de Micologia Clínica e Infecção em Transplante da UNIFESP/EPM Médico da Infectologia Clínica do Hospital Nove de Julho Médico Infectologista do Hospital do Rim viponzio@gmail.com

2 N o de casos de Sepse Sepse em Hospitais, 10 milhões de pacientes, , E.U.A Bactérias Gram-negativas Bactérias Gram-positivas Fungos Aumento de 207% Martin et al, NEJM 348: , 2003

3 Distribuição das Infecções Fúngicas Nosocomiais 19-20% Aspergillus spp. (8%) Outras (11%) Outras Hialohifomicoses Feohifomicoses Etc... Candida Não-albicans (27%) Candida albicans (61%) Infecções por Candida: 70-90% das infecções fúngicas no hospital!! Beck-Sague et al. J.Infect Dis.1993;167:1247 Bille et al., Curr Opin Infect Dis.2005;18:314

4 Agentes etiológicos de episódios de ICS de 49 hospitais EUA, Porcentagem de ICS Patógenos ICS/ Total UTI Outros ad. N= N= N= S. coagul. negativo 15,8 31,3 (1º) 35,9 (1º) 26,6 (1º) S aureus 10,3 20,2 (2º) 16,8 (2º) 23,7 (2º) Enterococcus spp. 4,8 9,4 (3) 9,8 (4ª) 9,0 (3º) Candida spp. 4,6 9,0 (4º) 10,1 (3º) 7,9 (4º) E. coli 2,8 5,6 (5º) 3,7 (8º) 7,6 (5º) Klebsiella spp. 2,4 4,8 (6º) 4,0 (7º) 5,5 (6º) P. aeruginosa 2,1 4,3 (7º) 4,7 (5º) 3,8 (7º) Enterobacter 1,9 3,9 (8º) 4,7 (6º) 3,1 (8º) Serratia spp. 0,9 1,7 (9º) 2,1 (9ª) 1,3 (9º) Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309

5 Agentes de IRAS nos EUA 1º MULTISTATE point prevalência de IRAS em 183 centros médicos pacientes 4% desenvolveram pelo menos 1 IRAS Magill SS et al, N Engl J Med 370: , 2014.

6 EPIC II: 1-dia (2007), prospectivo, estudo de prevalência de ICS na UTI UTI 75 países pts 51% infectado 781 ICS 19% de IF 99 candidemias 6,9/1.000 pts 38% misto Variável Gram(+) Gram(-) Candidemia ICS mista N (%) 420 (53,7) 264 (33,8) 61 (7,8) 38 (4,9) Mortalidade UTI 101 (42,6) 75 (29,1) 26 (42,6) 27 (31,4) Mortalidade Geral 135 (33,8) 91 (35,3) 26 (42,6) 33 (38,4) Dias UTI 20 (9-43) 21 (8-64) 33 (18-44) 24,5 (11-49) Dias Hospital 35 (17-62) 37 (17-66) 39 (26-62) 37 (23-69) Sem diferenças estatísticas Kett DH et al. Crit Care Med.2011;39:665

7 SCOPE Brasil: 1º ICS nosocomial , 16 hospitais, 5 regiões 16 hospitais pts 5% mista e 49% UTI 7º Marra AR et al. J Clin Microbiol.2011;49(5):1866

8 Hemoculturas positivas em UTIs, 2013, 395 hospitais do Estado de SP agentes 5º Agentes N (%) SCN (18) S. aureus 935 (16) K. pneumoniae 820 (14) A. baumannii 798 (13) Candida spp. 488 (8) P. aeruginosa 471 (8) Enterococcus spp. 338 (5) E. coli 167 (3) Outras Enterobactéria 528 (9) Outros 342 (6) Fonte: CVE-SP.

9 Agentes de ICS H9J 4º AGENTE N % Klebsiella Pneumoniae 14 18,9 SCN 13 17,6 Acinetobacter baumanni 12 16,2 Candida spp 11 14,9 Pseudomonas aeruginosa 6 8,1 Enterobacter spp 4 5,4 Staphylococcus aureus 2 2,7 Escherichia coli 2 2,7 Stenotrophomonas Maltophilia 2 2,7 Enterococcus spp 2 2,7 Citrobacter freundii 1 1,4 Stenotrophomonas maltophilia 1 1,4 Elizabethkingia meningoseptica 1 1,4 Serratia marcescens 1 1,4 Raoultella planticola 1 1,4 Morganella morganii 1 1,4 Total geral º AGENTE N % Staphylococcus aureus 7 15,2 SCN 7 15,2 Klebsiella pneumoniae 5 10,9 Enterobacter cloacae 5 10,9 Acinetobacter baumanni 5 10,9 Serratia marcescens 4 8,7 Pseudomonas aeruginosa 3 6,5 Candida spp. 3 6,5 Escherichia coli 2 4,3 Enterococcus spp 2 4,3 Streptococcus mitis 1 2,2 Stenotrophomonas maltophilia 1 2,2 Proteus mirabilis 1 2,2 Total geral º AGENTE N % Pseudomonas aeruginosa 10 23,8 Klebsiella pneumoniae 6 14,3 SCN 5 11,9 Candida spp. 5 11,9 Staphylococcus aureus 4 9,5 Enterococcus spp. 4 9,5 Escherichia coli 3 7,1 Acinetobacter baumanni 1 2,4 Klebsiella oxytoca 1 2,4 Stenotrophomonas maltophilia 1 2,4 Morganella morganii 1 2,4 Enterobacter cloacae 1 2,4 Total geral

10 Agentes de ICS H9J 3º AGENTE N % Klebsiella Pneumoniae 25 15,2 SCN 25 15,2 Candida spp 19 11,5 Pseudomonas aeruginosa 19 11,5 Acinetobacter baumanni 18 10,9 Staphylococcus aureus 13 7,9 Enterobacter spp 13 7,9 Enterococcus spp 8 4,8 Escherichia coli 7 4,2 Serratia marcescens 5 3,0 Stenotrophomonas Maltophilia 5 3,0 Morganella morganii 2 1,2 Citrobacter freundii 1 0,6 Elizabethkingia meningoseptica 1 0,6 Raoultella planticola 1 0,6 Streptococcus mitis 1 0,6 Klebsiella oxytoca 1 0,6 Proteus mirabilis 1 0,6 Total geral Especies C. tropicalis 3 C. albicans 2 Complexo C. parapsilosis 2 Candida spp. 1 Só 2 não associadas ao cateter Média de idade 58,54 anos SD±24,72 Média tempo internação 52,53 dias SD±68,02 LOCAL N % Unidade internação 8 42,1 UCE ,3 UTI ,5 UTI ,5 Onco-hemato 1 5,3 UTI 9 1 5,3 Total geral N

11 Incidência por Admissões dia Comparação das Incidências de Candidemia a 15x Brasil EUA Canadá Europa (Dinamarca) Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816 Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309 Macphail et al., Mycoses. 2002;45(5-6):141 Arendrup et al., J Clin Microb. 2005;43(9):4434

12 Tendências na Incidência de Candidemia na Europa entre 2000 e 2010 Autor Período Região N centros CasuÍstica Tragiannidis, Doczi, Spilioupoulou, Fortun, Bassetti, Presterl, Lagrou, Münster Germany Szeged Hungary Petras Greece Madrid Spain Genova Italy Vienna Austria Leuven Belgium 1 centro (pediátrico) Incidência tendência 35 ESTÁVEL 1 centro 231 ESTÁVEL 1 centro 438 AUMENTO 1 centro 419 AUMENTO 1 centro 231 AUMENTO 1 centro 283 AUMENTO 1 centro 411 DIMINUIÇÃO

13 Estudos de candidemia no Brasil: Hospitais Gerais terciários Autores, ano Colombo 2007 Colombo 2006 Hinrichsen 2008 França 2008 Pereira 2010 Camargo 2010 Colombo 2012 Colombo 2013 Período N Centros N episódios Incidência 1,66 2,44 3,9 1,27 2,4 0,74 2,42/0,91 % UTI 35% 46% 60% 41% 40% 44% 48% 56% % Cirurgia 1/3 49% 7-10 x maior que as unidades 49% 53% Mortalidad 61% 54% 61% 56% 50% 43% 53/43%

14 Dados Clínicos e Demográficos 712 episódios de candidemia (21 meses) Variáveis Número de pacientes Idade (mediana, variação) Gênero (M/F) Tempo de hospitalização (mediana, variação) % de pacientes de UTI % pacientes c/ câncer % pacientes cirúrgicos Mortalidade Geral (30-dias) Resultados (0-95) 56% / 44% 19,5 (0 385) 46% 27% (8% neutropenia) 39% 54% Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816

15 Candidemia Brasil: Mudança na Distribuição de Espécies de Candida - 5 estudos multicêntricos % 1995/ / / / / Species 34 Distribution by Age Strata C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999 Colombo et al J Clin Microbiol 44: , 2006 Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007 Colombo et al. Med Mycol.2012:1

16 Hospitais Públicos (2) vs Privados (7) - Brasil, ICS 300 candidemias (6,9%) % Público Privado P<0.001 Privado: 0,91ep/1.000 ad Público: 2,42ep/1.000 ad P < 0, P< Colombo et al. Med Mycol.2012:1

17 Diferenças entre as espécies de Candida spp. Fatores C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei Fonte Endógena Exógena Endógena Endógena Endógena Frequência 35-45% 20-30% 15-25% 4-10% 1-4% Grupo de Risco Prematuro Neutropênico Malignidade Idosos Tu Sólido TOS e UTI DLP Transplante Características Infec. Órgãos Profundos Miosite Pele CVC X N. Parenteral X Uso prévio AF x x Antifúngico Sensível MIC Equino Relatos R- FCZ R-FCZ,VRZ, Equino R-FCZ Mortalidade Fridkin et al., Clin Infect Dis.2005;41:455 Colombo et al, Rev Soc Br Med Trop. 2003, 36(5):599 Brito et al, Med Mycol 2006, 44:261-6 Colombo et al, J Clin Microbiol. 2006;44(8):2816

18 Taxas de Resistência Internacional Fluconazol C glabrata: 6,5-30*% Resistência a FCZ para cepas geralmente sensíveis C parapsilosis (N=215): 4-6% Resistente!! C tropicalis (N=122): 3,3-14% Resistente!! Equinocandinas S/ resistência a C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis C glabrata: 2,8-12,3*% R e 93,5% SDD Arendrup, J Clin Microbiol 2011 Bassetti PLoS One, 2011 Lockhart, J Clin Microbiol 2012 Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68:278 *Alexander BD, et al Clin Infect Dis, 2013

19 Impacto do Antifúngico Prévio na Espécie de Candida Isolada Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445

20 Portas de entrada para candidemia Translocação no tubo gastrointestinal Trato Genitourinário Endógena MAIORIA Pele (invasão direta) via: dispositivo intravascular, soluções contaminadas, perinatal, queimaduras ou feridas cutâneas Exógena Transmissão Cruzada Nucci & Anaissie, Clin Infect Dis. 2001;33:1959-

21 Patogenia da Candidíase Invasiva TGI Lesão antibióticos Microbiota comensal seleção infecção Candida species Doença translocação Nucci et al. Clin Infect Dis 2001;33:

22 Qual seria a importância da Transmissão Cruzada? Teste sobre isolados clínicos de 5 espécies de Candida em palmas de mãos de voluntários ml (McFarland) C. albicans C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata ½ vida (min) 9,5 12,4 12,8 9,6 7,4 Máximo de 45 minutos Transmissão de mão => mão = 69% e terceira mão = 38% Transmissão para superfícies inanimadas = 90% Rangel-Fausto EJCMID 1994

23 Qual seria a importância da Transmissão Cruzada? Principal espécie: C. parapsilosis Capacidade de adesão a superfícies plásticas (CVC) Proliferação em soluções com altas concentrações de glicose (NPT) Produção de grande quantidade de material extracelular (biofilme) Surtos: NPT, transdutores de pressão, derivação ventrículo peritoneal, válvulas prostéticas, implantes de lentes intraoculares e medicações multidoses Raro isolado ambiente, mas quando isolado pode persistir: C. albicans = 4 meses C. glabrata = 5 meses C. parapsilosis = 14 dias C. tropicalis Rangel-Fausto EJCMID 1994 Kramer, Bio Med Center

24 Freqüência da colonização de C. parapsilosis em mãos de indivíduos sadios 86 indivíduos 62 = PAS ( UTI neonatal, laboratório e banco de sangue) 24 = comunidade 60% possuíam leveduras nas mãos 51% = C. parapsilosis Todas produtoras de proteinase

25 Fatores de risco para Candidíase Hematogênica Injúria ou Alteração Mucocutânea Uso de antibióticos de amplo espectro Quimioterapia Colonização prévia Nutrição parenteral Cirurgia abdominal (fístula) Hemodiálise Cateter Venoso Central Ventilação mecânica Queimados Fatores do Hospedeiro Uso de corticosteróides Câncer e Azotemia Imunossupressão e GVHD Múltiplas Transfusões Hiperglicemia e Desnutrição APACHE II (> 20) Neutropenia Idade avançada Outros Pancreatite aguda Tempo de internação UTI (>10 dias) Ostrosky-Zeichner. Curr Opin Infect Dis,2003;16:533 Wey SB et al Arch Intern Med 149: , 1989 Eggimann et al., Lancet Infect Dis.2003;3:685

26 Fatores facilitadores de translocação de microorganismos do TGI Hipotensão Terapia com antibióticos Obstrução intestinal Drogas citotóxicas Hiperpirexia Nutrição parenteral Alexander et al.; Ann. Surg. 1990;212(4): 496

27 Cateter venoso central e candidemia Cerca de 5 milhões de CVCs são implantados em pacientes nos EUA anualmente CVC estabelece ponte entre átrio direito do paciente e ambiente hospitalar 20 a 70% dos profissionais de saúde são colonizados transitoriamente por Candida spp. em suas mãos Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev. 2004;17(2):255 Rangel-Frausto et al., Clin Infect Dis.1999;29:253

28 Taxas de colonização por Candida spp. em pacientes adultos de UTI Variável Petrit et al, 1997 Rangel -Frausto, 1999 Hedderwick, 2000 Chen, 2001 Olaechea, 2004 N APACHE II (mediana) Duração internação 14 18?? 19 10? 11? 20 N sites % colonização % candidemia 1 1 0, % colonizados candidemia

29 Risco de Candidemia História Natural da Candidemia CANDIDEMIA!!! Dias após admissão na UTI

30 Quando Pensar em Candidemia? Persistência de sinais de sepse apesar de antibioticoterapia, na presença de fatores de risco para candidemia geralmente só FEBRE, pode ter hipotensão (choque séptico em 30%) Comprometimento ocular:16% (2-9% corioretinite) (1% endoftalmite) Lesões de pele: disseminada (<10% dos casos) Dignani & Anaissie. Candidiasis In: Medical Mycology, 1a Ed, Churchill Livingstone, 2003 Klotz et al., Clin Microbiol Rev.2000;13(4):662 Donahue et al., Ophthalmology.1994;101:1302

31 Complicações da candidemia Endocardite Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445

32 Considerações do Diagnóstico Hemoculturas (até 50% falso negativo) Métodos não dependentes de cultivo: pesquisa de antígeno/pcr Limitações de sensibilidade/especificidade Custo Falta de padronização internacional β- D Glucana: Falso Positivo PCR: não são disponíveis comercialmente Ellepola & Morrison J Microbiology 43:65-84, 2005

33 HEMOCULTURA 50-70% sensibilidade para Candidemia Número de mostras: 2 ou 3 de sítios distintos durante as primeiras 24 horas - aumento da sensibilidade de detecção de bacteremias e fungemias. Adultos 40-60ml essencial para leveduras emergentes Clinical Infectious Diseases 2004; 38:

34 Nem toda levedura é Candida!!!! Leveduras fermentadoras > leveduras não fermentadoras Candida > Trichosporon = Pichia = Rhodotorula> Cryptococcus > Histoplasma Até 3 dias Até 5 dias Até 7 dias Até 45 dias

35 Tempo de Positividade Candida TTP médio = ± 19,51h Huang L et al. Eur J Clin Microb Inf Dis.2013;32:917

36 Fatores de risco para terapia antimicrobiana empírica inadequada na sepse Garnacho-Montero et al, Inter J Antimicrob Agents (S2): S137

37 Caso-Controle de Candidíase Invasiva, França, Pareado: idade, sexo, cirurgia, admissão UTI, SAPSII Variáveis Casos (121) Controles (121) OR P Duração Internação na UTI, média (mediana ±SD) 25 dias (18±25,2) 10.3 dias (5±13,7) 0,02 Mortalidade Global 68/121 (56%) 30/121 (25%) 3,24 (95%IC 1,72-6,13) 0,004 Leleu et al., J Crit Care.2002;17(3):168

38 Porcentagem de pacientes com candidemia que receberam terapia antifúngica Brasil* 1 Brasil 2 S. Paulo 3 Ceará 4 Nº pacientes Nº centros % tratados 69%* 65% 70% 38% *133 pacientes (19%) morreram nos primeiros 3 dias após candidemia!! 1.Colombo et al, J Clin. Microbiol. 44(8): , Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 34: , Colombo et al., Infect Control Hosp Epidemiol, Medrano et al., Rev Inst Med Trop São Paulo. 48(1):17-20, 2006

39 Taxas de mortalidade de Candidemia em pacientes de UTI: Brasil versus Europa Mortalidade em UTI 70% vs 50% Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália BRASIL-1- Girão E et al, Med Mycol 2008; BRASIL-2 -Colombo et al Intensive Care Med 2014 FRANÇA-Lortholary O et al, Intens ive Care Med, 2014; EPIC II- Kett DH et al Crit Care Med, 2011; ITÁLIA-Montagna MT et al, Infection, 2013

40 Aumento de mortalidade em função do tempo para início de tratamento 192 casos 15% Impacto na mortalidade persiste mesmo ajustando para de APACHE!! Morrell et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: casos em 4 anos Garey et al. Clin Infect Dis : % demora >24h para iniciar a terapia 20%

41 Estratégias Antifúngicas da Candidemia PA BIOMARCADORES Ex: 1-3-β-D-Glucana, mananas FEBRE Candida albicans Candidemia Fatores de Risco Doença de base Profilaxia Pré-emptiva Empírica Dirigida

42 Uso de antifúngicos em 180 prescrições seqüenciais para pacientes de UTI - 4 centros médicos 6 meses Luis Fernando Camargo e Colombo Medical School Grant, MSD

43 Eggimann et al. Annals of Intensive Care 2011,1:37 Terapia Preemptiva Fatores de Risco Valor Preditivo Negativo Alto

44 Candidemia e Procalcitonina Estudo retrospectivo 35 casos de bacteremia 15 casos de candidemia Valores de 5.5 ng/ml Tem VPN de 100% Charles PE et al Intensive Care Med (2006) 32:

45 Quais são as opções terapêuticas? Fluconazol (A-I): eficiente, segura, facilidade de terapia sequencial, custo, cuidado com C.krusei e C.glabrata, fungistática e persistência Equinocandinas (A-I): eficiente, segura, ágil e fungicida, não ajusta para I. Renal, maior espectro. Anfotericina B desoxicolato (C-I): nefrotoxicidade > 30% e intolerância à infusão Anfotericina B liposomal (B-I): sucesso ~, menor toxicidade que AMB-d mas menos segura que equinocandinas Anfotericina B complexo lipídico (B-II): menor toxicidade que AMB-d, mas menos segura que AMB-L e equinocandinas Voriconazol (B-I): mais toxicidade que FCZ, limitação de uso de ciclodextrina se I. Renal, possibilidade de resistência cruzada e interações Shoham S et al. J Intens Care Med, 2010;25(2):78 Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009;48(1):503

46 Escolha Correta do Antifúngico Inicial Retrospectivo, 4 universidades da Coréia, pts 65% ttdo com FCZ, 28% AMB-d e 3,5% AMB-L Mortalidade 30 dias = 48% e sucesso 53% Custo candidemia = $ 4.743/pt 23,5% é a droga!!!!! Troca antifúngico: fator independente de aumento do custo hospitalar e mortalidade em 30 dias Ha YE et al, Antimicr Agents Chemoth.2012;56(7):3950

47 A ausência de análogos da parede celular dos fungos na cél humana BAIXA TOXICIDADE Não apresenta resistência cruzada com azólicos. Pouca interação medicamentosa Ausência de nefrotoxicidade Nenhuma alteração de dose se IRENAL Limitações: - uso exclusivamente IV - espectro limitado: Candida spp e Aspergillus spp - hepatotoxicidade EQUINOCANDINAS - fenômenos alérgicos relacionados a infusão rápida Denning D Lancet 362: , 2003

48 % resposta Equinocandinas: sucesso semelhante na terapêutica de Candidemia Anfo B Caspo Mica L-AMB Fluco Anidula 100 NS P = 0,01 NS MITT 80 74% Mora-Duarte Kusa Reboli % de mortalidade: NS 1 Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002;347: Reboli AC et al. N Engl J Med. 2007;356: Kuse E-R et al. Lancet. 2007;369:

49 P = 0,01 (Terapia combinada) P=0,03 (Anidula vs FLUCO) Frequência de Candidemia Persistente: maior com FCZ Persistência em fluco tende a ser maior: particularmente em C glabrata!! Fluco Anfo B Caspo Vori Fluco + anfo B Anidula Rex 1 Phillips Rex 2 Mora-Duarte Kulberg Reboli

50 Curva de sobrevida: impacto do tratamento de candidemia com antifúngicos que atuam Alta ação AMB-L Equinocandina sobre biofilme Ação marginal AMBd 1- Antifúngico COM AÇÃO em Biofilme 2- Antifúngico SEM AÇÃO em Biofilme Resistência Triazólicos Droga com ação em BF Caspofungina Droga sem ação em BF Fluconazol Tumbarello M. PLoS One. 2012;7(3):e33705

51 Revisão quantitativa de Candidíase Invasiva dos 7 RCT 1915 pts análise de mortalidade em 30d 1895 pts análise de sucesso: s/s + cultura Mortalidade: 27% com equinocandinas vs 36% outros regimes [P = ] Uso equinocandina associado a melhor desfecho no APACHE II 1 e 2. Para APACHE II > 24 a droga não interferiu no desfecho Andes DR et al. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110

52 Consenso Brasileiro de Candidíase, 2012 Pacientes não neutropênicos Antifúngico Indicação Observação Evidência Equinocandinas Primeira Linha R-FCZ e cepas FCZ-R, + c.persistente c/ FCZ, fungicida, toxicidade, ação em biofilme sucesso e redução do custo AI Fluconazol AMB-d AMB-L 3mg/kg/d AMB-CL 3-5mg/kg/d Voriconazol Alternativa Estáveis, não expostos a triazólicos, prevalência C.glabrata e C.krusei <10%, endoftalmite Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI Alternativa Alternativa Não responsivo, intolerante, meningite e endocardite Evitar na UTI, drogas nefrotóxicas e condições I.R. Não responsivo, intolerante, meningite e endocardite (BIII) Alternativa Endoftalmite/SNC BII Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI BII BIII AI BI BII Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43

53 Consenso Norte Americano Candidíase, 2015 l Droga Indicações Evidência Pacientes Não Neutropênicos Equinocandinas Terapia Inicial Strong Recom High Q Evid Fluconazol Alternativa (não grave ou risco R-azolicos) Strong Recom High Q Evid AMB f. lipídicas Alternativa intolerancia, refratário, limitação ou resistência as outras Pacientes estáveis com espécies sensível a FCZ: descalonar com 5-7dias (SR/MQE) Strong Recom High Q Evid Voriconazol: terapia sequencial C. krusei (SR/LQE) ou C. glabrata sensível C. parapsilosis: fluconazol, se iniciado equino e melhor e culturas negativas: manter Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2015;62(4):409

54 Manejo do Cateter Venoso Central Controverso Não analisam momento da remoção (1d=5d) Impacto do APACHE II não avaliado em todos Sem estudos prospectivos desenhados para isso SUGESTÃO da Remoção: Apenas após 3 dias, se candidemia persistente ou escape Antes disso se instabilidade clínica ou se o foco é sabidamente o CVC Evitar remoção se o foco não for o cateter - translocação Nucci e Anaissie Clin Infect Dis, 2002 Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43

55 Candidemia: tempo decorrido até crescimento detectável em hemocultura 64 episódios de candidemia documentados por BacT Alert (ADULTOS, > UTI, não neutropênicos) Candidemia Relac CVC-definitiva (N=13) Crescimento de > 15 UFC Candida spp. em ponta de CVC, sendo espécie Igual ao agente da fungemia 30 hs Candidemia não relac. a CVC (N=35) Cultura NEGATIVA de ponta CVC CRC provável (N=16) Candidemia na presença de cateter central mas sem disponibilidade de cultura do CVC Ben-Ami R. et al. J Clin Microbiol.2008;46 (7):2222

56 Impacto na mortalidade da Terapia AF precoce e adequado controle da foco de infecção na candidiase invasiva com choque séptico 224 pcts com Candidíase Invasiva Variáveis significantemente associada a maior risco de morte hospitalar: 1. T. antifúngica tardia OR = 34 (95% CI ) 2. Falência atingir controle do foco OR = 70 (95% CI ) Kollef M, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(12):

57 Idade Fatores associados ao Prognóstico APACHE II score Comorbidades Espécie de Candida Terapia precoce Escolha do antifúngico Controle do foco de infecção Morrel M Antimicrob Agents Chemother 49:3640, 2005 Andes, Clin Infect Dis. 54(8):1110, 2012 Kollef M Clin Infect Dis 54(12):1739, 2012

58 Outras considerações na Candidemia Repetição das HMC Tempo de tratamento IDSA 2009 ESCMID 2012 SBI 2012 Diária ou 48/48h Diária Mínimo D3 e D5 após terapia 14 dias a partir da 1 HMCe resolução de s/s 14 dias a partir da 1 HMC- 14 dias a partir da 1 HMCe resolução de s/s Retirar CVC Recomendado Fortemente recomendado Se instável ou estável e sem EQ ou AmB Fundo de Olho Sim todos após 1ª s tto Sim todos Sim todos após 1 sem ECO TE Sim Se candidemia persistente, sinais / sintomas Descalonar para FCZ VO 3-5 dias se paciente estável Tente remover/reduzir exposição a fatores de risco Tempo prolongado nas complicações: 4-6s 10 dias se paciente estável Quando paciente clinicamente estável Não indique mudança de esquemas ou terapia combinada antes de avaliação clínica completa e definição de espécie/susceptibilidade do agente.

59 Prevenção de Infecções por Candida

60 Como prevenir? Cinco estratégias para prevenção da candidemia 1. Promoção da higienização das mãos 2. Cuidados na inserção e manutenção de cateteres venosos centrais 3. Uso racional de antimicrobianos 4. Profilaxia antifúngica 5. Terapia pré-emptiva ou empírica Three low tech strategies Pfaller, Diekema. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(8):624-6 Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133-63

61 Higienização das mãos Álcool gel Água e sabão Guideline for Hand Hygiene in Health-care Settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16

62 Cuidados na inserção e manutenção de cateteres venosos centrais MÃOS DO CORPO CLÍNICO CONEXÃO MICROFLORA DA PELE FLUIDO CONTAMINADO CONTAMINADO NA INSERÇÃO DISSEMINAÇÃO HEMATOGÊNICA

63 O pacote para redução das ICS é baseado nas CINCO MELHORES PRÁTICAS descritas na literatura, que são: 1. Higiene das mãos 2. Uso de barreira máxima estéril 3. Antissepsia da pele com clorexidina 4. Seleção do sitio de inserção, preferindo subclávia 5. Revisão diária e remoção dos cateteres que não são mais necessários O Grady. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. MMWR 2002;51(RR 10):1-26 Guidelines for hand hygiene in health-care settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16 Raad. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:231-8 Chaiyakunapruk. Ann Intern Med 2002;136: Merrer. JAMA 2001;286:700-7

64 * Nenhuma ICS no período ** Regressão logóstica demostrou diminuição significativa das taxas depois da intervenção Estudos com intervenções baseadas na educação de PS e no processo de assistência para prevencão de bacteremias associadas com CVC Estudo Parras F (1994) Maas A (1998) Eggimann P (2000) Sherertz R (2000) Coopersmith (2002) Warren D (2003) Rosenthal V (2003) Berenholtz S (2004) Warren D (2004) Lobo R (2005) Warren (2006) Pronovost (2006) % de redução das taxas de bacteremias asociadas a CVC depois da intervenção Nenhuma* 63% 67% 28% 66% 57% 75% ** 42% 40% 20.5 >66 Mudanças das práticas e dos processos Sim Sim Sim Sim Sim Sim

65 Coopersmith. Crit Care Med 2002;30(1):59-64 Estudo observacional, pré e pós intervenção Intervenção: treinamento (self-study module) sobre cuidados com a inserção e manutenção dos CVCs, com teste de conhecimento pré e pós treinamento Incidência de infecção da corrente sangüínea relacionada a CVC por 1000 CVC-dia jan 1998 a dez 2000 Microrganismos isolados em infecções da corrente sangüínea primárias

66 Uso de Antimicrobianos Fato: A exposição a antimicrobianos é um fator de risco para aquisição de candidemia especialmente drogas com atividade anaerobicida Estratégia: Promover o uso racional de antimicrobianos no ambiente hospitalar Dúvida: Qual o impacto sobre infecções fúngicas?

67 Local: hospital com 350 leitos, Tailândia Estudo quasi-experimental 1.5 ano antes da intervenção 1.5 anos depois da intervenção Intervenção: controle da utilização de AF com foco em candidíase - Guia IDSA Treinamento dos médicos Uso restrito de AF formulário para a liberação Livre sobre ajuste de doses na insuficiência renal e hepática Aulas para os estudantes, residentes e médicos Evolução do tratamento 1 a visitação: em 48h depois da prescrição 2ª visitação: 3-7 dias depois da coleta de culturas Visitação final: evolução da duração da terapia

68 Depois da intervenção 59% redução das prescrições (194 para 80 prescrip. por 1000 hosp. p<0.001) Apisarnthanarak A. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(7):722-7

69 Dificuldades em prevenir as candidíase invasiva Motivos para limitações da eficiência das three low tech strategies: Dificuldade de implementação de alguns programas Dificuldade de intervir nos fatores modificáveis Fatores não modificáveis Cirurgia abdominal Pacientes muito graves Pancreatite Disfunção de órgão Estratégias terapêuticas: profilaxia, preemptiva e empírica mais eficaz??

70 Profilaxia Antifúngica Racional Redução da colonização do trato gastroinstestinal por Candida spp Efetiva em reduzir candidíase mucosa e candidemia em: Pacientes neutropênicos e TCTH Receptores de transplante hepático de alto risco RN de extremo baixo peso ao nascer (<1000 g) Pacientes críticos???

71 Metanálises de Profilaxia em Pacientes Cirúrgicos Críticos Autor, ano N Estudos N Pts Tipo Pts Ano AF Efeitos da Profilaxia IFI Mortal. Resist. Shorr, UTI -C FCZ 55% = = Ho, C- risco FCZ 79% = NA Cruciani, UTI-C FCZ(6) CTZ(3) 80% 79% NA Vardakas, UTI-C FCZ(5) CTZ(1) ITZ(1) 75% 25% = Playford, UTI-C FCZ(8) CTZ(4) 50% 25% = Só 2 redução de candidemia Pfaller et al, Clin Microbiol Rev (1): 133

72 Relação dos Fatores de Risco de IFI com profilaxia com fluconazol em Pacientes Críticos e Cirúrgicos Pfaller et al, Clin Microbiol Rev (1): 133 NNT para evitar 1 caso de candidemia Incidência de 1-2% (maioria das UTIs) NNT pacientes Identificar população de risco (>10%) para estratégia ser eficaz Playford et al, Curr Opinion Infect Dis 21:610-19, 2008

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