HTLV. Este texto é produto de parte de Monografia de conclusão de Curso de Especialização

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1 13 HTLV KAREM LÓPEZ ORTEGA RENATA YUMI TAKATU COSTA MARINA HELENA CURY GALLOTTINI DE MAGALHÃES Este texto é produto de parte de Monografia de conclusão de Curso de Especialização em Odontologia para Pacientes com Necessidades Especiais da FUNDECTO-FOUSP em INTRODUÇÃO O HTLV (humam T-lyphotropic vírus) é um retrovírus da família Oncornavírus dos Retrovírus e está distantemente relacionado ao vírus da imunodeficiência humana (subfamília Lentivirus), que causa a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Existem dois tipos de HTLV, o I e o II. O HTLV-I está implicado em doenças neurológicas e leucemia e o HTLV-II está pouco evidenciado como causa de doença (YOSHIDA; MIYOSHI; HINUMA,1982). O vírus linfotrófico de células humanas T do tipo I (HTLV-I) foi isolado em humanos em 1980, nos Estados Unidos da América (POIESZ et al.,1980) e está associado a doenças como a leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) e a

2 14 paraparesia tropical espástica/mielopatia associada ao HTLV-I (TSP/HAM) (WONG- STAAL; GALLO, 1985). Noventa e nove por cento dos portadores do HTLV-I nunca irão desenvolver alguma doença relacionada ao vírus. No Japão, 14 em cada 1500 portadores assintomáticos poderão desenvolver doença neurológica com dificuldade de andar e 1 em cada irão desenvolver leucemia. Atualmente, a infecção pelo HTLV-I tem sido considerada como de envolvimento sistêmico (CASSEB; PENALVA-DE-OLIVEIRA, 2000). 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Histórico O HTLV-I foi isolado pela primeira vez em um paciente com linfoma cutâneo de células T. Posteriormente, outros casos esporádicos de associação entre o HTLV-I e neoplasias malignas de células T, foram relatados. Em 1985, na Martinica, pesquisadores estabeleceram a associação entre a infecção pelo HTLV-I e a paraparesia espástica tropical (TSP). Esta associação foi detectada em diferentes regiões do mundo como Caribe, Japão, África, América do Sul, América Central e sul do Pacífico, sendo também denominada como mielopatia associada ao HTLV-I (HAM) (ARAÚJO et al., 1993). A origem desses vírus tem chamado a atenção de vários pesquisadores. O HTLV-I teria origem, provavelmente, na África. Autores sugerem que ocorreu uma

3 15 transmissão interespécies a partir de primatas não humanos. Posteriormente, teria sido disseminado para o Caribe, os Estados Unidos e a América do Sul, mediante ao tráfico de escravos africanos no século XVI. No Japão, a infecção pelo HTLV-I poderia ter sido introduzida através da transmissão de macacos para os homens, ou, mais provavelmente, através de portugueses que tiveram contato com populações africanas, antes de desembarcarem, no século XVI, nas áreas litorâneas do sul do Japão (atualmente reconhecidas como endêmicas para a infecção pelo HTLV-I). Alguns autores contestam essa hipótese relatando a existência da infecção pelo HTLV-I há milhares de anos na Ásia. De fato, a presença de infecção pelo HTLV-I pôde ser observada na população Ainu de Hokkaido, descendente de povos nativos do norte do Japão e na população nativa Aeta, que permaneceu isolada em áreas montanhosas das Filipinas por mais de anos. A posterior disseminação para outras regiões geográficas teria ocorrido através de migrações de povos primitivos da Ásia ou das Ilhas do Pacífico para as Américas (EDLICH; HILL; WILLIAMS, 2003). 2.2 Epidemiologia e Prevalência Doadores infectados pelo HTLV-I informam, freqüentemente, uma história de nascimento em países endêmicos para HTLV-I ou contato sexual com pessoas do Caribe e Japão. Um número menor informa uma história de uso de droga injetável ou transfusão de sangue. A prevalência aumenta onde se concentra maior população de homossexuais e bissexuais, prostitutas, pacientes com AIDS e homens com hemofilia. A soroprevalência aumenta com a idade e as taxas também se elevam no grupo feminino (MURPHY, 1996).

4 16 A infecção pelo HTLV-I é endêmica no sudoeste do Japão, na Bacia Caribenha, Melanésia e em partes da África. Em algumas áreas, a taxa de prevalência chega a 15% da população geral (MURPHY, 1996). Nos EUA, a taxa média de soroprevalência de HTLV-I/II entre doadores de sangue voluntários é calculada em 0,016%. O HTLV-I também foi observado entre negros no sudeste dos EUA e em imigrantes de áreas HTLV-I endêmicas, que residem em Brooklyn em Nova Iorque (LEVINE; BLATTNER, 1987). As áreas consideradas endêmicas estão evidenciadas na Figura 2.1. Figura 2.1 Distribuição geográfica do HTLV-I. As áreas em destaque são consideradas endêmicas para a infecção para o vírus No Brasil, a infecção causada pelo HTLV-I e suas patologias associadas têm sido amplamente demonstradas. Sabe-se, entretanto, que esta infecção apresenta taxas de soroprevalência diferentes de acordo com a região geográfica (ARAÚJO et al. 1993, CASSEB et al., 1997).

5 17 A infecção pelo HTLV-I é considerada endêmica no Brasil, apesar de contar com baixo índice de prevalência (0,4% - 1,8%) na população geral, quando comparado com índices do Japão (3% - 16%) (SILVA et al., 2002). A associação entre neuropatias e HTLV-I no Brasil foi relatada pela primeira vez em São Paulo por Castro et al. (1989). Esses autores encontraram soropositividade para HTLV-I em 37,9% dos pacientes com mielopatia crônica de etiologia indefinida e em 7,7% dos com diagnóstico de esclerose múltipla (CASTRO et al., 1989). Andrada-Serpa et al. (1989) observaram soroprevalência para HTLV-I de 0,8% em uma comunidade amazônica, no Pará, de origem africana, relativamente isolada há aproximadamente 100 anos, e de 3,7% em pacientes portadores de doenças hematológicas residentes no Rio de Janeiro (ANDRADA-SERPA et al., 1989). Lee e cols, também em 1989, encontraram soroprevalência de 0,4% entre doadores de sangue na cidade do Rio de Janeiro (LEE et al.,1989). Outras pesquisas no Rio de Janeiro constataram que a prevalência do HTLV-I atingia 56,7% dos pacientes com paraparesia de etiologia indefinida. Nesse estudo a transmissão sexual foi considerada como principal fator de risco da infecção. Não houve predominância de sexo, e os leucodérmicos foram mais acometidos (ARAÚJO et al., 1993). Moreira et al. (1993) encontraram, em Salvador, soroprevalência para HTLV-I em 28,6% dos pacientes com TSP/HAM, em 22,7% dos pacientes com AIDS, em 18,8% dos com linfoma e em 1,8% dos saudáveis (MOREIRA et al., 1993) Mas os dados relativos ao Brasil ainda são inconsistentes e dependem de pesquisas específicas. A tabela 2.1 apresenta uma soroprevalência diferente de algumas cidades do Brasil com diagnósticos de bancos de sangue (CASSEB, 2004).

6 18 Cidade % São Paulo 0.4 Rio de Janeiro 0.18 Belém 1.0 Salvador 1.5 Porto Alegre 0.4 TABELA 2.1 Prevalência de HTLV-I em cidades do Brasil Nessa tabela verifica-se que a cidade de Salvador é a que possui a maior prevalência do HTLV-I no Brasil, com cerca de 4 vezes a prevalência encontrada em São Paulo (CASSEB, 2004). Na Figura abaixo podemos ver compilados os dados de várias pesquisas realizadas em território nacional (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002).

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8 Figura 2.2 Prevalências de HTLV-I/II, HTLV-I e HTLV-II reportadas no Brasil de 1989 a 1996 (CARNEIRO-PROIETTI et al. 2002) 20

9 21 Os dados de pesquisas mais recentes no Brasil são de 2003, quando Soares et al. realizaram um estudo em Belo Horizonte. Nesse estudo a soropositividade mostrouse associada à história pregressa de transfusão de sangue e ao uso de drogas ilegais não endovenosas. As diferentes prevalências originaram uma classificação desenvolvida por Mueller (1991). Nessa classificação o autor evidencia 4 regiões diferentes: Altamente endêmicas com soroprevalência 15% - Japão (Kyushu, Shikoku, Okinawa e população nativa Ainu); Sul do Pacífico (Nova Guiné, Ilhas Solomon e povos nativos australianos) Endemicidade intermediária com soroprevalência de 5 a 14% - Caribe (Jamaica, Trinidad, Martinica e Guiana Francesa); oeste da África (Gabão, Camarões, Guiné Equatorial e Costa do Marfim) Baixa endemicidade com soroprevalência variando entre 1 a 4 % - Caribe (Barbados); América do Sul (Colômbia e Brasil); oeste da África (Sul do Chade e Nigéria); América do Norte (esquimós do Alaska e índios da Flórida); Filipinas (população nativa Aeta ). Endemicidade muito baixa com prevalência menor que 1% - América do Norte (negros americanos). 2.3 Diagnóstico O diagnóstico do HTLV-I é feito em duas etapas: triagem e confirmação (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002).

10 22 Para a etapa de triagem são utilizados os testes sorológicos(elisa ou aglutinação), que detectam a presença de anticorpos contra o vírus. Os antígenos mais comumente utilizados nos testes disponíveis no mercado são aqueles encontrados no lisado viral do HTLV-I e HTLV-II, além das proteínas recombinantes derivadas dos genes virais env e gag (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). A Figura 2.3 exemplifica os tipos de testes disponíveis e a categoria de utilização de cada um deles. (reação em cadeia da polimerase) Figura 2.3 Testes laboratoriais utilizados para o diagnóstico da infecção pelo HTLV-I/II (adaptado de CARNEIRO-PROIETTI et al. 2002) Na confirmação, geralmente é utilizado um teste sorológico, o Western Blot (WB). Além de confirmar a infecção, é necessário discriminar se a mesma está sendo causada pelo HTLV-I ou HTLV-II. Como os vírus possuem grande homologia entre si, é necessário enriquecer os testes anti-htlv com antígenos recombinantes específicos de cada vírus. O teste de imunofluorescência indireta (IFI) não é comercializado, o que limita a sua utilização (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). Em alguns casos, nem a confirmação nem a discriminação é possível através do Western Blot. Nestes casos são empregados os testes moleculares como a PCR (reação em cadeia da polimerase). Uma importante diferenciação deste teste em

11 23 relação aos testes sorológicos é não depender da produção de anticorpos contra o vírus, uma vez que detecta diretamente o material genético do mesmo (DNA proviral). Esta característica faz da PCR o método de escolha para avaliação da transmissão neonatal. Sua alta sensibilidade e especificidade, fazem da PCR um método capaz de esclarecer estados sorológicos indeterminados, além de distinguir os tipos ou subtipos virais (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). Geralmente mais de um teste é empregado no diagnóstico da infecção pelo HTLV. A Figura 2.4 mostra o fluxograma de testagem para identificação do vírus. Figura 2.4 Fluxograma de testagem para a identificação do HTLV

12 Transmissão As formas de transmissão são semelhantes às dos outros retrovírus e envolvem o contato direto com sangue, relações sexuais não protegidas e verticalmente da mãe para o filho (NAKANO et al., 1984). A transmissão materno-infantil pode ser intrauterina (comunicação transplacentária), perinatal (contato direto com o sangue), e, principalmente, pela amamentação. O aleitamento materno é responsável por uma prevalência de até 25% de transmissão da infecção em crianças nascidas de mães soropositivas (NAKANO et al., 1984). A transmissão intra-uterina ou perinatal de HTLV-I também podem acontecer, apesar de serem menos freqüentes que a transmissão por amamentação. Aproximadamente 5% de crianças nascidas de mães infectadas (mas não amamentadas) adquirem a infecção por essas vias (ANDO et al., 1987; KINOSHITA et al., 1984; OKOCHI; SATO; HINUMA, 1984). Outra forma de transmissão do HTLV-I é através de relações sexuais. Essa forma parece ser mais eficiente de homens para mulheres. Um estudo no Japão calculou essa taxa de eficiência em 61% na infecção de homens para mulheres, sendo que a infecção de mulheres para homens contabilizou menos de 1%. Nos EUA, aproximadamente 25%-30% de parceiros sexuais, de doadores de sangue HTLV-I/II soropositivos, são também soropositivos (MURPHY et al., 1999). Mas a transmissão do HTLV-I pela transfusão de sangue parece ser o meio mais eficaz. Pode acontecer com transfusão de produtos de sangue celulares (sangue total, células vermelhas e plaquetas), mas não com a fração de plasma ou derivado de

13 25 plasma. A taxa de soroconversão de 44% a 63% foi constatada em recipientes de componentes celulares HTLV-I-infectados, em áreas endêmicas (MURPHY et al. 1999). O compartilhamento de agulhas ou seringas contaminadas com sangue é outro modo provável de transmissão (ANDO et al., 1987; KINOSHITA et al., 1984; OKOCHI; SATO; HINUMA, 1984). A soroconversão de trabalhadores da área da saúde, após exposição percutânea, é possível, mas pouco provável (McCRAY, 1986). Ainda assim, precauções universais são indicadas para contato com todos os pacientes (McCRAY. 1986). 2.5 Doenças associadas Duas doenças foram definitivamente associadas com o HTLV-I: a leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) e um quadro neurológico degenerativo crônico, a mielopatia/paraparesia espástica tropical associada ao HTLV-I (HAM/TSP). Já o HTLV-II tem um quadro clínico pouco conhecido. Na figura 2.5 estão listadas algumas doenças que foram encontradas em pacientes HTLV-II.

14 26 Figura 2.5 Doenças que foram identificadas em pacientes com HTLV-II ( A ATLL foi a primeira neoplasia humana associada a um retrovirus. Em 1973 foi reconhecida como entidade patológica no Japão e, quatro anos depois, internacionalmente (BORDUCCHI; KERBAUY; OLIVEIRA, 1999). É uma malignidade de linfócitos T que atinge preferencialmente homens, sendo a faixa etária mais acometida, no Japão entre 40 e 70 anos de idade e no Caribe de 19 a 62 anos. Clinicamente o paciente pode apresentar adenomegalia (60%), lesões em pele (39%), hepatomegalia (26%) e esplenomegalia (22%). Sintomas como desconforto abdominal, diarréia, cólica, ascite e tosse, estão associados com determinados subtipos de ATLL. Os achados laboratoriais podem revelar hipercalcemia (28-50%) acompanhada de lesões osteolíticas, elevação da DHL (desidrogenase láctica), hiperbillirubinemia e, mais raramente, hipergamaglobulinemia. Os leucócitos geralmente estão com sua população normal ou aumentada. O sangue periférico também pode apresentar células leucêmicas chamadas flower cells, identificadas pelo aspecto lobulado do núcleo e cromatina nuclear grosseira, achado que a diferencia do núcleo

15 27 convoluto do linfoma linfoblástico. Anemia, neutropenia e plaquetopenia raramente são observadas (BORDUCCHI; KERBAUY; OLIVEIRA, 1999). A ATLL apresenta quatro subtipos: leucêmico agudo, linfoma, crônico e smoldering (forma oligo-sintomática). Além destes subtipos bem definidos por critérios clínico-laboratoriais, existe um estado limítrofe entre indivíduos assintomáticos e ATLL, que é denominado como fase pré-atll. Nessa fase existe a presença de linfócitos atípicos circulantes que podem desaparecer espontaneamente (SILVA et al., 2002). Nas formas clínicas mais agressivas do ATLL (agudo e linfoma), o paciente apresenta a síndrome tumoral caracterizada por linfoadenomegalia, lesões viscerais múltiplas, (hepatoesplenomegalia e infiltração pulmonar), lesões de pele e lesões ósseas. A hipercalcemia causada pelo aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos pode ocorrer em 50% dos casos. Os pacientes com ATLL são geralmente imunodeficientes e têm predisposição constante às infecções oportunísticas, sejam elas bacterianas, fúngicas, parasitárias ou virais (SILVA et al., 2002) A forma linfomatosa é a mais difícil de ser caracterizada como ATLL, devido a semelhança com os linfomas de um modo em geral e principalmente pela ausência de uma padrão histológico arquitetural patognomônico. Só quando o paciente cursa com lesões extranodais ou evolui com hipercalcemia é que a forma linfomatosa é diagnosticada (após sorologia reativa para HTLV-I) (SILVA et al., 2002). Na forma smoldering ou crônica (não existe massa tumoral), os sintomas são mais inconsistentes com o tipo da doença maligna. Na grande maioria dos casos o diagnóstico de ATLL só é feito durante a agudização do caso (SILVA et al., 2002). O tempo de sobrevida para os subtipos agressivos varia de semanas a mais de um ano. Complicações pulmonares, incluindo pneumonia por Pneumocystes carinii

16 28 (PCP), hipercalcemia, herpes zóster disseminado, meningite criptococóccica e infecções por citomegalovírus, são as causas mais freqüentes de morte (BORDUCCHI; KERBAUY; OLIVEIRA, 1999). Na série de casos brasileiros, 36% dos pacientes apresentaram alterações clínicas decorrentes de hipercalcemia como primeiros sinais de ATLL, ou seja, taquicardia ou arritmia cardíaca, sonolência com confusão mental, letargia, diminuição do fluxo urinário e insuficiência renal. Por outro lado, após confirmação diagnóstica do ATLL, foi comum encontrar a referência de lesões de pele persistentes, de longa duração e quase sempre refratárias aos tratamentos dermatológicos. Na maioria destes casos o envolvimento cutâneo predominante caracterizava-se por lesões eritrodérmicas, pápulas, macroplacas ou lesões tumorais cutâneas de longa evolução (SILVA et al., 2002). A HAM/TSP é caracterizada pela fraqueza progressiva e constante dos membros inferiores, com espasticidade, hiperreflexia, perturbações sensoriais e incontinência urinária. Em pacientes com TSP/HAM, ao contrário daqueles com esclerose múltipla, os sinais e sintomas são progressivos, os nervos cranianos não são envolvidos e a função cognitiva não é afetada. Sua patogênese envolve um fenômeno de ativação imune contra a presença de antígenos do HTLV-I, conduzindo a um processo inflamatório de desmielinização, principalmente na medula espinhal torácica. Uma alta concentração de células T e monócitos é encontrada nesta região, mas nenhuma evidência de malignidade foi descrita nestas células. Desde que, o processo histopatológico das TSP/HAM é essencialmente inflamatório, o mecanismo pelo qual o HTLV-I causa esta doença difere da ATLL (CASSEB; PENALVA-DE-OLIVEIRA, 2000).

17 29 A HAM/TSP desenvolve-se em menos de 1% das pessoas com HTLV-I. Acreditase que é imunologicamente mediada e freqüentemente afeta mais as mulheres que os homens e apresenta um período de latência mais curto de que a ATLL (CARNEIRO- PROIETTI et al., 2002). O além dos complexos neurológicos listados na figura 2.6, o espectro de doenças associadas ao HTLV-I pode incluir outras desordens. Casos de polimiosite, artropatia crônica, panbronquite e uveíte foram relatados em pacientes infectados com o HTLV-I (CASSEB et al., 1997).

18 30 Adaptado de Carneiro-Proietti et al Figura Complexo neurológico associado ao HTLV-I

19 Tratamento Os critérios de tratamento são variáveis, porém os casos assintomáticos não devem ser tratados, considerando a baixa possibilidade do desenvolvimento de doença. Assim, apenas os pacientes com diagnóstico de entidades clínicas correlatas à infecção pelo HTLV-I, devem ser tratados especificamente. TSP/HAM Uma vez configurado o diagnóstico de TSP/HAM, segundo critérios determinados (BREW et al., 1992) uma abordagem terapêutica deve ser considerada. Várias referências de estratégias terapêuticas permeiam a literatura, usando medicações de ação antiviral, imunomodulatória e imunossupressora. Porém, a maioria é composta de estudos não controlados e casuística pouco numerosa. Os efeitos positivos limitados e não duradouros, no entanto, são pontos de intersecção de quase todas as formas de tratamento, hoje disponíveis. Diferentes drogas, com distintas formas de administração, já foram testadas (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). Diversas drogas têm sido utilizadas nesses pacientes como a predinisona, o alfainterferon, a azatioprina, a plasmaferese, as gamaglobulinas, o danazol, a pentoxifilina, a vitamina C, e, até mesmo a heparina. Recentemente, alguns antirretrovirais foram utilizados, como o AZT (zidovudina) e o 3TC (lamivudina) (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). A Figura 2.7 demonstra as drogas mais comuns no tratamento da TSP/HAM, sua categoria farmacológica, forma de ação e resultados obtidos até hoje.

20 32 Figura Complexo neurológico associado ao HTLV-I Importante ainda é avaliar a presença de coinfecções, que possam influir na evolução e/ou compartilhar opções de tratamento. Uma situação de destaque é na coinfecção com o vírus da hepatite C, cujo tratamento, quando indicado, inclui o uso de interferon-alfa, contemplando assim os dois aspectos, não excluindo abordagens específicas (CARNEIRO-PROIETTI et al., 2002). Situação semelhante é observada na co-infecção com o HIV, onde a mielopatia aparece de modo mais frequente do que na infecção exclusiva pelo HIV (mielopatia vacuolar), bem como na infecção exclusiva pelo HTLV-I, com taxa de ataque dez vezes superior que a última. O uso de um esquema antirretroviral de alta eficácia (HAART) tem impacto terapêutico clínico significativo nesses casos (RIBAS; MELO, 2002). Medidas terapêuticas coadjuvantes são de grande valia, como a fisioterapia e o uso de drogas no manejo da espasticidade, onde destacamos o diazepan e o baclofeno. Técnicas auxiliares do funcionamento esfincteriano, bem como medicamentos específicos, como a oxibutina, a propantelina e a imipramina, podem ajudar nos distúrbios miccionais (RIBAS; MELO, 2002).

21 33 Os tratamentos devem, preferencialmente, ser monitorados por escalas clínicas que objetivem os resultados, visando uma adequação e individualização da proposta terapêutica (RIBAS; MELO, 2002). Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) Os tratamentos das formas aguda e linfomatosa são constituídos de quimioterapia combinada, com resultados limitados. Os protocolos envolvem diferentes combinações de antineoplásicos (vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato bleomicina, etc...) associados ou não a corticóides como a prednisolona (BAZARBACHI; HERMINE, 2001). A análise de dados de diferentes pesquisas no Japão, baseadas na quimioterapia convencional, revelam a existência de 3 fatores prognósticos diferentes: níveis séricos elevados de lactato desidrogenase, alta contagem de leucócitos e pobre e status de performance (BAZARBACHI; HERMINE, 2001). A quimioterapia nas formas crônicas e smouldering parece causar mais danos que benefícios, em decorrência de aumentar a deficiência imune já instalada. Mas a combinação de AZT e interferon alfa deve ser avaliada e pode ser útil. Nesse grupo é essencial o uso de medidas profiláticas para infecções oportunistas como a pneumonia por Pneumocystes carinii (BAZARBACHI; HERMINE, 2001). Novos protocolos terapêuticos são necessários, com diferenciação entre as formas crônica e latente das formas aguda e linfomatosa (BAZARBACHI; HERMINE, 2001).