Manejo dos pacientes em uso de Biológicos

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1 Manejo dos pacientes em uso de Biológicos Ana Paula Galli Sanchez Dermatologista e Mestre pela FMUSP Médica colaboradora do Ambulatório de Psoríase Grave do Hospital Ipiranga SP Cedeaps (Cursos Online de Dermatologia) professor@cedeaps.com.br

2 DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE Declaro que realizei as atividades mencionadas abaixo: Palestrante Elaboração de material técnicocientífico Apoio científico para participar em eventos Pesquisa Clínica Financiada Advisory Board JANSSEN X X X ABBVIE X X X X NOVARTIS X X X PFIZER X X X LILLY X Norma 1595/ 2000 CFM Resolução RDC 102/ ANVISA

3 Situação 1: Biológicos e Vacinação Paciente masculino, 58 anos, em uso regular de biológico para tratamento de psoríase emplacas há um ano. Está sem lesões e resolveu fazer uma viagem para a Amazônia. Entra em contato para saber se pode tomar a vacina da febre amarela. O paciente precisa interromper o Biológico para tomar tomar a vacina da febre amarela? Se sim, por quanto tempo? Qual é a conduta ideal sobre a atualização da carteira de vacinação em pacientes que vão iniciar tratamento com Biológico?

4 Vacinação e Biológicos As infecções mais frequentemente responsáveis pela hospitalização e/ou mortalidade dos pacientes com doenças inflamatórias imunomediadas são causadas por patógenos imunopreveníveis (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Varicella zoster) Atualizar carteira de vacinação 2 a 4 semanas antes do início do Biológico Vacinas com componentes vivos atenuados não podem ser realizadas junto com o PPD Ideal é fazer o PPD e depois atualizar a carteira de vacinação Vacinas de componentes vivos atenuados não podem ser realizadas na vigência do uso de Biológico. Se esse tipo de vacinação for necessária, suspender o biológico por cinco meia-vidas, vacinar e aguardar pelo menos um mês para reintroduzir a medicação JAAD 2013;69: JAAD 2014;71:11.e1-7 Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4 23 Pileggi GS. Vacinação: como proceder nos pacientes em uso de biológicos. Elsevier 2013 Pileggi GS. Vacinação em pacientes utilizando biológicos: revisão e recomendações específicas. Elsevier doi: /bjd.15665

5 Pacientes em uso de Biológicos NÃO devem receber vacinas com agentes vivos/atenuados Vacinas com agentes vivos/atenuados: Tríplice viral e Tetraviral Febre amarela Pólio oral Varicela Herpes-zóster BCG Rotavírus Febre tifóide Influenza intranasal Dengue Estão disponíveis no Brasil: tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola); tetraviral (sarampo, caxumba, rubéola e varicela); febre amarela; varicela; herpes zóster; poliomielite oral; rotavírus; BCG; dengue JAAD 2013;69: Pileggi GS. Vacinação: como proceder nos pacientes em uso de biológicos. Elsevier 2013 Pileggi GS. Vacinação em pacientes utilizando biológicos: revisão e recomendações específicas. Elsevier

6 Vacinação e Biológicos Vacinação contra gripe deve ser feita anualmente e o paciente pode receber outras vacinas inativadas durante o tratamento, mas deve-se ficar atento, pois a proteção almejada pode não ser alcançada Todas as doses de vacinas recebidas enquanto o paciente estiver sob terapia imunossupressora não são consideradas válidas, devendo ser revacinado após a descontinuação da terapia Algumas vacinas não contempladas no calendário nacional estão indicadas para os pacientes em tratamento com Biológicos. O ideal é encaminhar o paciente para atualizar a carteira de vacinação em um CRIE (Centro de Referência para Imunobiológicos Especiais) ( ( JAAD 2014;71:11.e1-7 Rev Bras Reumatol 2013;53(1):4 23 Pileggi GS. Vacinação: como proceder nos pacientes em uso de biológicos. Elsevier 2013 Pileggi GS. Vacinação em pacientes utilizando biológicos: revisão e recomendações específicas. Elsevier

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9 Secuquinumabe anti-il17-a Psoríase, AP, SPA 27 dias

10 Situação 2: Biológicos e Cirurgias Paciente masculino, 65 anos, em uso de Biológico para tratamento de psoríase em placas, precisa ser submetido a cirurgia de catarata. O oftalmologista disse ao paciente que não tem experiência com esse tipo de medicamento e envia carta, solicitando orientação quanto a necessidade de interrupção do tratamento para realizar a cirurgia. O paciente precisa interromper o Biológico para fazer essa cirurgia? Como calcular o tempo de interrupção do tratamento antes de procedimento cirúrgico eletivo?

11 Biológicos e Cirurgias: o que dizem os consensos? Existem várias diretrizes publicadas que propõem recomendações para a descontinuação do Biológico em decorrência de cirurgia: J Am Acad Dermatol 2016;75: Meia-vida: tempo necessário para que a concentração do medicamento no sangue reduza em 50% São necessárias 4 a 5 meias-vidas para que um medicamento seja eliminado do organismo As diferenças na meia-vida entre os agentes são relevantes em termos de tempo necessário para o clearance depois da descontinuação do medicamento Os dados quanto à existência de um aumento nas infecções no sítio cirúrgico com o uso perioperatório de produtos biológicos são muito limitados e inconsistentes reiniciar se cicatrização ok e não houver sinal de infecção (1 a 2 semanas após procedimento cirúrgico) JEADV 2009;3 (Suppl. 2): 5 70 Br J Dermatol 2009; 161: Actas Dermosifiliogr 2012; 103(Supl 2):45-51 Consenso Brasileiro de Psoríase (SBD-2012) J Am Acad Dermatol 2016;75:

12 Biológicos e Cirurgias: o que dizem os consensos? Withholding these treatments at 4 half-lives before surgery would require prolonged discontinuation times J Am Acad Dermatol 2016;75:

13 Based on the evidence, we believe that IFX, adalimumab, etanercept, MTX, and cyclosporine should be safely continued through low-risk surgery For intermediate- and high-risk operations, a more conservative caseby-case approach should be taken based on the patient s individual risk factors and comorbidities There are insufficient data regarding the perioperative use of golimumab, certolizumab pegol, ustekinumab, apremilast, secukinumab, and ixekizumab to make firm recommendations about these agents J Am Acad Dermatol 2016;75:

14 Biológicos e Cirurgias: JEADV. 2016; 30: 86-91

15 Situação 3: Troca de Biológico e necessidade de wash out Paciente feminina, 75 anos, com psoríase em placas, em uso de Biológico em monoterapia há três anos, evoluindo com perda de resposta. Tentativas de otimização do tratamento com fototerapia (UVB-NB) e acitretina sem sucesso. Programada a troca do Biológico por perda de resposta. A paciente precisa ficar um tempo sem medicação antes de iniciar o próximo Biológico? Se sim, como calcular esse tempo?

16 JEADV. 2014; 28:

17 Situação 5: Biológico, TB latente e Hepatite B Paciente masculino, 55 anos, obeso, hipertenso, com psoríase em placas grave (PASI=20,2; DLQI=21) e artrite psoriásica (acometimento de articulações periféricas e esqueleto axial). Solicitados exames para início de tratamento com Biológico: PPD=10mm (refere trabalho voluntário com moradores de rua e é auxiliar de enfermagem num pronto socorro, mas está afastado do trabalho por causa da doença psoriásica) e RX de tórax normal. Sorologias para hepatite C e HIV negativas. Sorologia para Hepatite B: anti-hbc positivo, Ag Hbs negativo e Anti-Hbs positivo. O paciente pode realizar tratamento com Biológico? O risco de reativação de TB latente é elevado com todos os Biológicos empregados no tratamento da psoríase? Neste paciente, há risco de reativação de Hepatite B?

18 Screening para TB - Brasil Rev Bras Reumatol 2003;43:11-15 Consenso Brasileiro de Psoríase (SBD) 2012

19 TB latente No Brasil, indivíduos com TB latente são detectados por meio da presença de um teste tuberculínico (PPD) positivo associada à exclusão de TB doença Screening para TB obrigatório Anamnese, RX de tórax e PPD antes de iniciar qualquer biológico (s/n quimioprofilaxia para TB com isoniazida) No Brasil, o Ministério da Saúde recomenda administração de isoniazida, na dose de 5 a 10 mg/kg de peso (até 300 mg/dia) por 6 meses Após 1 a 2 meses de quimioprofilaxia, pode-se iniciar o Biológico OBS: Nos pacientes com PPD negativo, o exame deve ser repetido periodicamente na vigência de medicação imunossupressora* Rev Bras Reumatol 2003;43:11-15 Consenso Brasileiro de Psoríase (SBD, 2012) doi: /bjd.15665

20 Biológico e reativação de TB latente Since the introduction of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA), ankylosing spondylitis (AS), and psoriasis (Pso) an increased risk of tuberculosis (TB) reactivation in patients with latent tuberculosis infection (LTBI) has been recorded for anti-tnf agents. The literature review confirmed a higher TB risk associated with monoclonal anti-tnf agents, a low risk for soluble receptor etanercept, and a low or absent risk for non-anti-tnf targeted biologics.

21 Entendendo a inibição do TNF-α pelos anti-tnf Etanercepte Figura modificada de Rheumatology 2010; 49: Figura retirada de Rheumatology 2010; 49: Infliximabe e Adalimumabe (IgG) ligam-se com alta afinidade ao TNF-α solúvel e transmembrânico (expresso na membrana das células produtoras da citocina) citólise e apoptose das células produtoras de TNF-α (via ativação do sistema complemento e citotoxicidade celular mediada por anticorpos - ADCC) Etanercepte liga-se com menor avidez ao TNF-α (ADCC ocorre em intensidade muito menor do que com os Ac monoclonais; não ativa o sistema complemento menor capacidade de desorganizar granulomas, não sendo indicado no tratamento de doenças granulomatosas) Macrófagos e linfócitos são produtores de TNF-α e compõem os granulomas TNF-α solúvel é essencial para manutenção da arquitetura dos granulomas! Rheumatology 2010; 49: Clin Res Dermatol Open Access. 2017;4(6):1-3

22 Biológico e infecções crônicas Hepatite B e C World J Gastroenterol. 2016; 22(28): In particular, for HBV and HCV infection, screening for the following serologic markers should be evaluated: antibody to hepatitis B core (anti-hbc), antibody to hepatitis B surface antigen (anti-hbsag), hepatitis B surface antigen (HBsAg) and antibody to HCV (anti- HCV) In case of detection of one or more markers of HBV infection the patients must be evaluated for the presence of HBV DNA in the sera If anti- HCV serum is detected, HCV RNA should be searched for by a sensitive method J Am Acad Dermatol. 2014;70:178-86

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24 Biológico e infecções crônicas Hepatite B e C Hepatite B: Nos portadores do vírus da hepatite B (AgHbs+) o uso de Biológicos deve ser feito com extrema cautela, em seguimento conjunto com gastro/infecto e com quimioprofilaxia concomitante. Em infecção ativa não usar biológico. Na literatura os melhores dados para tratamento (quando a infecção é latente/controlada) são relatados com ETN. Atentar para seguimento de paciente com anti-hbc positivo (reativação pode raramente ocorrer mesmo se AgHbs negativo: nestes pacientes repetir AgHbs a cada 3 meses*) Hepatite C: solicitar avaliação do gastro. Uso dos biológicos é considerado seguro, mas carga viral dos pacientes deve ser monotorizada OBS: não houve reativação de hepatites nos estudos de fase II e III com secuquinumbe até a presente data. Não há recomendação especial em bula *Expert Opin. Biol. Ther. 2012; 12(2): Br J Dermatol 168:679-80; 2013 J Am Acad Dermatol 70:178-86, 2014 World J Gastroenterol 22(28): , 2016 J Am Acad Dermatol 2017; 77:88-97

25 Dica de leitura: sorologia na Hepatite B JAAD 2014; 70:178-86

26 Dica de leitura: sorologia na Hepatite B JAAD 2014; 70:178-86

27 British Association of Dermatologists Guidelines for Biologic Therapy for Psoriasis 2017 doi: /bjd.15665

28 Psoríase e Biológicos: avaliação do paciente Anamnese completa: Verificar comorbidades, queixas articulares, hábitos (etilismo, tabagismo, sedentarismo, uso de drogas ilícitas); AP: neoplasias e cirurgias prévias, doenças infecciosas (TB, hepatites, infecções crônicas). AP e AF de doença desmielinizante e doença inflamatória intestinal. Mulheres: checar desejo de engravidar e avaliação ginecológica anual Exame físico completo (PA, peso e altura), calcular PASI, BSA e aplicar DLQI Verificar vacinação: atualizar carteira antes do início do tratamento. Orientar vacinas contraindicadas durante o tratamento. Orientar vacinação de gripe anual Sorologias: hepatite B e C, HIV RX de tórax e PPD: avaliação de infecto ou pneumo s/n. Repetir PPD anualmente (se negativo) βhcg Hemograma completo Função hepática Função renal Perfil lipídico Glicemia de jejum e Hb glicada. Pacientes hipertensos: eletrocardiograma e ecocardiograma Amilase, PCR, VHS, FR, FAN, ácido úrico J Cutan Med Surg 2009;13(S2): Br J Dermatol 2009;161: JEADV 2013;27(11): Actas Dermosifiliogr 2013;104: doi: /bjd.15665

29 Situação 6: Biológicos e Gestação Paciente feminina, 37 anos, com psoríase em placas grave e artrite psoriásica, iniciou há seis meses tratamento com Biológico. Está contente com o resultado, porém ainda com algumas placas nos membros inferiores, abdome e couro cabeludo. Relata que descobriu ontem que está grávida... O que dizem as bulas do Biológicos sobre gestação na vigência do tratamento? A paciente pode continuar o Biológico? Se sim, até quando?

30 Situação 6 : Biológicos e Gestação O que dizem as bulas? Todos são categoria B (não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos) As categorias de risco dos medicamentos foram criadas pela pela FDA - Federal Drugs and Foods Administration, órgão americano que regulamenta os medicamentos nos Estados Unidos, sendo baseada em estudos científicos. Segundo esta classificação, qualquer medicamento com risco A,B ou C só deve ser utilizado durante a gravidez sob prescrição médica, se estritamente necessário Não se recomenda o uso de biológicos durante a gestação e amamentação Aproximadamente, 55% das pacientes melhoram na gestação, 21% mantêm seu quadro inalterado e 23% apresentam piora das manifestações. Além disso, é observada uma piora dos sintomas no período pósparto em cerca de 40-90% das pacientes (An Bras Dermatol. 2015;90(3):365-74)

31 British Association of Dermatologists Guidelines for Biologic Therapy for Psoriasis 2017 doi: /bjd In women with reproductive potential or pregnant women with severe recalcitrant psoriasis, anti-tnf therapies should be considered as a fourth-line treatment after topical therapies, UVB phototherapy and ciclosporin. Anti-TNFs should also be suspended before gestational week 23 to avoid transplacental transfer of the drug (Br J Dermatol. 2014; 171: ) Obrigada! professor@cedeaps.com.br