HEPATOCARCINOMA: REVISÃO DE LITERATURA

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1 Hospital do Servidor Público Municipal HEPATOCARCINOMA: REVISÃO DE LITERATURA PRISCILA BRIZOLLA DE CAMPOS São Paulo 2011

2 PRISCILA BRIZOLLA DE CAMPOS Carcinoma Hepatocelular: Revisão de Literatura São Paulo 2011 Trabalho de Conclusão de Curso apresentada à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal para obter o título de Residência Médica em Gastroenterologia Orientadora Professora Doutora Renata Moutinho.

3 FICHA CATALOGRÁFICA: Campos, Priscila Brizolla Hepatocarcinoma: Revisão de Literatura/ Priscila Brizolla de Campos São Paulo p. Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência do HSPM-SP, para obter o título de Residência Médica na área de Gastroenterologia. Descritores: 1.HEPATOCARCINOMA 2

4 AUTOR: PRISCILA BRIZOLLA DE CAMPOS TRABALHO: HEPATOCARCINOMA: REVISÃO DE LITERATURA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSO APRESENTADA À COMISSÃO DE RESIDÊNCIA MÉDICA DO HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL, PARA OBTER O TÍTULO DE RESIDÊNCIA MÉDICA ÁREA: GASTROENTEROLOGIA Componentes da banca examinadora: 1) 2) 3) 3

5 Resumo: O carcinoma hepatocelular (CHC) é um dos tumores mais comuns da espécie humana, sendo o quinto em incidência e o terceiro em mortalidade. A sua ocorrência está muito relacionada com fatores ambientais, tais como, hepatites C e B e o consumo de álcool. O CHC apresenta estreita relação com a cirrose hepática, o que a define como principal fator de risco. A adoção de medidas preventivas, como, vacinação universal contra o vírus da hepatite B, controle da infecção pelo vírus C e redução do abuso de etanol, estão, portanto, associadas à prevenção do tumor. Os avanços extraordinários dos métodos diagnósticos possibilitam a identificação precoce do tumor por métodos de imagem não invasivos, realizados por screening em pacientes de risco. Assim, o CHC pode ser tratado de forma efetiva e radical, melhorando o prognóstico destes pacientes. 4

6 Abstract: Hepatocelular Carcinoma is one of the most common tumors of the human species, and the fifth in incidence and the third in mortality. Its occurrence is closely linked to environmental factors, such as hepatitis B and C and alcohol consumption. main risk factor. The HCC is closely related with liver cirrhosis, wich defines it as the The adoption of preventive measures, such as universal vaccination against hepatitis B virus, control virus C infection and reduce the abuse of ethanol, are therefore associated with the prevention of tumor. The estraordinary advances in diagnostic methods enable early identification of tumor by noninvasive imaging methods, performed by screening in patients at risk. Thus, the CHC can be treated effectively and radically improving the prognosis of these pacients. 5

7 Sumário: 1.Introdução: 7 2.Epidemiologia: 8 3.Etiologia e fatores de risco: Hepatite B Hepatite C Aflatoxinas Álcool Esteatohepatite não-alcóolica Outras 12 4.Vigilância em hepatocarcinoma 13 5.Intervalo da vigilância 15 6.Vigilância em lista de transplantes 15 7.Conduta em nódulo diagnosticado em fígado cirrótico 16 8.Diagnóstico Sérico Radiológico Displasia e CHC precoce 19 9.Sistema de estadiamento Tratamento Ressecção cirúrgica Transplante de fígado Ablação percutânea Não curativo Considerações finais 38 6

8 Carcinoma Hepatocelular: Revisão de Literatura 1. Introdução: Até o início da década de 70, o carcinoma hepatocelular (CHC) foi considerado um tumor relativamente raro, invariavelmente diagnosticado em fases avançadas, quando nenhum tipo de tratamento alterava a evolução do tumor e só despertava interesse em hepatologistas e patologistas (8). Quatro décadas mais tarde, a incidência do CHC vem aumentando em muitos países (1). É a quinta neoplasia mais comum, a terceira causa de morte relacionada ao câncer e a principal causa de óbito em pacientes cirróticos (5,6). Na maioria dos casos, está associado à cirrose hepática (8). A incidência anual varia de 3% a 9% (8). Dos tumores malignos dos órgãos internos, é o mais relacionado com fatores ambientais, tendo como agentes etiológicos bem conhecidos: etanol, vírus da hepatites B e C, aflatoxinas, entre outros (8). O cuidado do paciente com CHC deve ser multidisciplinar, envolvendo diferentes especialidades que inclui hepatologistas, radiologistas intervencionistas, oncologistas, cirurgiões e equipe de transplante de fígado (1). Diagnosticado precocemente, o tumor pode ser tratado de forma efetiva, obtendo-se um melhor prognóstico (8). Por outro lado, quando diagnosticado em fase sintomática, o tratamento raramente é curativo e o prognóstico é ruim (9). 7

9 2. Epidemiologia: O CHC tem aspectos epidemiológicos peculiares, com vários fatores etiológicos de distribuição geográfica distinta e mecanismos carcinogênicos complexos (8). Muito raro em algumas regiões, é o tumor maligno mais comum em homens em algumas áreas da África e do Sudeste asiático (8). É mais freqüente em países tropicais, subdesenvolvidos ou em desenvolvimento. O Japão é o único país desenvolvido em que a incidência do tumor é alta (8), embora tenham sido observados estabilização ou diminuição nos últimos anos (2). O CHC predomina no sexo masculino, uma vez que há maior prevalência do vírus B e de hepatopatias crônicas em homens, maior prevalência de alcoolismo, assim como maior acúmulo de ferro (8). A idade apresenta variações regionais, acometendo indivíduos mais jovens nas regiões de maior incidência, como na África e no Sudeste Asiático devido à incidência da transmissão vertical do vírus B nestas regiões (8). Em regiões de menor incidência e no Japão, a maior participação do vírus C é responsável pela faixa etária mais avançada entre 55 e 65 anos destes pacientes (8). 3. Etiologia e Fatores de risco: Infecção pelo vírus da hepatite B: 8

10 A hepatite B crônica afeta 350 a 400 milhões de pessoas em todo o mundo (10). As taxas de cronicidade variam nas diversas regiões e são baseadas na maneira de transmissão, estando em 5% se a aquisição da infecção ocorrer na idade adulta e 90% se ocorrer em recém nascidos. Quinze a 40% dos indivíduos infectados cronicamente irão evoluir para cirrose, hepatopatia descompensada ou CHC (6). Estes pacientes tem um risco 100 vezes maior de desenvolver CHC do que indivíduos não infectados (1, 10). A identificação dos pacientes de alto risco entre os portadores do vírus B é de fundamental importância (10). Em pacientes com CHC relacionados com o vírus B, 70% a 90 % ocorrem em cirróticos (8). Yuen et al avaliaram pacientes HBsAg positivos, no período de janeiro de 1995 a dezembro de 2005 e identificaram a cirrose como o principal fator de risco para o desenvolvimento do CHC. Outros fatores também foram associados com alto risco, tais como, fatores ligados ao hospedeiro: sexo masculino, idade avançada e fatores virológicos: níveis elevados de HBV DNA, mutações precore e core (7,10). Não houve diferença no risco cumulativo para o desenvolvimento de CHC entre pacientes com genótipos C ou B, assim como entre pacientes com HBeAg ou anti-hbe positivo (7,10). Assim, todos os pacientes portadores de hepatite B com cirrose, independente da idade, devem ser rastreados para o desenvolvimento de CHC (1) Infecção pelo vírus da hepatite C (VHC): A associação causal entre o VHC e o CHC está bem estabelecida. O RNA do VHC pode ser detectado no soro, no fígado e no tecido tumoral dos pacientes com CHC, mas o vírus não se integra ao genoma do hospedeiro (8). 9

11 Em estudos da Ásia, a incidência anual de CHC em indivíduos com cirrose pelo VHC varia entre 4% a 10% (7). No Japão, o VHC é responsável por 81% dos casos de CHC (5). Atualmente, quase um quarto dos indivíduos com CHC tem anticorpos contra o vírus C (5). Indivíduos infectados pelo vírus C, mas que não apresentam cirrose, tem um risco menor de desenvolvimento de CHC. Assim, apenas os pacientes infectados pelo vírus C com cirrose devem receber vigilância. O risco de CHC nestes pacientes está mais relacionado com fatores ligados ao hospedeiro e ao ambiente do que com fatores ligados ao próprio VHC. Estes fatores são: sexo masculino, idade avançada, longevidade da população, modo de transmissão, uso de etanol (acima de 50g/dia), presença de diabetes mellitus do tipo 2, obesidade e co-infecção com HIV e HBV(8). A importância dos fatores virais é questionada, tais como, genótipo 1, carga viral e presença de quasiespécies (8). Ishiguro et al avaliaram o impacto da carga viral em indivíduos portadores de hepatite C crônica no CHC. Os resultados demonstraram que a viremia foi um fator de risco significante para o CHC, mas não é título dependente (5) Aflatoxinas: São toxinas produzidas principalmente por Aspergillus flavus, sendo potentes carcinogênicos para diversas espécies animais. Em humanos é 10

12 contaminante alimentar freqüente em regiões com condições climáticas favoráveis, como calor e umidade. Os alimentos contaminados são geralmente grãos, como amendoim, milho, soja, arroz e trigo. As aflatoxinas são metabolizadas em AFT 8,9 epóxido, que se liga ao DNA, produzindo mutação no gene p53. É um importante fator ou cofator etiológico, sobretudo no Sudeste Asiático e na África (8) Etanol: O álcool etílico não tem ação cancerígena direta, mas a ingestão abusiva e prolongada de etanol aumenta o risco de CHC (8). O etanol pode interagir com os vírus B e C, aumentando o potencial carcinogênico das duas infecções viróticas. Num estudo recente, a taxa de hospitalização por CHC relatada em cirróticos de etiologia alcoólica foi de 8-9/ por ano comparada com 7/ por ano em hepatite C. A cirrose alcoólica foi responsável por 32% de todos os casos de CHC, o que justifica a sua vigilância (1) Esteato hepatite não - alcoólica: A esteato hepatite não alcoólica é causa crescente de cirrose hepática, e talvez, uma das doenças hepáticas mais prevalentes no mundo, 11

13 acometendo parcela significativa da população. Está relacionada com doenças metabólicas, especialmente com obesidade e o diabetes tipo 2 e também com drogas e toxinas. Em regiões de baixa incidência de CHC, a esteato-hepatite não alcoólica foi considerada fator de risco em 13% dos casos. Vários mecanismos podem explicar a relação entre a doença metabólica e o tumor. A resistência à insulina e o fator de crescimento semelhante à insulina estimulam o crescimento celular e o excesso de produção de radicais livres que parecem estar relacionados ao surgimento do tumor (8). Desta forma, com o reconhecimento da esteatohepatite como causa de cirrose, torna se suspeito que esta também seja um fator de risco para CHC (1). Mas, como a incidência de CHC em cirróticos por doença gordurosa hepatica não alcoólica é desconhecida, não é possível avaliar se a vigilância pode ser eficaz e dados futuros podem mudar estas recomendações (1) Outras etiologias: - Hemocromatose hereditária (HH): estes pacientes possuem risco elevado, cerca de vinte vezes, de desenvolver CHC, especialmente se estão na fase cirrótica (2,8). A incidência de CHC em cirróticos por HH é suficientemente alta (3%-4%/ano), portanto, estes pacientes devem ser incluídos em programas de vigilância.(1) - Cirrose biliar primaria (CBP): a incidência de CHC em pacientes no estágio 4 de CBP é a mesma que em cirróticos por vírus C (1). 12

14 - Hepatite auto imune: dados recentes tem sugerido que o risco de CHC em pacientes com HAI com cirrose é alto o suficiente para garantir a vigilância. 4. A Vigilância em CHC: 4.1 Conceito e justificativa: A finalidade principal do rastreamento, mais que diagnosticar precocemente o tumor, é diminuir a mortalidade por CHC (8). O processo da vigilância consiste em estabelecer qual nível de risco de CHC é elevado o suficiente para determinar a vigilância, quais testes de triagem devem ser realizados, com qual freqüência (intervalo de vigilância) e quais resultados anormais devem ser tratados (1). O rastreamento é aplicado em populações sob risco de desenvolver CHC. Os exames utilizados para o rastreamento são de duas categorias: testes sorológicos e radiológicos (2,8). A AFP foi muito utilizada como teste sorológico, mas tem baixa sensibilidade e especificidade. Inúmeros estudos recentes questionam o uso da AFP no diagnóstico precoce do tumor, considerado, atualmente, dispensável e inadequado como exame de rastreamento (8). Estudos recentes sugerem que uma AFP de 20ng/ml traz um equilíbrio entre sensibilidade e especificidade, entretanto, este nível de sensibilidade é de apenas 60%, ou seja, 40% dos casos serão falsos negativos (1). 13

15 Vigilância para CHC tem sido amplamente aplicada, apesar de não ter sido observada evidência de benefício (1). Autores demonstraram ser eficaz, em pacientes com infecção prévia ou vigente pelo vírus B, a estratégia de vigilância com ultrassonografia de abdômen (US) a cada seis meses e dosagem de alfafetoproteína (AFP) com diminuição na mortalidade em 37% dos casos (9). A importância da vigilância está no fato do prognóstico do CHC estar relacionado, entre outros fatores, com o tamanho do tumor. CHC maiores, detectados após o inicio dos sintomas tem um prognóstico sombrio (0%-10% de taxa de sobrevida em 5 anos). Em contraste, CHC pequenos, detectados pela vigilância, podem ser curados com freqüência apreciável. Cinco anos livre de doença excede 50%, tanto para a ressecção quanto para o transplante nestes pacientes (1). O teste radiológico mais amplamente utilizado para a vigilância é a ultrassonografia. Lesões pequenas podem ser ecogênicas devido à presença de gordura nas células. Outras lesões podem ser hipoecogênicas ou demonstrar aparência em alvo. Nenhuma destas características são específicas de CHC (1). Ultrassonografia possui sensibilidade entre 65% e 80% e especificidade de 90% quando usado como teste de screening. A principal dificuldade da ultrassonografia está em indivíduos obesos com doença hepática gordurosa e em cirróticos (2,8). O uso combinado de AFP e US aumenta as taxas de detecção, mas também o custo e a taxa de falsos positivos (1). 14

16 5. Intervalo da vigilância: A decisão de oferecer vigilância ou não depende da magnitude de risco para CHC, mas o intervalo de vigilância é determinado pela taxa de crescimento do tumor e não pelo grau de risco. Este conceito importante significa que o intervalo não precisa ser diminuído em pacientes de maior risco (2,8). O intervalo ideal de vigilância é desconhecido. Tem sido proposto intervalo de 6 a 12 meses baseado no tempo de duplicação do tumor (1). Em um estudo retrospectivo, não houve diferença na sobrevida de pacientes rastreados com intervalo entre 6 e 12 meses. Apenas um estudo de coorte, não randomizado, prospectivo, avaliou a sobrevida de pacientes com hepatite B que evoluíram com CHC. Este demonstrou que a sobrevida é melhor em pacientes que realizaram intervalo de vigilância de 6 meses comparado com 12 meses (8). Diversos estudos, analisando intervalos de vigilância, têm utilizado outros marcadores para avaliar a evolução do CHC, tais como tamanho e número das lesões e possibilidade do tratamento curativo (1) O intervalo independe da etiologia da hepatopatia. Portanto, para pacientes com hepatite B ou C a recomendação é a mesma: o intervalo de vigilância deve ser de 6 meses. 6. Vigilância de pacientes em lista de transplante: 15

17 Existem varias razões para rastrear pacientes na lista para transplante hepático. A identificação de tumores pequenos que podem ser submetidos à outras terapias e para identificar pacientes que desenvolvem câncer que excede os limites para transplante. Além disso, nos EUA, pelo critério desenvolvido pela UNOS (United Network for Organ Sharing) o diagnóstico de CHC indica prioridade na lista de transplante. Em contraste, a identificação de CHC que excede os limites propostos pelos guidelines resulta em retirada destes pacientes da lista e beneficia outros pacientes da lista (1). 7. Conduta em nódulo diagnosticado em fígado cirrótico: O tamanho do nódulo é uma característica fundamental na avaliação de suspeita de CHC, uma vez que metade dos nódulos menores de 1 cm não é maligno e a maioria das lesões com mais de 2 cm, geralmente, é CHC ou contém focos neoplásicos. A conduta recomendada pela Associação Européia para o Estudo do Fígado (EASL) e a Associação Americana para o Estudo de Doenças do Fígado (AASLD) em nódulos identificados em fígado cirrótico consiste em: 16

18 8. Diagnóstico de Hepatocarcinoma: Os testes utilizados para o diagnóstico incluem radiologia, biópsia e dosagem sérica de AFP. Os testes que devem ser utilizados dependem do contexto. Contudo, exame de imagem é sempre necessário para avaliar a extensão da doença O papel da AFP sérica: A AFP tem sido utilizada para o diagnóstico de CHC e também faz parte do algoritmo da vigilância. Entretanto, como descrito acima, este marcador não é sensível ou especifico o suficiente para ser usado no método de vigilância. 17

19 Dados recentes, sugerem que o seu uso como teste diagnóstico é menos especifico do que se conhecia. A AFP pode estar elevada em outras patologias, tais como, em colangiocarcinoma intrahepático e em algumas metástases de câncer de cólon. Por isso, o achado de massa hepática com AFP elevada não indica, necessariamente, diagnóstico de CHC. O colangiocarcinoma é mais comum em pacientes cirróticos do que em não cirróticos. Então, como a AFP pode estar elevada em ambas as condições, recomenda-se que não seja mais utilizada para o diagnóstico de CHC. Assim, o diagnóstico de CHC deve ser baseado em características radiológicas e histológicas (1) O diagnóstico radiológico de CHC: O CHC pode ser diagnosticado radiologicamente, sem a necessidade de biópsia, se as características das imagem típicas estiverem presentes. Os exames utilizados são Tomografia Computadorizada (TC) ou Ressonância Nuclear Magnética (RNM). Na TC, fase arterial, o nódulo tumoral capta o contraste mais intensamente do que o fígado ao redor. Isto ocorre porque o sangue arterial do fígado é diluído com o sangue venoso que ainda não contém contraste e a área de CHC contém somente sangue arterial. Na fase venosa, o CHC capta menos contraste do que o fígado ao seu redor. O CHC não tem suprimento sanguíneo portal e o sangue arterial fluindo através da lesão não contém mais contraste e a área de sangue portal no fígado somente agora contém contraste. Este 18

20 fenômeno é conhecido como washout (lavagem rápida). A presença de absorção arterial seguida de washout é altamente específica de CHC (1,2,8). (8) Diagnóstico patológico da displasia e CHC precoce: Uma das conseqüências do programa de vigilância é a identificação de CHC pequeno e nódulo displásico. Quanto menor a lesão de CHC, mais difícil diferenciar malignidade de nódulos displásicos. Isto é verdade, tanto radiologicamente quanto histologicamente. Recentemente, a distinção entre CHC muito precoce e CHC pequeno tem sido realizada. O CHC precoce descrito por patologistas japoneses, 19

21 geralmente, é hipovascular e possui margens mal definidas. Histologicamente, há poucas artérias, mas as células possuem grau variado de displasia (2,8). Pode haver invasão do espaço portal, mas invasão vascular está ausente. Estas lesões tem sido chamadas pelo BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) em CHC muito precoce. A história natural dessas lesões ainda é pouco conhecida. Contudo, a presença de pequenos focos de CHC típico dentro dele tem sido notada, o que sugere que estas lesões possam ser precursoras de lesões típicas de CHC. Em contraste, o CHC pequeno tem margens bem definidas ao US e exibe características típicas de CHC bem diferenciado na TC e na avaliação histológica. Estas lesões, freqüentemente, mostram invasão microvascular, apesar de seu pequeno tamanho. A presença de invasão microvascular sugere que estas lesões têm prognóstico pior, após tratamento, que o CHC precoce, porém outros estudos são necessários. Pacientes com fígado nodular que apresentam um perfil vascular não específico e biópsia hepática negativa para CHC deverão continuar a realizar acompanhamento. Não há dados para estabelecer qual o melhor método de acompanhamento, mas biópsias repetidas ou seguimento com TC e/ou RNM para detectar crescimento, devem ser considerados (1). 9. Sistema de Estadiamento: 20

22 O prognóstico de tumores sólidos está, geralmente, relacionado com o estágio do tumor à apresentação. O estágio tumoral guia a decisão terapêutica. No entanto, em pacientes com CHC, a predição do prognóstico é mais complexa, porque a função hepática subjacente tem papel fundamental nesta avaliação. Em 2000, o grupo de estudiosos de Barcelona, com base em seus próprios estudos e metanálises, formulou o sistema de estadiamento BCLC. Atualmente, este sistema é a referência. O BCLC inclui variáveis relacionadas com o estágio tumoral, função hepática, perfil status e sintomas relacionados ao câncer. Este sistema consegue relacionar o estágio tumoral com as modalidades terapêuticas e com isso estima a expectativa de vida que é baseada na taxa de resposta aos vários tratamentos. 21

23 10.Tratamento: Historicamente, o diagnóstico do CHC quase sempre era feito em fases avançadas da doença, quando os pacientes se apresentavam sintomáticos e com graus variáveis de disfunção hepática (1). Atualmente, muitos pacientes são diagnosticados em estágio precoce, quando a função hepática está preservada e não há sintomas relacionados ao câncer. Existem vários tratamentos disponíveis que tem impacto positivo na sobrevida. A seleção cuidadosa dos candidatos para cada opção de tratamento e a aplicação destes tratamentos por especialistas são necessários para a obtenção de melhores resultados. Dada a complexidade da doença e o grande número de terapias em uso, pacientes diagnosticados devem ser encaminhados para equipe multidisciplinar envolvendo hepatologistas, patologistas, radiologistas, cirurgiões e oncologistas (2,8). Na avaliação dos resultados, a aplicação da Taxa de Sobrevida Livre de Doença tem sido empregada. Embora este parâmetro seja clinicamente informativo, ele é útil para registrar dois eventos: o óbito e a recorrência do tumor. Isto é especialmente relevante em pacientes com CHC, pois como estes pacientes, usualmente, apresentam cirrose subjacente, eles possuem risco de morte relacionada tanto à cirrose quanto à progressão do tumor. Outro parâmetro para comparação entre as diferentes terapias é a Análise de Sobrevida, parâmetro fundamental na escolha da primeira opção de tratamento de CHC em pacientes cirróticos com CHC precoce: ressecção cirúrgica ou transplante. 22

24 As terapias que oferecem uma alta taxa de resposta completa e, portanto, potencial de cura são ressecção cirúrgica, transplante e ablação percutânea. Entre as terapias não curativas, a quimioembolização transarterial e a quimioterapia sistêmica tem demonstrado impacto positivo na sobrevida. Outras opções, como a embolização arterial sem quimioterapia ou radio embolização mostram alguma atividade anti-tumoral, mas não há provas de benefício em termos de melhora na sobrevida. Finalmente, agentes como tamoxifeno, anti-andrógenos ou octreotídeo são completamente ineficazes (1) Ressecção Cirúrgica: É o tratamento de escolha para CHC em pacientes não cirróticos que consistem apenas 5% dos casos em países do ocidente e 40% na Ásia. Estes pacientes toleram ressecções maiores com baixa morbidade, mas, em cirróticos candidatos à ressecção, deve-se ter seleção cuidadosa para diminuir o risco no pós-operatório de disfunção hepática com aumento do risco de óbito. Hepatectomia direita em pacientes cirróticos tem maior risco de induzir descompensação hepática do que a hepatectomia esquerda. Há duas décadas, a taxa de mortalidade com ressecção era muito elevada. Atualmente, a sobrevida em 5 anos excede 50%. A sobrevida tem aumentado à longo prazo. Diagnóstico durante a fase assintomática da doença associado com estadiamento preciso do paciente tem permitido a identificação de pacientes em estágios precoces da doença. A avaliação rigorosa da função hepática subjacente tem permitido a exclusão de 23

25 pacientes na qual a ressecção poderia causar descompensação hepática e óbito. A seleção de candidatos tem sido baseada na classificação de Child- Pugh, mas é conhecido ter valor preditivo inconsistente. Pacientes Child-Pugh A podem já ter deterioração da função hepática, com aumento de bilirrubinas, hipertensão portal significativa ou até pequena retenção de fluidos que necessite terapia diurética. Estas características indicam doença hepática avançada e contra indicam a ressecção. Estudos recentes tem demonstrado que concentração normal de bilirrubina e ausência de hipertensão portal clinicamente significativa mensurada pela cateterização da veia hepática (gradiente de pressão na veia hepática < 10 mmhg) são os melhores preditores de excelentes resultados após a cirurgia, sem praticamente nenhum risco de insuficiência hepática no pós operatório (1). A sobrevida estimada em cinco anos está acima de 70%. Em contraste, pacientes com hipertensão portal significativa irão desenvolver descompensação no pós operatório, principalmente,ascite, com sobrevida em cinco anos não excedendo 50%. Finalmente, a sobrevida de pacientes com dois preditores adversos (hipertensão portal e aumento de bilirrubinas) e/ou doença multifocal é menor que 30% em cinco anos, independentemente do Child-Pugh. Portanto, a mensuração da pressão portal é a melhor forma para avaliar os candidatos à ressecção (1). Se a endoscopia digestiva alta demonstrar varizes ou se a terapia diurética for necessária para o controle da ascite, a hipertensão portal já é severa e não existe necessidade de cateterização da veia hepática. Hipertensão portal clinicamente significativa também pode ser suspeitada quando a contagem de plaquetas for abaixo de /mm3 associada com 24

26 esplenomegalia significativa. A utilização da mensuração de pressão portal para predizer resultados e definir qual o melhor candidato para a ressecção tem sido utilizado no Japão. Estudo realizado nos EUA e Europa confirmou que a ressecção deve permanecer como primeira opção para pacientes que tenham o perfil definido pelo estadiamento do BCLC (1). Com o aprimoramento dos critérios de seleção e das técnicas cirúrgicas, as transfusões sanguíneas são necessárias em menos de 10 % casos e a mortalidade relacionada com o tratamento menor do que 1%-3%. Muitos grupos tem restringido a indicação da ressecção para pacientes com tumor único em uma localização adequada para a ressecção. O tamanho do tumor não é fator limitante, mas, o risco de invasão vascular e disseminação aumentam com o aumento do tamanho tumoral. Alguns tumores podem crescer como uma massa grande e única sem evidência de invasão. Nestes casos, a cirurgia pode ser seguramente realizada e o risco de recorrência não é significativamente elevado se comparado com os tumores menores. A realização de quimioembolização do tumor previamente à ressecção não oferece benefícios A. - Risco de recorrência: Após a ressecção, a taxa de recorrência tumoral excede 70% em 5 anos, incluindo recorrência devido à disseminação e nova massa tumoral. Os melhores preditores da recorrência são a presença de invasão microvascular 25

27 e/ou tumor adicional localizado ao lado da lesão primária. Isto sugere que a maioria das recorrências ocorre por disseminação do tumor primário. Além disso, recorrência por disseminação é mais comum aparecer nos três primeiros anos do seguimento. Não há tratamento adjuvante efetivo que possa reduzir a taxa de recorrência. Interferon alfa tem sido usado para tentar prevenir a recorrência após a ressecção. Em uma metanálise recente, o tratamento pós ressecção com interferon alfa fez reduzir o risco de recorrência de CHC(1). No entanto, não está bem estabelecido se este resultado é independente do efeito na supressão viral ou da erradicação viral. Portanto, interferon ainda não pode ser recomendado, na prática clínica, para o tratamento após ressecção de CHC. O tratamento da recorrência é pouco conhecido. Na recorrência de tumor solitário, pode ser realizada outra ressecção, mas, em muitos pacientes a recorrência será multifocal devido à disseminação intra-hepatica do tumor primário. Tem sido sugerido que pacientes com recorrência podem ser candidatos ao transplante de salvamento. Porém, a maioria das recorrências e especialmente aquelas que ocorrem precocemente durante o acompanhamento são devido à disseminação do tumor e apresentam padrão biológico mais agressivo comparado com o tumor primário. Assim, somente naqueles na qual a recorrência é por novo tumor pode ocorrer benefício com o transplante ou ressecção Transplante de fígado: 26

28 Pacientes com CHC pequeno com diagnóstico estabelecido apenas durante o transplante (tumor incidental) tiveram excelentes resultados, semelhantes àqueles com doenças não malignas. Estes tumores eram solitários e menores do que 5 cm. Outros estudos mostraram que resultados satisfatórios podem ser obtidos em pacientes com CHC solitário < 5 cm ou com até três nódulos menores do que 3 cm. Estes critérios ficaram conhecidos como Critérios de MILÃO após o estudo de Mazzaferro et a (1). A sobrevida em cinco anos neste estágio precoce excede 70%. Este estudo confirmou CHC precoce como indicação formal para transplante de fígado. A necessidade de se obter os melhores resultados com o transplante hepático devido ao número limitado de órgãos disponíveis, levou à manutenção de rigorosos critérios de seleção de forma a listar apenas os pacientes com CHC precoce que tenham maior probabilidade de sobrevida no pós transplante. Portanto, alguns pacientes com CHC um pouco mais avançado, na qual o transplante poderia oferecer um resultado aceitável, mas não excelente, são excluídos da lista. Recentemente, tem sido discutido critérios expandidos para a indicação do transplante. A falta de doadores de figado é a maior limitação para o transplante. Há um período entre a introdução na lista e a realização do transplante. Este período varia entre os programas, mas se for longo, o tumor crescerá e o paciente apresentará as principais contra indicações (invasão vascular e disseminação extrahepática) para o transplante. A taxa de exclusão durante o tempo na lista é acima de 25% quando o tempo for maior que 12 meses. Uma das discussões mais importantes é a falta de clareza dos critérios para retirada da lista. Se apenas eventos maiores, como invasão vascular 27

29 macroscópica e disseminação extra hepática, forem usados para retirar pacientes da lista, alguns pacientes com doença avançada serão submetidos ao transplante. Este fato acarretará impacto negativo na sobrevida dos pacientes e pode comprometer o programa A. - Proridades na lista de transplante: O escore MELD baseado nos níveis séricos de bilirrubina total, creatinina e INR foi escolhido como ferramenta para selecionar pacientes com prioridades para o transplante. Este escore é capaz de predizer mortalidade precoce em doença hepática crônica de origem viral ou alcóolica. No entanto, é menos eficaz em predizer mortalidade em doença hepática colestática e não pode predizer mortalidade em CHC. Para pacientes com CHC foram dados inicialmente pontos adicionais destinados à compensar o risco de óbito na fase de cirrose: 24 pontos para CHC solitário menor que 2 cm e 29 pontos para CHC solitário de 2 a 5 cm ou 3 nódulos cada um menores que 3 cm. Após a sua implementação, foi reconhecido que a prioridade estabelecida era muito alta e se tornava injusta com pacientes sem câncer. Além disso, um quinto dos pacientes listados com diagnóstico de CHC que recebiam prioridade, não tinham CHC no explante hepático. Então, os pontos foram reduzidos para pacientes com CHC para 20 pontos, e após 3 meses de espera em lista para 24 pontos. A prioridade do MELD para CHC resultou em aumento do número de transplantes por CHC. Apesar da exceção, pacientes com CHC não apresentam sobrevida mais 28

30 elevada no pós transplante quando comparado com os pacientes com escore MELD equivalente, mas sem CHC (1). A maior dificuldade na criação de politicas de prioridades justas e equivalentes é que não existem dados preditivos claros para identificar pacientes de alto risco de progressão. Além do estabelecimento das politicas de prioridades, muitos grupos tratam o CHC durante a espera na lista, antes do transplante. Apesar de alguns dados preliminares incentivarem esta ação, estudos posteriores sugerem que a quimioterapia sistêmica é ineficaz. A maioria dos grupos realiza quimioembolização transarterial durante a espera na lista porque ela reduz o crescimento tumoral e atrasa a progressão tumoral. No entanto, em pacientes com doença descompensada, este tratamento pode induzir a deterioração hepática e até ao óbito. Então, não pode ser aplicada em todos os candidatos. Pacientes com tumores pequenos podem ser tratados com ablação com injeção percutânea de etanol ou radiofrequencia e modelos estatísticos tem mostrado que cada intervenção é custo-efetiva se a espera na lista for maior do que seis meses. A principal preocupação com estas técnicas é a semeadura tumoral devido à punção do tumor que também é relatada na biópsia diagnóstica B. - Doadores vivos: A abordagem mais eficaz em reduzir a taxa de abandono durante a espera na lista é aumentar o número de fígados disponíveis. Muitas estratégias, tais como, transplante dominó que utiliza fígados extraídos de 29

31 pacientes com amiloidose, fígados com infecção viral com mínimo dano e divisão do órgão, tem sido estabelecidas para este propósito. Contudo, a melhor oportunidade é o transplante com doador vivo. Após a primeira tentativa com sucesso, milhares de cirurgias com doadores vivos tem sido realizadas em todo o mundo, usando o lobo hepático direito. No entanto, é uma intervenção complexa que só deve ser realizada por cirurgiões experientes para garantir menor morbidade e melhores resultados não só para o receptor, mas também para o doador. Complicações podem ocorrer em 20% a 40% dos doadores e o risco de mortalidade para o doador é de 0,3% a 0,5%. Finalmente, mesmo com a participação dos doadores vivos, o número de doadores é restrito devido à incompatibilidade sanguínea, contra-indicações médicas ou questões psicossociais. O desenvolvimento da politica de doadores vivos tem estimulado ainda mais a discussão sobre a expansão dos limites do tumor para pacientes com CHC. Muitos programas tem proposto que os doadores vivos podem ser uma opção válida para aqueles pacientes na qual o estágio tumoral não permite a listagem para transplante de fígado cadavérico. Mas não existem dados que validem a utilização destes critérios expandidos (1) C - Manejo no pós transplante: Não há imunossupressão específica que diminua o crescimento de ninhos de tumor não reconhecidos antes da cirurgia. Assim como, se a patologia já apresenta invasão vascular indicando um alto risco para 30

32 recorrência do CHC, não há intervenção efetiva para prevenir ou diminuir este evento inoportuno. O único aspecto que pode ser prevenido por tratamento é a reinfecção viral do enxerto. Existem muitas estratégias efetivas para hepatite B, mas em pacientes com hepatite C a situação é menos incentivadora. A taxa de resposta daqueles pacientes que recebem terapia combinada com interferon peguilado e ribavirina é menor quando comparado com a situação pré transplante. Se a replicação viral persiste, o fígado transplantado desenvolverá infecção que causará dano hepático significativo com cirrose em número suficiente de pacientes e afetará tanto o enxerto quanto a sobrevida do doente. Então, o objetivo do transplante poder curar tanto o tumor quanto a doença hepática pode não ser alcançado, pelo menos na maioria dos pacientes no Japão, Estados Unidos e Europa, onde a hepatite C é a principal etiologia de CHC Ablação Percutânea: É a melhor opção de tratamento para pacientes em estágio precoce de CHC que não estão em condições para ressecção ou transplante. A destruição das células tumorais pode ser alcançada pela injeção de substâncias químicas (etanol, ácido acético, solução salina) ou pela modificação de temperatura (radiofrequencia, microondas, laser, crioterapia). Atualmente, a ablação por radiofrequência deve ser a primeira escolha para ablação local, mas a injeção de etanol também é uma importante ferramenta terapêutica. A eficácia da ablação percutânea é avaliada pela TC um mês após a terapia. 31

33 Apesar de não ser totalmente confiável, a ausência de contraste absorvido pelo tumor reflete necrose tumoral, enquanto que a persistência do contraste indica falha de tratamento. A taxa de recorrência após ablação é semelhante à ressecção. Algumas recorrências irão ocorrer na área adjacente ao nódulo tratado e são devidas à presença de lesões satélites microscópicas que não foram incluídas na área de ablação. A ablação percutânea é usualmente realizada guiada por US. Injeção de etanol é a abordagem mais conhecida e mais bem estudada. Este método alcança taxas de necrose de 90% a 100% em CHC menores de 2 cm, mas esta taxa diminui para 70% em tumores entre 2 e 3 cm e para 50% em tumores de 3 a 5 cm. Estudos à longo prazo indicam que pacientes Child-Pugh A que apresentam sucesso com necrose tumoral podem obter sobrevida de até 50% em cinco anos (1). Injeção de etanol requer sessões repetidas com intervalo de tempo. Raramente realiza necrose completa em tumores maiores do que 3 cm, porque não pode englobar todo o volume do tumor devido à presença de septos tumorais. Para romper estes septos e facilitar a infiltração do etanol, alguns autores tem proposto que a injeção do etanol deva ser precedida pela embolização arterial em CHC maiores. A taxa de resposta inicial é melhorada, mas o desenvolvimento de ninhos intratumorais ou recorrentes distantes é a regra durante o seguimento e o resultado à longo prazo é comprometido. Então, tem havido grandes esforços para desenvolver técnicas de ablação alternativas que possam levar à necrose de tumores maiores com número menores de sessões (1). 32

34 A ablação por radiofreqüência (RFA) é a opção que tem melhores resultados. A inserção de ponta de eletrodos refrigerados únicos ou múltiplos proporcionam calor ao redor da ponta e induzem à necrose tumoral. A eficácia da RFA em tumores maiores que 2 cm é similar à do etanol, mas este método requer menor número de sessões. A eficácia em tumores menores que 2 cm é melhor do que com etanol. Estudos controlados e randomizados tem demonstrado que a RFA fornece melhor controle local da doença o que poderia resultar em sobrevida mais elevada. A principal desvantagem da RFA é o alto custo e a alta taxa de efeitos adversos (efusão pleural, sangramento peritoneal). Localização subcapsular e tumor pouco diferenciado tem sido associados com aumento do risco de disseminação peritoneal e, portanto, não devem ser tratado com RFA. Um estudo multicêntrico realizado na Itália, incluiu pacientes com lesões de CHC menores que 2 cm foram submetidos à RFA. A sobrevida foi de 70% sendo comparável à ressecção cirúrgica (1). Zerbini et al analisaram 37 pacientes com CHC submetidos à RFA e analisaram o fenótipo, número e função das células natural-killers. Estas foram analisadas uma semana antes da RFA e uma e quatro semanas após o término do tratamento. Houve um aumento no número destas células após a RFA e nos pacientes com aprimoramento das células natural-killers, a sobrevida foi maior (3). Um recente estudo avaliou a combinação da quimioembolização com a RFA e sugeriu que esta associação oferece uma melhor sobrevida aos pacientes quando comparada com a quimioembolização ou RFA isoladas (1) A - Monitoramento da resposta ao tratamento: 33

35 A eficácia do tratamento é monitorada com exames de imagem (TC ou RNM) e considerada efetiva quando ocorre ausência de vascularização na lesão tratada. Recorrência tumoral na área tratada ou em outro lugar é definida como o reaparecimento da vascularização. Em pacientes com nível de AFP elevado antes do tratamento e com retorno ao normal após a terapia, um aumento subsequente de seus níveis pode sinalizar a possibilidade de recorrência tumoral. No entanto, a monitorização apenas avaliando os níveis de AFP não substitui os exames de imagem. O intervalo ideal dos exames não está bem estabelecido, mas tem sido realizado a cada três a quatro meses. Após dois anos livre de doença, o intervalo pode ser o prolongado Tratamento não curativo: Como discutido anteriormente, o objetivo do tratamento é aumentar a expectativa de vida. A quimioterapia sistêmica com qualquer um dos agentes viáveis tem atividade anti tumoral pequena e nenhum impacto na sobrevida. Apesar da falta de eficácia e da elevada morbidade associada, quimioterapia com o agente doxorrubicina é frequentemente usada na prática clínica convencional. O fato é que, na ausência de terapia efetiva, deve-se evitar sofrimento desnecessário com piora na qualidade de vida A. - Embolização Transarterial e Quimioembolização: 34

36 CHC exibe intensa atividade neo-angiogênica durante a sua progressão. Em estágios muito precoces, o tumor não é muito vascularizado e o seu suprimento sanguíneo é proveniente da veia porta. Com o crescimento tumoral, o suprimento sanguineo torna-se progressivamente arterializado, assim como ocorre em tumores bem diferenciados. Isto fornece a racionalização para apoiar a obstrução arterial como opção terapêutica efetiva. (1.2). A obstrução arterial aguda induz necrose isquêmica tumoral com alta taxa de resposta. A obstrução da artéria hepática é realizada durante procedimento angiográfico e é conhecido como embolização transarterial ou embolização arterial transcateter (TAE). Quando TAE é combinada com injeção prévia na artéria hepática de agentes quimioterápicos, usualmente misturados com lipiodol, o procedimento é conhecido como quimioembolização transarterial (TACE). A obstrução da artéria hepática pode ser alcançada pela injeção de vários agentes (1,2). O Gelfoam é o agente mais utilizado, mas não em pó, pois pode causar dano biliar. O procedimento requer o avanço do cateter pela artéria hepática e, então, para a artéria lobar e seus ramos segmentares com o objetivo de ser o máximo seletivo possível de modo a induzir a mínimas lesões ao redor. O agente quimioterápico deve ser injetado antes da obstrução arterial. É comum utilizá-lo suspenso em lipiodol, um agente oleoso, que é seletivamente retido pelo tumor o que aumenta a exposição das células neoplásicas ao agente. Muitos quimioterápicos tem sido utilizados para a TACE, mas os mais comuns são a injeção de adriamicina ou cisplatina. TAE e TACE são considerados para pacientes com CHC não cirúrgicos que são também inelegíveis para ablação percutânea, desde que não haja 35

37 disseminação extrahepática. A principal contra indicação é a falta de fluxo sanguíneo portal devido trombose de veia porta, anastomose porto sistêmica e fluxo hepatofugal. Pacientes com trombose portal segmentar ou lobar são pobres candidatos para TACE. Nestes pacientes, TACE aumenta o risco de necrose isquêmica em fígado viável e aumenta o risco de morte por falência hepática relacionada ao tratamento. Pacientes com doença hepática avançada (Child-Pugh B ou C) e/ou sintomas clínicos de câncer em estágio terminal não devem ser considerados para estes tratamentos por terem alto risco de falência hepática e morte (1). Ambos os procedimentos, TAE e TACE, induzem extensa necrose tumoral em mais de 50% dos pacientes. A resposta ao tratamento é avaliada pela diminuição da concentração de marcadores tumorais e pela identificação de largas áreas necróticas intratumorais e redução da carga tumoral à TC ou RNM. Imediatamente após a obstrução arterial, é possivel visualizar bolhas intratumorais que refletem a liquefação tecidual. Menos de 2% dos pacientes tratados alcançam a resposta completa. Durante o seguimento, o ninho de tumor residual recobre o suprimento sanguíneo e reinicia o seu crescimento, sendo necessárias sessões repetidas à intervalos regulares (1). A taxa de progressão tumoral é reduzida após o tratamento e isto se traduz com diminuição da invasão vascular. A resposta ao tratamento está associada com uma significativa melhora na sobrevida (1). Apesar do uso destes procedimentos desde a década de 80, seus benefícios ainda são questionáveis. Vários trials controlados e randomizados não demonstraram melhora na sobrevida, mas dois recentes estudos 36

38 mostraram que TACE teve um impacto positivo e significativo na sobrevida de pacientes bem selecionados com função hepática preservada (1). A diferença dos resultados pode ser explicada pelas diversas etiologias e alterações na função hepática nos pacientes estudados (2). Assim, as principais associações científicas de pesquisa de CHC estabeleceram o TACE como padrão ouro no tratamento de CHC intermediários (1) B.Medicamentoso: Para pacientes que falharam no tratamento com TACE e naqueles que apresentam CHC mais avançado, o uso do sorafenibe tem sido proposto com o intuito de aumentar a sobrevida. Este medicamento é um inibidor multiquinase com atividade contra os receptores Raf 1, B-Raf, VEGFR-2, PDGFR, receptor c-kit e contra outros receptores tirosina quinase. Seus principais efeitos colaterais são diarréia, fadiga, perda de peso e reação mão-pé dermatológica. Está indicado em pacientes com performance status 1 e 2, em pacientes Child- Pugh A com CHC avançado que falharam com TACE (1).Em trial recente, fase II de estudo, envolvendo 137 pacientes com CHC avançado, o tratamento com sorafenibe induziu resposta parcial em menos de 5% dos pacientes, mas a média de sobrevida observada foi de 9,2 meses versus cinco meses com placebo (1). 37

39 11.Considerações finais: Quase todas as recomendações de tratamento são baseadas em leitura crítica de estudos observacionais. No cenário atual, os pacientes devem ser estratificados pelo estágio da doença. E para cada estágio, deve ser indicado um tipo de tratamento. Esta é a base do sistema de BCLC que indica tratamento e estima prognóstico e pode ser aplicado para a maioria dos pacientes com CHC. Nas últimas décadas, o CHC deixou de ser uma sentença de morte quase universal e passou a ser um câncer que pode ser prevenido, detectado precocemente e curado com apreciável freqüência, principalmente, se for detectado precocemente. Como a incidência de CHC está aumentando em muitos países, medidas preventivas devem ser realizadas na tentativa de minimizar o impacto desta doença. Isto inclui vacinação contra hepatite B, tratamento efetivo das hepatites B e C crônica e outras doenças hepáticas, prover um screening de qualidade nos pacientes de risco, assim como, o manejo apropriado de lesões detectadas em exames de vigilância e prover a terapia mais apropriada para o estágio da doença e, conseqüentemente, uma sobrevida à longo prazo maior. 38

40 Referências: 1.BRUIX,Jordi. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update.Copyright by the American Association for the Study of Liver Diseases, Barcelona, FORNER, Alejandro.Transarterial therapies in HCC: Does embolization increase survival?. M.Colombo, Journal of Hepatology, pag , Barcelona, GRETEN,Tim F..Radiofrequency ablation for the treatment of HCC-Maybe much more than simple tumor destruction?. Journal of Hepatology,pag ,Bethesda,Estados Unidos, IKEDA, Masafumi.Risk factors for development oh hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C after sustained response to interferon.journal of Gastroenterology, pag , Tóquio, ISHIGURO, Seiji. Impact of viral load of hepatitis C on the incidence of hepatocellular carcinoma: A population-based cohort study. Cancer Letters, pag , Tóquio, KOH, Christopher. Settling the score with liver cancer. Journal of Hepatology, pag 7-9, Bethesda, Estados Unidos, LOK, Anna S. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C- related advanced liver disease. Gastroenterology, pag , Michigan, MATTOS, Angelo Alves.Tratado de hepatologia. Editora Rubio, Rio de Janeiro, VELAZQUEZ, Rosario F..Prospective Analysis of Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma in Patients with Liver cirrhosis. Journal of hepatology, pag , Espanha, YUEN, Man-Fung. Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology, pag 80-88, Hong- Kong,

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