Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher

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1 *Continua Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher ADESÃO AO MÉTODO DE AUTOCOLETA PARA RASTREIO DE LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Autora: Rebecca Guimarães de Oliveira Rio de Janeiro, Março de 2008

2 ii Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher ADESÃO AO MÉTODO DE AUTOCOLETA PARA RASTREIO DE LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Rebecca Guimarães de Oliveira DISSERTAÇÃO APRESENTADA À COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER DO INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS À OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM CIÊNCIAS NA ÁREA DA SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER. Orientador: Dr. Fábio Bastos Russomano Rio de Janeiro, Março de 2008

3 iii Ao meu marido Vinicius, pelo exemplo de profissional e incentivo. À Carolina, nossa filha, que está a caminho.

4 iv Ao meu pai José Antônio por estar sempre ao meu lado. À minha mãe Ruth que, com certeza, está sempre me iluminando.

5 v Agradecimentos De todas as pessoas importantes que contribuíram para realização deste trabalho, gostaria de agradecer, em especial, às mulheres da comunidade do Morro dos Macacos que tão gentilmente me receberam em suas casas e deram vida a essa pesquisa. Ao meu orientador, Professor Fábio Russomano, não só pela disponibilidade e generosidade com que dividiu comigo momentos de intenso trabalho, mas por ser sempre um exemplo de disciplina e competência como profissional e ser humano. À Professora Maria José de Camargo, pelas contribuições sempre tão pertinentes e por estar sempre me mostrando novas perspectivas dentro da pesquisa e da assistência clínica. À Professora Kátia Silveira da Silva, por nunca desistir de nos fazer compreender a arte da epidemiologia de forma tão generosa. À Professora Marise Rabelo pela atenção e contribuição dada na finalização desse trabalho. Aos professores da Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira (FIOCRUZ) por me apontarem os primeiros e preciosos passos para que esse trabalho fosse realizado. A todos os Membros da Secretaria Acadêmica da Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira (FIOCRUZ) por todas as contribuições e orientações fornecidas de forma tão eficiente. Aos profissionais do Posto de Saúde Parque Vila Isabel, não só pela agradável receptividade, mas pela fundamental contribuição durante a realização do trabalho de campo dessa pesquisa. Gostaria de destacar minha gratidão aos agentes de saúde e aos agentes ambientais que, tão incansavelmente, me acompanharam durante as exaustivas visitas domiciliares na comunidade do Morro dos Macacos.

6 vi À Digene do Brasil Ltda e todos os seus colaboradores pela preciosa contribuição para que esse trabalho se tornasse possível. À toda equipe do Sistema Integrado de Tecnologia em Citopatologia (SITEC) que tão prontamente atendeu à todas as nossas solicitações. A Luis Cláudio Calvert, pela disposição e competência com que elaborou o folheto explicativo utilizado durante o trabalho de campo. Às Professoras Maria Helena Ruzany, Stella Taquette e Zilah Meirelles, não só por terem me apresentado a importância da pesquisa científica, mas por toda contribuição dada à minha formação profissional. À Doutora Margareth Avena, pelas horas roubadas de trabalho que me foram permitidas e todo apoio. À Euza Borges, por ter tornado possível minha convivência na comunidade do Morro dos Macacos e por sua grande amizade. Aos amigos da turma de mestrado/2006, por todas as contribuições ao longo da construção desse trabalho. Em particular Andréa Cytryn, Fernanda Rangel e Patrícia Frankel pelos grandes momentos vividos ao longo dessa jornada.

7 vii Resumo A citologia convencional apresenta importantes limitações em relação a sua sensibilidade e cobertura populacional, o que limita a maior redução das taxas de mortalidade por câncer de colo do útero. Por estas razões, métodos diagnósticos moleculares como a Captura Híbrida têm sido apontados como possíveis substitutos ou complementos do rastreio primário do câncer cervical. O objetivo desse estudo foi investigar a adesão de uma população feminina, residente da comunidade do Morro dos Macacos, Vila Isabel, Rio de Janeiro, ao método da autocoleta da Captura Híbrida em comparação ao método da citologia oncótica cervical. Realizamos um ensaio clínico controlado randomizado no qual mulheres recrutadas através de visitas domiciliares foram aleatoriamente alocadas para autocoleta da CH (51%) ou para realização da citologia (49%). Nossa amostra foi constituída por 100 mulheres e verificamos que a adesão entre as pacientes que receberam o kit da autocoleta da CH foi significativamente maior do que a adesão entre as pacientes convidadas para realizar a citologia (68,6% e 32,7% respectivamente; p < 0,001). Os dados aqui apresentados apontam a autocoleta da CH como uma possibilidade de atingir mulheres resistentes ou que têm dificuldade de acesso aos programas de rastreio do câncer do colo do útero baseados na citologia. Palavras chave: neoplasias do colo do útero; aderências; teste de Papanicolaou; sondas DNA HPV.

8 viii Abstract The Pap smears has major limitations on its sensitivity and coverage, which limits the greatest reduction in mortality rates of cervical cancer. For these reasons, molecular diagnostic methods such as Hybrid Capture have been mentioned as possible substitutes or additions of primary screening of cervical cancer. The aim of the present investigation was to examine the adhesion of a female population, living in the community of the Morro dos Macacos, Vila Isabel, Rio de Janeiro, for self-collection of specimens for Hybrid Capture compared to the Pap smear. We performed a randomized controlled clinical trial in which women were recruited through home visits and randomly allocated to self-collection samples (51%) or for the Pap smear (49%). A hundred women participated and the adhesion between the patients who were allocated to self-collection was significantly higher than among patients invited to be submitted Pap smear (68.8% and 32.7% respectively; p < 0.001). Our findings suggest the selfcollection of specimens for Hybrid Capture can be an opportunity to reach women who are resistant or have difficulty of access to cervical cancer prevention programs based on cytology. Key words: cancer of the cervix; adherence; Papanicolaou test; HPV-DNA probes.

9 ix Lista de Abreviaturas CH Captura Híbrida DNA Ácido Desoxirribonucleico DST Doença Sexualmente Transmissível EUA Estados Unidos da América FDA Food and Drug Administration HPV Papiloma Vírus Humano HSIL - Lesão Intra-epitelial Escamosa de Alto Grau IARC International Agency For Research on Cancer IC Intervalo de Confiança IFF Instituto Fernandes Figueira INCA Instituto Nacional de Câncer MS Ministério da Saúde NNT Número Necessário para Tratar NIC Neoplasia Intra-Epitelial Cervical OMS Organização Mundial de Saúde PIBIC Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica PNAD Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios PNAISM Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher PROVOC Programa de Vocação Científica PS Posto de Saúde PSF Programa de Saúde da Família RJ Rio de Janeiro SITEC Sistema Integrado de Tecnologia em Citopatologia SVS Secretaria de Vigilância em Saúde

10 SUS Sistema Único de Saúde x

11 xi Sumário 1. INTRODUÇÃO JUSTIFICATIVA OBJETIVOS OBJETIVO GERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS REFERENCIAL TEÓRICO PAPILOMAVIRUS HUMANO E O CÂNCER DE COLO DO ÚTERO EXAME DE PAPANICOLAOU CAPTURA HÍBRIDA AUTOCOLETA DA CAPTURA HÍBRIDA HIPÓTESE MATERIAIS E MÉTODO DESENHO DO ESTUDO POPULAÇÃO DO ESTUDO EQUIPE DE PESQUISA DE CAMPO PESQUISA DE CAMPO CÁLCULO DO TAMANHO AMOSTRAL CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO RANDOMIZAÇÃO E RECRUTAMENTO INTERVENÇÃO DESFECHO RESULTADO DOS EXAMES ANÁLISE DOS DADOS VARIÁVEIS SÓCIO-DEMOGRÁFICAS E DE HISTÓRIA ASPECTOS ÉTICOS RELAÇÃO RISCO-BENEFÍCIO RESPONSABILIDADE DA PESQUISADORA, DA INSTITUIÇÃO E DO PATROCINADOR INFRA-ESTRUTURA NECESSÁRIA E CONCORDÂNCIA DA INSTITUIÇÃO ORÇAMENTO FINANCEIRO E REMUNERAÇÃO DA PESQUISADORA PROPRIEDADE DAS INFORMAÇÕES CARACTERÍSTICA DA POPULAÇÃO TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO MATERIAL COLETADO PACIENTES QUE SE RECUSARAM A PARTICIPAR DO ENSAIO CLÍNICO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS APÊNDICES... 61

12 xii APÊNDICE I LISTA DE ALOCAÇÃO DE MULHERES RECRUTADAS, CONSTRUÍDA A PARTIR DE MÉTODO DE RANDOMIZAÇÃO EM BLOCOS DE QUATRO POSIÇÕES...61 APÊNDICE II TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO...62 APÊNDICE III MANUAL DE CAMPO...64 APÊNDICE IV QUESTIONÁRIO CARACTERÍSTICAS SÓCIO-ECONÔMICAS E CLÍNICAS ANEXOS ANEXO I REGISTRO FOTOGRÁFICO DO TRABALHO DE CAMPO...71 ANEXO II KIT PARA AUTOCOLETA DA CAPTURA HÍBRIDA...72 ANEXO III FOLHETO EXPLICATIVO PARA REALIZAÇÃO DA AUTOCOLETA DA CH ANEXO IV DEMONSTRAÇÃO DE AUTOCOLETA DE CH ANEXO V PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA PREFEITURA MUNICIPAL DO RIO DE JANEIRO...75

13 1 1. INTRODUÇÃO No Brasil, estima-se que ocorrerão casos novos de câncer no ano de 2008, sendo que serão representados pelo câncer de colo do útero. Este é o segundo câncer mais freqüente, excluindo o de pele do tipo não melanoma, sendo superado apenas pelo câncer de mama, com um risco estimado de 19 casos a cada mulheres brasileiras. No mundo, o câncer de colo do útero também é a segunda neoplasia mais comum entre a população feminina e apresenta cerca de 500 mil casos novos por ano, sendo responsável pelo óbito de aproximadamente 230 mil mulheres a cada ano (MS/INCA, 2008). Estes dados refletem a prevalência dos fatores de risco e, principalmente, a falta ou deficiência dos programas de prevenção dessa neoplasia. A infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) já foi reconhecida, em conjunto com outros co-fatores, como o principal fator etiológico do câncer de colo do útero, uma vez que este vírus é encontrado em mais de 90% de todos os casos de câncer cervical invasor (IARC, 1995). Diferente da maioria das outras neoplasias, já existe um exame eficaz para o rastreamento do câncer de colo do útero e seus precursores: o teste de Papanicolaou (citologia oncótica cervical), capaz de detectar as lesões precursoras e o câncer cervical. Estas lesões e o câncer em estágios iniciais, quando detectados e tratados, apresentam alto percentual de cura. Estas características levaram à redução em até 80% da incidência do câncer cervical nos locais que apresentam adequados programas de rastreio baseados na citologia com boa cobertura populacional e sistema de referência e tratamento eficaz das lesões precursoras (Mandelblatt et al., 2002). No entanto, a maioria dos casos de câncer cervical (60%) ainda está associada com a ausência ou deficiência de rastreio populacional (Sawaya et al., 1999).

14 2 Apesar do exame de Papanicolaou ter sido responsável pela redução mundial da incidência e da mortalidade do câncer de colo do útero, é um método diagnóstico que apresenta importantes limitações, principalmente em relação à sua sensibilidade e cobertura populacional. Quanto à sua cobertura, está diretamente relacionada a limitações de recursos, mas também, dificuldades de aceitação do método. Segundo dados do Instituto Nacional de Câncer (INCA), 30% da população feminina brasileira encontra-se excluída do programa de rastreio do câncer cervical, apesar do aumento da oferta de exames preventivos na rede básica de saúde (MS/INCA, 2008). Paralelamente a isso, observa-se ainda que o maior número de mulheres brasileiras que realizam o exame de Papanicolaou está abaixo de 35 anos de idade, enquanto o risco para o câncer de colo aumenta a partir dessa idade (MS/PNAISM, 2001). As limitações de sensibilidade e de cobertura populacional do exame de Papanicolaou têm levado a pesquisas de novos métodos diagnósticos para complementar ou mesmo para substituir este teste no rastreio primário do câncer cervical. O conhecimento da alta prevalência de alguns tipos de HPV no câncer cervical e em suas lesões precursoras tem levado à propostas de uso de testes de detecção do DNA deste vírus no diagnóstico precoce destas lesões cervicais (Clavel et al., 2001 apud Gontijo et al., 2005). Diversos estudos têm mostrado o bom desempenho do exame de Captura Híbrida tipo II, com uma sensibilidade maior que 90% para a identificação de lesões intra-epiteliais de alto grau do colo do útero (Cuzick, 2002). Em contraste com a citologia, que sofre uma avaliação subjetiva e apresenta limitada reprodutibilidade, a Captura Híbrida é um teste padronizado e fornece uma análise quantitativa de DNA de muitos tipos deste vírus presentes na amostra (Kuhn et al., 2000).

15 3 Outra vantagem do exame de Captura Híbrida é a possibilidade de autocoleta dos espécimes (Mandelblatt et al., 2002). Esta estratégia pode contribuir para o aumento da cobertura populacional em regiões de difícil acesso aos serviços de saúde, assim como para a inclusão no programa de rastreio do câncer cervical de mulheres resistentes ao exame citológico por questões sócio-culturais. Entre essas questões destacam-se a relutância para submeterem-se ao exame pélvico e a proibição de sua realização por parte dos parceiros masculinos (Lazcano et al., 1999). Alguns autores têm demonstrado equivalência no desempenho diagnóstico deste teste quando realizado em material obtido por autocoleta àquele obtido por profissionais de saúde (Dannecker et al., 2004 ; Wright et al., 2000). O ensaio clínico realizado por Harper et al. (1999), envolvendo mulheres que compareciam para cuidados de rotina ou colposcopia em uma clínica ginecológica da Filadélfia, mostrou um índice de concordância de aproximadamente 80-90% entre a autocoleta da Captura Híbrida e a amostra colhida pelo profissional de saúde. Neste estudo pretendemos avaliar a adesão à autocoleta da Captura Híbrida por mulheres residentes em área com dificuldade de acesso ao rastreio das lesões precursoras do câncer de colo do útero.

16 4 2. JUSTIFICATIVA Apesar do câncer de colo do útero apresentar um dos mais altos potenciais de cura, chegando a 100%, quando diagnosticado e tratado em estágios iniciais ou em fases precursoras, ainda é uma importante causa de morte por câncer, mantendo uma taxa padronizada de mortalidade de 5/ mulheres brasileiras nas últimas duas décadas. Logo, essa neoplasia continua a ser um grave problema de saúde pública em nosso país. Apesar da tecnologia para seu diagnóstico precoce estar disponível há pelo menos cinco décadas, segundo informações disponibilizadas pelos Registros Hospitalares de Câncer, no Brasil, o diagnóstico desse tipo de neoplasia é realizado nas fases mais avançadas da doença (estádios III e IV) em cerca de 50% dos casos (MS/INCA, 2008). A proposta de um programa de rastreamento efetivo consiste em diagnosticar e tratar o câncer em estágios iniciais e suas lesões precursoras (Saslow et al., 2002). Acreditamos que um programa de rastreio que elimine a necessidade de exame pélvico, como a autocoleta da Captura Híbrida, ofereça a possibilidade de alcançar com sucesso as mulheres excluídas dos programas de rastreio atuais, baseados no exame de Papanicolaou, por resistirem a este tipo de avaliação ou por terem dificuldades de acesso aos serviços de saúde. O estudo realizado por Wikström et al. (2007) envolvendo 183 mulheres suecas que estavam excluídas dos programas de rastreio do câncer de colo do útero há mais de seis anos avaliou as atitudes de mulheres resistentes a esses programas diante da possibilidade de autocoleta do teste DNA-HPV a ser realizado em suas respectivas casas. Cinqüenta e oito por cento das participantes realizaram a autocoleta, demonstrando que essa pode ser uma estratégia para aumentar a cobertura populacional do rastreio do câncer de colo do útero entre mulheres que se recusam a aderir ao método da citologia convencional.

17 5 A literatura científica é muito escassa 1 sobre a aceitabilidade de métodos diagnósticos por autocoleta e não encontramos estudos nacionais sobre a adesão em relação a esse teste. Um trabalho realizado por Anhang et al. (2005) com o objetivo de avaliar a aceitabilidade da autocoleta da Captura Híbrida II e avaliar se o uso da autocoleta poderia aumentar a participação no rastreio regular do câncer de colo uterino entre as mulheres mais resistentes, incluiu 172 mulheres recrutadas em quatro clínicas públicas de NovaYork, com 25 anos de idade ou mais e sem história de terem realizado citologia no último ano. Antes de se submeterem aos testes diagnósticos recebiam informações sobre as características clínicas da infecção pelo HPV e sua associação com câncer cervical. Em seguida as pacientes receberam o kit para autocoleta e, após sua realização, foram encaminhadas a exame pélvico para coleta da Captura Híbrida por profissional de saúde. Questionadas sobre que exames preferiam, 32% declaram preferir a autocoleta do teste DNA-HPV. No entanto a maioria das mulheres, apesar de não preferir esta estratégia, relatou que não havia nada que elas não gostassem em relação a autocoleta. Entre essas pacientes que preferiram o exame citopatológico, a maioria justificou essa escolha pelo fato de não se sentirem seguras em relação a terem realizado a autocoleta corretamente. Os autores acreditam que seria necessário intensificar as atividades educacionais relacionadas a realização da autocoleta para que as usuárias se sentissem mais seguras quanto a eficácia do exame. Nos últimos anos tem sido concluída uma série de trabalhos cujos objetivos consistem em avaliar o desempenho da autocoleta da Captura Híbrida como método de 1 A busca de trabalhos científicos relacionados ao tema autocoleta da captura híbrida para rastreio de lesões precursoras do câncer do colo do útero na base de artigos LILACS, MEDLINE pelo PubMmed e na base da biblioteca Cochrane identificou 38 artigos utilizando os seguintes descritores: aderência, sondas DNA HPV, teste de Papanicolaou e câncer de colo do útero. As demais referências bibliográficas foram acessadas através do portal Periódicos Capes.

18 6 rastreio primário do câncer de colo do útero, bem como compará-la ao exame de Papanicolaou. Dentre eles destacamos o estudo transversal realizado por Wright et al. (2000) na África do Sul, que pretendia determinar se a autocoleta do teste DNA-HPV poderia ser usada como rastreio de doença cervical em mulheres com 35 anos ou mais. Este estudo envolveu mulheres negras, entre anos, moradoras de um pequeno povoado próximo à Cidade do Cabo. A autocoleta da Captura Híbrida apresentou sensibilidade similar à da citologia convencional: 66,1% e 67,9%, respectivamente, na identificação de lesões de alto grau e câncer cervical. No entanto, a sensibilidade do exame da Captura Híbrida colhida pelo clínico foi superior a obtida por autocoleta (83,9%). Uma crítica a este estudo é a possibilidade de viés de seleção, pois a população de origem apresentava alto risco para lesões de alto grau e câncer, o que tende a melhorar o desempenho diagnóstico de qualquer teste de rastreio para estas doenças. Todavia, esta limitação não impede a comparação entre os testes já que influenciou ambos os grupos e é possível inferir que as medidas de desempenho diagnóstico obtidas se apliquem a outras populações com prevalência similar de doença. Um estudo transversal realizado pelo INCA entre , envolvendo mulheres de anos de idade, moradoras do município do Rio de Janeiro, comparou o desempenho do teste de Captura Híbrida II para o DNA do HPV, colhido por profissional de saúde e pela própria paciente, com a citologia em meio líquido DNACITOLIQ e a citologia convencional, na detecção precoce do câncer do colo do útero ou suas lesões precursoras. A Captura Híbrida colhida pelo clínico apresentou maior sensibilidade (91,4%) para o diagnóstico dessas alterações em comparação à autocoleta (77,1%), no entanto esta última estratégia mostrou-se discretamente superior à citologia convencional (71,4%). Já em relação à especificidade, a citologia

19 7 convencional destacou-se como superior a todas as demais estratégias (Girianelli et al., 2004). Estes dados nos permitem sugerir que, em locais onde o rastreio citológico por profissional de saúde não está rotineiramente disponível, a autocoleta pode ser usada com esse objetivo.

20 8 3. OBJETIVOS Objetivo Geral Investigar a adesão da população feminina, residente de uma comunidade de baixo poder aquisitivo no Rio de Janeiro, ao método da autocoleta da Captura Híbrida do vírus HPV em comparação ao método da citologia oncótica cervical Objetivos Específicos 1. Comparar a freqüência de exames realizados por autocoleta com os obtidos por citologia convencional. 2. Medir a freqüência de exames de Captura Híbrida realizados por autocoleta que se encontram em condições adequadas de análise.

21 9 4. REFERENCIAL TEÓRICO 4.1 Papilomavirus humano e o câncer de colo do útero O Papilomavirus humano (HPV) faz parte da família Papovaviridae e, como citado anteriormente, já foi identificado como a principal causa do câncer de colo do útero. Este vírus está associado a diversas manifestações clínicas: condilomas genitais, papilomas laríngeos e outras neoplasias do trato genital inferior (Prendiville et al., 2003). Já foram identificados diferentes tipos de HPV, os quais são divididos em dois grupos principais: os de baixo risco oncogênico (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 e 81) e os de alto risco oncogênico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82) (Munoz et al., 2003). Inúmeros estudos sobre a história natural do vírus HPV já mostraram claramente que a infecção por esse vírus precede o desenvolvimento do câncer cervical por muitos anos e confirmaram que a transmissão sexual é a sua forma de contaminação predominante (Bosch et al., 2002). A infecção pelo HPV é mais freqüentemente diagnosticada através de alterações celulares específicas que podem ser identificadas através do exame de Papanicolaou (Koutsky, 1997). Outra forma de determinar a presença deste vírus em nosso organismo é através das recentes técnicas de hibridização molecular, capazes de identificar o DNA do HPV, bem como especificar o tipo viral presente (Wallin et al., 1999). A Captura Híbrida é um exemplo de método diagnóstico molecular como veremos mais adiante. Na maioria da população, a infecção pelo HPV é transitória e apresenta resolução espontânea. Segundo um estudo prospectivo realizado por Ho et al. (1998), a infecção por esse vírus tem duração média de 8 meses e, após 12 meses da incidência da infecção, 70% das mulheres já não estavam infectadas. No entanto, as mulheres

22 10 infectadas por tipos virais de alto risco, principalmente as com idade mais avançada, apresentaram maior prevalência de infecções persistentes. Estas apresentaram maior associação com o desenvolvimento de lesões intra-epiteliais de alto grau e câncer. Um estudo prospectivo realizado por Nobbenhuis et al. (1999) apontou para o fato de que as mulheres infectadas por HPV de alto risco oncogênico têm risco de progressão clínica somente enquanto essa infecção persistir. O câncer de colo do útero está associado com os tipos virais de alto risco, alta carga viral e sua persistência e integração no genoma da célula cervical hospedeira (Ho et al., 1998). Este processo resulta em alterações genéticas, provocadas pela presença do HPV, nas células epiteliais do colo uterino, as quais adquirem multiplicação descontrolada. Esta neoplasia é precedida por lesões precursoras 2, as quais podem ser identificadas e tratadas antes que se tornem malignas (Prendiville et al., 2003). Quando o câncer de colo do útero é detectado em estágios iniciais, a taxa de sobrevivência pós-tratamento adequado é de 92% e a taxa de cura de suas lesões precursoras chega a 100% (Saslow et al., 2002). 4.2 Exame de Papanicolaou As taxas de mortalidade por câncer do colo do útero sofreram uma redução drástica nas últimas três décadas com o início da realização do exame de Papanicolaou, uma vez que possibilitou o diagnóstico dessa neoplasia em estágios iniciais, bem como de suas lesões precursoras (Ries et al., 2004). Acredita-se que a falência dos programas de rastreio citológicos do câncer cervical se deve a muitos fatores, incluindo as altas taxas de resultados falsos negativos da citologia convencional e principalmente pelo sub-rastreio da população de risco. 2 Neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC), as quais podem ser classificadas em três categorias de acordo com a magnitude da desestruturação da arquitetura celular: NIC 1 e NIC 2 e 3 (Richard RM, 1973).

23 11 Na literatura encontramos grande variabilidade nas estimativas de sensibilidade e especificidade deste exame. De acordo com a meta-análise realizada por Fahey et al. (1995) a citologia apresenta uma sensibilidade média de 58% (variação de 11% a 99%) e uma especificidade média de 68% (variação de 14% a 97%). Já a meta-análise realizada por Nanda et al. (2000), revelou que o exame de Papanicolaou apresenta uma taxa de 25-50% de falso-negativos. Outro estudo revelou que quase dois terços de todas as amostras falso-negativas ocorrem por amostra inadequada ou insatisfatória (Gay et al., 1985). No entanto, no estado do Rio de Janeiro, o laboratório do Sistema Integrado de Tecnologia em Citopatologia 3 (SITEC) identificou menos de 1% de amostras insatisfatórias entre os exames analisados a cada ano, nos últimos três anos (MS/INCA, 2008). A sensibilidade do exame citopatológico é limitada por uma série de fatores, incluindo a necessidade de um profissional bem treinado tanto para realizar adequadamente a coleta da amostra cervical, como para preparar as lâminas que serão avaliadas. Problemas com a amostra são os principais comprometedores da sensibilidade da citologia, uma vez que muitas vezes ela não inclui as células anormais existentes no colo uterino avaliado. Somado a isso, há os problemas de interpretação da amostra, onde muitas vezes o profissional responsável não consegue identificar as poucas células anormais existentes no meio de mais de células normais que, em média, compõem um esfregaço. A inflamação também se destaca como importante limitador da colpocitologia. Adicionalmente, em áreas tropicais como o Brasil, há altas taxas de amostras inflamatórias que comprometem significativamente o diagnóstico das neoplasias intra-epiteliais cervicais (Cuzick, 2002). 3 Laboratório de citopatologia do Instituto Nacional de Câncer (INCA), que analisa em torno de citologias realizadas no Sistema Único de Saúde (SUS) por ano, no Rio de Janeiro..

24 12 Entre os anos 2002 e 2003 foi realizado um inquérito domiciliar pelo Ministério da Saúde (MS/INCA, 2004), com a colaboração da Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) e das Secretarias de Estado de Saúde em 15 capitais brasileiras e no Distrito Federal. Este levantamento pretendia estimar a magnitude da exposição a comportamentos e fatores de risco para doenças e agravos não transmissíveis, do acesso a exames de detecção precoce de câncer de mama e colo do útero e de agravos selecionados (morbidade referida). A população de estudo consistiu em uma amostra de indivíduos de 15 anos ou mais de idade, residentes nas capitais selecionadas previamente. Os resultados desse trabalho mostraram que a cobertura populacional alegada do exame de Papanicolaou variava entre 74% e 93% nas áreas avaliadas. No Rio de Janeiro a cobertura alegada deste exame durante esse período foi de 84%, sendo que apenas 33% desses exames teriam sido realizados na rede do Sistema Único de Saúde (SUS). Dados da Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios (PNAD), realizada pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), em 2003, mostraram que a cobertura do exame citopatológico foi de 68,7% em mulheres acima de 24 anos, sendo que 20,8% das mulheres nesta faixa etária nunca tinham sido submetidas ao exame. Como em qualquer inquérito, estes altos percentuais podem ser resultado de viés de informação, isto é, estarem maiores do que a realidade devido a uma possível tendência das mulheres entrevistadas responderem positivamente à esta questão, numa tentativa de mostrarem-se mais responsáveis com seus cuidados relacionados à saúde do que o real. Percentuais de cobertura desta magnitude são semelhantes aos dos países desenvolvidos, onde a incidência do câncer de colo é bem menor. Além desta possibilidade, acredita-se que a estabilidade dos indicadores de incidência e mortalidade por câncer de colo em nosso meio se deva não por oferta

25 13 restrita de exames citológicos nas unidades primárias de atendimento, mas por ações ineficazes no sentido de incorporar aos programas de rastreio as mulheres constantemente resistentes, que se constituem nas de maior risco para doença. Acreditase que a população feminina que realiza rotineiramente o exame de Papanicolaou seja constituída por mulheres já incluídas nos programas de rastreio, o que é sugerido pelo fato de, ao longo dos últimos dez anos, ter ocorrido uma redução progressiva no número de lesões cervicais identificadas. A falha no seguimento das mulheres que apresentam diagnósticos citológicos de lesões precursoras do câncer de colo do útero também contribui para a ausência de impacto nos indicadores de mortalidade (PNAD, 2005). Janerich et al. (1995) realizaram um estudo sobre a história de rastreio do câncer de colo do útero, em uma população definida e com diagnóstico prévio desta neoplasia (481 casos), para determinar como sua detecção precoce poderia ser melhorada. Observaram que mais da metade dos casos de neoplasia ocorreram entre mulheres que nunca haviam realizado o exame de Papanicolaou ou o tinham feito há mais de cinco anos. De acordo com estudo prévio que demonstrou maior freqüência do câncer cervical em mulheres com mais de 30 anos de idade (Cuzick, 1995), também foi observada uma diferença de quase 20 anos entre a média de idade das pacientes acometidas que tinham rastreio realizado regularmente (43 anos) e a média de idade das que nunca tinham realizado o exame de Papanicolaou (65 anos). Estes dados apontam para a necessidade de maiores esforços para incluir as mulheres mais idosas nos programas de rastreio. 4.3 Captura Híbrida O método da Captura Híbrida (CH) baseia-se em uma hibridização molecular convencional capaz de identificar 18 tipos do vírus. Diferentes tipos de sondas não radioativas de ácidos ribonucléicos ou desoxirribonucléicos são colocadas a reagir com

26 14 amostras desnaturadas que contêm o DNA pesquisado com sondas homólogas a genótipos de HPV que podem ser de dois tipos. Tipo I (CH I): sondas para identificar cinco tipos de baixo risco oncogênico (6, 11, 42, 43, 44); Tipo II (CH II): sondas para identificar 13 tipos de alto risco oncogênico (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 68). Destaca-se o teste de CH II para detecção do DNA-HPV de alto risco oncogênico, capaz de identificar as pacientes com maior risco de apresentarem carcinoma e seus precursores. Este teste DNA-HPV também fornece uma medida semiquantitativa para carga viral e tem sua leitura totalmente automatizada (Santos et al., 2003). Estudos têm mostrado que a sensibilidade do teste de CH II é superior à do exame de Papanicolaou na identificação do câncer cervical e de seus precursores. Cuzick et al. (2003) realizaram um ensaio clínico randomizado com o objetivo de comparar a taxa de detecção de lesões intra-epiteliais de alto grau e o valor preditivo positivo do teste DNA-HPV e da colpocitologia. Desejavam ainda determinar a melhor estratégia de manejo para mulheres HPV positivas. A inclusão das pacientes foi realizada em cinco centros de saúde do Reino Unido, aos quais elas compareciam para rastreio cervical de rotina. Neste momento eram convidadas a participar do estudo desde que tivessem entre 30 e 60 anos de idade, não apresentassem citologias anormais nos últimos três anos e que nunca tivessem sido tratadas para neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC). As mulheres incluídas foram distribuídas aleatoriamente para colposcopia imediata ou para controle com teste DNA-HPV e colpocitologia em 6 e 12 meses. Os resultados demonstraram que o teste DNA-HPV apresentou sensibilidade superior à do exame de Papanicolaou em relação ao diagnóstico de lesões intra-

27 15 epiteliais de alto grau e câncer cervical (97,1% e 76,6%, respectivamente). No entanto, a citologia convencional apresentou maior especificidade do que a Captura Híbrida em relação aos mesmos diagnósticos (95,8% e 93,3%, respectivamente). Achados semelhantes foram alcançados pelo ensaio clínico randomizado realizado por Mayrand et al. (2007), no Canadá, envolvendo mulheres de 30 a 69 anos, no qual, em relação as lesões intra-epiteliais cervicais de alto grau, a sensibilidade da citologia foi significativamente menor que a sensibilidade do teste DNA-HPV (55,4% versus 94,6%, respectivamente; p = 0,01). Já a especificidade da citologia foi discretamente maior que a do teste DNA-HPV (96,8% versus 94,1%, respectivamente; p < 0,001). O valor preditivo negativo foi alto em ambos os testes (99%). Todavia para que um teste tão sensível como o da Captura Híbrida seja custoefetivo como rastreio primário da neoplasia cervical, é preciso que se desenvolva um controle eficiente para o manejo de mulheres com resultados positivos para tipos de HPV de alto risco oncogênico, uma vez que a alta taxa de falso-positivos aumentaria indevidamente o número de referências para avaliação colposcópica. Uma proposta que compensaria este aumento de sensibilidade em uma nova abordagem para o rastreio cervical, consistiria apenas no teste DNA-HPV como diagnóstico primário e seria utilizado o exame de Papanicolaou para as mulheres com aquele primeiro positivo para tipos virais de alto risco. Já as mulheres com teste DNA-HPV negativo, retornariam ao rastreio de rotina, com intervalo de 3-5 anos (Cuzick et al., 2003). Simultaneamente, o custo-efetividade dos testes DNA-HPV pode ser melhorado através da economia na infra-estrutura necessária, uma vez que os custos com treinamento de profissionais de saúde, de laboratório e com equipamentos fixos para sua realização seriam inferiores em relação à colpocitologia, que impõe a necessidade de treinamento de citotécnicos e

28 16 citopatologistas, além do indispensável controle de qualidade laboratorial (Mandelblatt, 2002). Desde o ano de 2000, o Food and Drug Administration (FDA) já havia aprovado o uso da Captura Híbrida II para mulheres com citologia anormal e em 2003, este exame também passou a ser autorizado em associação com a citologia para o rastreamento primário de câncer cervical em mulheres com 30 anos ou mais de idade (FDA, 2003). 4.4 Autocoleta da Captura Híbrida Estudos demonstraram que o exame da Captura Híbrida, quando realizado pela própria paciente (autocoleta), tem uma sensibilidade para detecção de lesões de alto grau e câncer invasor de colo uterino equivalente ou até superior que a da citologia convencional (Hillemanns et al., 1999; Wright et al., 2000). A autocoleta da Captura Híbrida ainda oferece a vantagem de não requerer a realização do exame especular vaginal e conseqüentemente reduz o desconforto que pode fazer com que ocorra uma repulsa ao rastreio do câncer cervical entre mulheres que têm acesso aos serviços de assistência médica (Dannecker et al., 2004). Em Morelos, segundo menor estado do México, Flores et al. (2003) realizaram um estudo transversal para comparar a Captura Híbrida realizada por autocoleta e pelo clínico com o exame citopatológico. A amostra foi composta de mulheres entre anos que foram convidadas a participar do estudo durante visita a uma das 23 unidades de saúde locais responsáveis pelo rastreamento do câncer de colo uterino. Mais uma vez a autocoleta da Captura Híbrida mostrou-se superior em termos de sensibilidade ao exame de Papanicolaou para identificação de lesões de alto grau e câncer (Quadro 1). As mulheres mexicanas afirmaram como dificuldades para realizar o exame citológico o desconforto gerado pelo exame pélvico, proibição do parceiro masculino, experiência prévia negativa, ou ainda, por falta de conhecimento sobre a

29 17 importância do teste, limitação financeira e longo tempo de espera para realizá-lo e para obter o resultado. Estes fatores podem explicar a baixa cobertura populacional do programa de rastreio daquela região. Quadro 1. Sensibilidade e especificidade das tecnologias de rastreamento do câncer cervical no estudo realizado por Flores et al., Método de detecção de HSIL*/ Sensibilidade Especificidade Câncer Captura Híbrida (autocoleta) 71,3% 89,9% Captura Híbrida (colhida pelo 93,1% 91,8% clínico) Papanicolaou 59,4% 98,3% *HSIL Lesão intra-epitelial escamosa de alto grau. Um estudo brasileiro realizado por Holanda et al. (2006) no Ceará, incluindo mulheres sexualmente ativas de 15 a 70 anos, que dentre seus objetivos pretendia comparar o desempenho diagnóstico da Captura Híbrida II realizada por autocoleta e pelo ginecologista, também demonstrou que as duas estratégias são comparáveis no rastreio de lesão intra-epitelial de alto grau do colo uterino. A autocoleta apresentou sensibilidade semelhante ao exame colhido pelo ginecologista no diagnóstico dessas lesões (88,9%). Já em relação à especificidade, a amostra obtida pelo ginecologista foi superior (72%) em relação a amostra obtida por autocoleta (66,7%). A autocoleta pode ser realizada com um kit fornecido à paciente, idêntico ao utilizado por profissionais de saúde, composto por escovinha estéril com extremidade em forma de cone e cabo longo (15 cm) e um tubo coletor (Anexo II), sem necessidade de nenhum tipo de preparo prévio. A paciente deve ser orientada a introduzir a

30 18 escovinha na vagina até a extremidade de seus dedos encostarem-se à vulva e em seguida, realizar um movimento de rotação para esquerda e outro para direita. Finalmente este dispositivo é colocado no tubo coletor. Este material coletado é estável à temperatura ambiente por até 15 dias (Dzuba et al., 2002).

31 19 5. HIPÓTESE A adesão à autocoleta da Captura Híbrida é duas vezes maior do que a adesão à coleta de esfregaço colpocervical por ginecologista.

32 20 6. MATERIAIS E MÉTODO 6.1 Desenho do Estudo Ensaio clínico controlado randomizado. 6.2 População do estudo O estudo envolveu mulheres residentes no Morro dos Macacos, Vila Isabel RJ, área onde constata-se dificuldade de acesso ao rastreio do câncer de colo do útero, uma vez que o posto de saúde existente no interior desta comunidade (Posto de Saúde Parque Vila Isabel) não oferece esse tipo de assistência. Mais precisamente foram incluídas as mulheres cujas residências encontravam-se nas áreas de atuação do Programa de Saúde da Família (PSF) nesta comunidade. 6.3 Equipe de pesquisa de campo A equipe de pesquisa de campo foi composta por cinco integrantes. Uma pesquisadora principal 4 (mestranda) e quatro auxiliares de pesquisa: duas participantes do Programa de Vocação Científica 5 (PROVOC), uma acadêmica de medicina, bolsista do Programa de Iniciação Científica 6 (PIBIC) e um agente comunitário do posto de saúde local 7 que nos acompanhou durante as visitas domiciliares. Além destes, um colaborador ficou responsável por informar a alocação de pacientes conforme descrito adiante. 4 Médica ginecologista-obstetra. 5 Este programa da Fundação Oswaldo Cruz destina-se à inserção de jovens do ensino médio em atividades de iniciação à pesquisa. 6 PIBIC Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica, cujo foco é promover ênfase científica a estudantes universitários e com isso fornecer um retorno aos bolsistas na sua formação despertando vocação científica e incentivando na preparação para ingressar na pós-graduação. 7 Posto de Saúde Parque Vila Isabel, onde atuam profissionais de saúde do Programa de Saúde da Família.

33 Pesquisa de Campo A pesquisa de campo consistiu nas visitas domiciliares, através das quais se realizou o recrutamento das participantes do estudo no período de agosto a dezembro de 2007, na realização dos exames de Papanicolaou, realizados no posto de saúde local, e no recolhimento dos kits de autocoleta da Captura Híbrida, também entregues no posto de saúde local pelas mulheres alocadas para esta modalidade. As visitas domiciliares foram realizadas pela pesquisadora principal, acompanhada de um agente comunitário local e pelas alunas do PROVOC. Os exames de Papanicolaou foram realizados pela pesquisadora principal e pela acadêmica de medicina, a qual foi adequadamente treinada e supervisionada pela primeira. 6.5 Cálculo do tamanho amostral Para esta finalidade, consideramos os achados de aceitabilidade descritos no estudo de Dzuba et al. (2002). Naquela oportunidade, 68% dos sujeitos do estudo declararam preferir a autocoleta enquanto 32% optaram pela citologia. Estes dados levaram à hipótese de que a adesão seria duas vezes maior no grupo da autocoleta e, com isto, seriam necessárias 44 mulheres em cada grupo. Este cálculo foi realizado admitindo-se um nível de confiança de 95% e um poder de 80%. Estes cálculos foram realizados através do aplicativo Epi-Info versão 6.04d. Optamos por aumentar o tamanho amostral em torno de 15% com o objetivo de prevenir perda de poder estatístico devido à não adesão em ambos os grupos. 6.6 Critérios de inclusão Foram incluídas mulheres: Com 25 a 59 anos de idade

34 22 Não grávidas Que tinha realizado sua última citologia há mais de 1 ano Que soubessem ler. 6.7 Critérios de exclusão Foram excluídas mulheres: Que realizaram o exame durante o período menstrual Histerectomizadas Que tinham ou tiveram diagnóstico de câncer de colo do útero ou de seus precursores Que declararam algum estado de supressão imune crônica (por exemplo, mulheres infectadas pelo HIV e submetidas a transplantes ou em uso de imunossupressor). Mulheres integrantes da equipe de trabalho do posto de saúde local. 6.8 Randomização e Recrutamento Devido ao pequeno tamanho amostral, com o objetivo de obtermos metade da amostra para cada grupo de estudo, optamos por realizar uma randomização em blocos, numa sistemática recomendada por Pocock (1983, pág ). Assim, foram considerados seis blocos com 4 possibilidades de alocação, como abaixo (Quadro 2), onde A representa alocação para autocoleta de Captura Híbrida e B, alocação para coleta de esfregaço colpocervical por ginecologista (método tradicional controle).

35 23 Quadro 2 Exposição dos seis possíveis blocos de randomização utilizados. Bloco Configuração 1 AABB 2 ABAB 3 BBAA 4 BABA 5 ABBA 6 BAAB A seguir, foi consultada uma lista de números randômicos (Pocock, pág. 74, Tabela 5.2) a partir de um ponto inicial selecionado aleatoriamente (11 a linha e 7 a coluna - valor 3), caminhando para a direita. Assim, encontrado um dos valores de 1 a 6, foi definido o bloco correspondente para alocação. O valor seguinte definiu o bloco seguinte e assim por diante até serem definidos 27 blocos de 4 possibilidades de alocação, totalizando 108 alocações possíveis. Os valores 7, 8, 9 e 0 foram desprezados, passando ao valor seguinte quando encontrados. Esta sistemática forneceu a lista de alocação existente no Apêndice I. A pesquisadora principal, responsável por incluir as pacientes no ensaio, não participou do processo de formação da lista de randomização, assim como não teve acesso a este documento, a fim de que não fosse possível para a equipe de campo predizer, em algum momento, qual a alocação da próxima mulher a ser incluída. Sackett et al. (2003) recomenda este cuidado para que os integrantes da pesquisa responsáveis pela inclusão de pacientes não sejam capazes de, conscientemente ou não, selecionar mulheres para um ou outro grupo em função de sua maior chance de adesão e, assim, distorcer o equilíbrio entre os grupos de comparação buscado com a alocação aleatória. A lista de alocação foi entregue a um colaborador que não participou do estudo, que era contatado por telefone celular no momento em que cada nova mulher era incluída. Após registro dos dados de identificação (nome completo, data de nascimento e idade), este colaborador informava à pesquisadora qual alocação definida pela lista

36 24 previamente preparada. Em nenhuma hipótese a alocação era informada antes do registro de inclusão da mulher e nunca foi informada qual a próxima alocação. 6.9 Intervenção O recrutamento das pacientes foi realizado através de visitas domiciliares nas áreas de assistência do PSF dentro da comunidade (Anexo I). Assim que a equipe de pesquisa de campo chegava a um determinado domicílio, era verificada a existência de uma mulher que preenchesse os critérios de inclusão. Quando no mesmo domicílio havia mais de uma mulher que preenchesse esses critérios, selecionávamos a mais idosa com limite máximo de idade de 59 anos. No caso de não haver mulheres que preenchessem os critérios de inclusão, a equipe visitava a residência seguinte até encontrar uma mulher que satisfizesse estas condições. Na entrevista inicial, após as devidas apresentações da equipe presente, eram esclarecidas a razão da visita, a importância do rastreio do câncer cervical e de seus precursores e a existência dos dois exames (citologia e autocoleta da Captura Híbrida) como possibilidade de rastreio dessa neoplasia, com suas respectivas características. Em seguida era realizado o convite para participar do estudo. Após resposta afirmativa, leitura e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice II), era feito o contato com o colaborador que informava a alocação, conforme mencionado acima. As mulheres excluídas foram orientadas quanto ao motivo de exclusão e as que, em qualquer momento da inclusão, se recusaram a participar, receberam informação adicional sobre a importância da prevenção do câncer de colo e de como fazê-la de forma convencional. Os procedimentos de campo foram especificados em um Manual de Campo (Apêndice III), disponível e de conhecimento da equipe que realizava estas

37 25 atividades. Na Figura 1 fazemos um resumo do fluxo de procedimentos para inclusão no estudo e alocação.

38 26 Visita domiciliar Existe moradora elegível para o estudo? Sim Não Esclarecimentos sobre o objetivo da visita Visita ao domicílio seguinte Não Aceitou participar e assinou TCLE Sim Contato com colaborador para conhecer alocação Inclusão no estudo Informada alocação, orientada quanto ao procedimento e prazos Material de autocoleta para CH entregue ou comparecimento no Posto de Saúde para colher esfregaço colpocervical em 1 semana? Sim Não Adesão Não adesão Figura 1 Fluxograma simplificado do estudo 8. 8 Um Fluxograma detalhado encontra-se no Manual de Procedimentos (Apêndice III).

39 27 As mulheres incluídas responderam a um questionário (Apêndice IV) que procurou identificar suas características sócio-econômicas e clínicas. A seguir, procedemos da seguinte forma: Grupo 1: A mulher alocada para este grupo recebeu o kit da autocoleta da Captura Híbrida II 9 (Anexo II), fornecido pelo fabricante 10 especificamente para este estudo. Neste momento, a mulher obteve as instruções necessárias para realizar adequadamente a coleta do material em si própria e um folheto explicativo referente a este procedimento (Anexo III). Estas orientações para autocoleta do espécime vaginal foram feitas com o auxílio de um modelo representando o aparelho genital feminino externo e interno (Anexo IV). A participante alocada neste grupo de pesquisa foi informada sobre o prazo máximo de uma semana para entregar o kit com o material colhido, no posto de saúde local, assim como as condições adequadas de armazenamento até sua entrega. Grupo 2: A mulher alocada para este grupo foi convidada a comparecer ao posto de saúde local, em dias pré-determinados (foram oferecidas duas opções de dias da semana e em turnos diferentes), para que fosse realizada a coleta do material para o exame de Papanicolaou. A participante foi informada do prazo máximo de uma semana para comparecer ao posto de saúde. O material colhido para realização dos exames de Papanicolaou foi encaminhado ao SITEC 11, para processamento e análise. Numa fase inicial foram recrutadas 10% do tamanho amostral calculado para essa pesquisa. A partir desta experiência, tivemos a oportunidade de adequar o fluxo de 9 Kit UCM - Universal Collection M\edium, que preserva a estrutura do DNA, do RNA e das proteínas celulares. 10 Digene do Brasil LTDA. 11 SITEC Sistema Integrado de Tecnologia em Citopatologia. Trata-se do laboratório de citopatologia do INCA, responsável pela emissão dos laudos citológicos do Sistema Único de Saúde (SUS) no estado do Rio de Janeiro, um laboratório de referência.

40 28 procedimentos e registros de campo, bem como avaliar a aceitabilidade das visitas domiciliares por parte das moradoras da comunidade selecionadas para o estudo. Durante essa fase, ajustamos as rotinas de procedimentos do trabalho de campo de forma que elas foram executadas de modo idêntico no restante da amostra do ensaio clínico Desfecho No Grupo 1, foi considerada como tendo adesão as pacientes que entregaram o exame dentro do prazo máximo estipulado (1 semana). As demais foram consideradas como não tendo adesão. No Grupo 2, foi considerada como tendo adesão a paciente que compareceu ao posto de saúde local e realizou o exame de Papanicolaou, dentro do prazo máximo determinado (1 semana). As pacientes que realizaram o exame de autocoleta ou que compareceram ao posto de saúde local para realização do exame de Papanicolaou após o prazo máximo pré-determinado tiveram seus exames realizados e analisados, no entanto, foram consideradas como casos de não-adesão Resultado dos exames Os resultados dos exames foram entregues pessoalmente a cada paciente, pela pesquisadora principal, através de comunicado prévio para comparecer ao posto de saúde local. Este comunicado foi feito por contato telefônico ou busca ativa realizada pelos agentes comunitários. Quando necessário, a paciente foi encaminhada ao Setor de Patologia Cervical do Departamento de Ginecologia do Instituto Fernandes Figueira (IFF) para investigação e tratamento, conforme a seguir.

41 29 Pacientes que tiverem Captura Híbrida positiva para HPV de alto risco oncogênico foram submetidas à coleta da citologia convencional, realizada pela pesquisadora principal. Nos casos de citologia alterada, a paciente foi encaminhada ao serviço de Patologia Cervical do IFF, para realização de colposcopia. Já as pacientes deste grupo, que tiveram Captura Híbrida positiva para DNA-HPV oncogênico, mas apresentaram citologia negativa foram orientadas quanto ao fato de serem portadoras de um fator de risco para o câncer cervical e da necessidade de repetir o rastreio citológico em intervalo de um ano, conforme recomendado por Wright et al.(2007). As pacientes do Grupo 2 que apresentaram o exame de Papanicolaou positivo para lesões precursoras do câncer de colo do útero foram encaminhadas ao IFF para diagnóstico e tratamento, caso indicado. As pacientes que apresentaram resultados negativos dos exames realizados foram incentivadas a manterem-se incluídas em programas de rastreio do câncer cervical. As mulheres que realizaram os exames após o prazo máximo estipulado também tiveram acesso aos resultados e seguimento necessários (Figura 2). O material obtido por autocoleta foi também utilizado para preparação de uma lâmina de citologia que foi examinada pelo SITEC para verificação da existência de células vaginais ou cervicais. A presença destas células apontou para autocoleta adequada.

42 30 Material de autocoleta para CH entregue ou comparecimento no Posto de Saúde para colher esfregaço colpocervical em 1 semana? Sim Não Adesão Não adesão CH Papanicolaou Captura Híbrida com material adequado? Recomendações do MS Não Sim Presença de DNA-HPV oncogênico? Não Sim Rastreio habitual Coleta de colpocitologia Colpocitologia alterada? Não Sim Seguimento citológico por 2 anos Colposcopia Informado aos agentes de saúde locais para futuro busca ativa para realização do método de rastreio convencional do câncer de colo do útero. Figura 2 Fluxograma de seguimento após resultados de exames ou para pacientes não aderentes.

43 Análise dos Dados O banco de dados do ensaio clínico foi criado através do programa Epi-Info versão 3.3.2, no qual foram digitados os dados obtidos através dos questionários aplicados nas participantes do estudo. A análise dos dados foi realizada no programa SPSS, no qual foi checada a consistência das respostas contidas no questionário e investigou-se as características associadas à não adesão aos respectivos métodos diagnósticos. Testou-se o nível significância das associações através do teste quiquadrado e foram calculados os intervalos de confiança de 95% das medidas de associação utilizadas Variáveis Sócio-demográficas e de história A seguir descrevemos as variáveis sócio-demográficas e de história clínica que foram utilizadas na análise de possíveis fatores para não adesão. Algumas foram recategorizadas em faixas ou grupos para efeito de análise como variáveis dicotômicas. Idade. A variável idade foi categorizada em duas faixas etárias, de anos e anos. Esta estratificação foi realizada baseada na idade média da menopausa. Apesar da idade em que esse processo se inicia sofrer grandes variações, há quase um consenso de que a idade reprodutiva da mulher se encerra aos 49 anos (Faúndez et al., 2000). Acreditamos que as mulheres em idade reprodutiva representam a maior parte das mulheres que se encontram incluídas nos programas de rastreio do câncer de colo do útero, muito em função dos cuidados relacionados ao pré-natal. Segundo o Inquérito Domiciliar sobre Comportamentos de Risco e Morbidade Referida de Doenças e Agravos Não Transmissíveis realizado pelo Ministério da Saúde (2003), em relação à faixa etária das mulheres brasileiras que fizeram pelo menos um exame de Papanicolaou nos últimos três anos, na cidade do Rio de Janeiro, a que apresentou menor cobertura foi a compreendida entre anos.

44 32 Cor da pele. Estudos que objetivavam analisar os possíveis motivos de não adesão ao método tradicional de rastreio do câncer de colo do útero demonstraram que, de modo geral, as mulheres de cor branca se submetem mais ao exame de Papanicolaou do que as mulheres das demais etnias (Harlan et al., 1991 e Hayward et al., 1988). A variável cor da pele foi recodificada, passando a apresentar duas possibilidades: branca e outras. Estado Civil. Optamos por analisar esta variável agrupando todas as participantes que relataram algumas das possíveis relações afetivas apontadas no questionário, em mulheres com parceiro e as que não tinham, naquele momento, nenhum relacionamento estável, em mulheres sem parceiro. Acreditamos que, na população investigada, o que pode interferir na adesão aos possíveis métodos de rastreio do câncer de colo do útero é o fato da paciente ter ou não um relacionamento estável. Alguns estudos relataram que alguns parceiros impedem as mulheres de se submeterem ao exame ginecológico convencional (Flores et al., 2003), enquanto outros já apontaram o fato da mulher ser solteira como um fator associado à não adesão ao exame de Papanicolaou (Nascimento et al., 1996). Escolaridade. Segundo o Inquérito Domiciliar realizado pelo Ministério da Saúde em 15 capitais brasileiras e Distrito Federal, entre 2002 e 2003, incluindo mulheres de 25 a 69 anos, o relato da realização do exame de citologia esteve associado positivamente ao grau de escolaridade dessa população. O Rio de Janeiro, em relação à realização de pelo menos uma citologia nos últimos três anos anteriores à pesquisa, foi uma das cidades onde se observou diferença estatisticamente significativa entre as mulheres que apresentavam o ensino fundamental incompleto (70,6%) e as com ensino fundamental completo (82,2%). Baseado nessas informações, a variável escolaridade foi

45 33 categorizada, separando em mulheres com até 8 anos de escolaridade e com mais de 8 anos. Renda Familiar. Durante as análises estatísticas desta variável, foi construído um histograma para avaliação da distribuição de freqüências a ela relacionada. Observada uma distribuição normal, utilizamos o valor médio de R$ 678,50 como ponto de corte. Assim, a variável renda familiar foi recodificada, sendo dividida em até um salário mínimo e meio e maior que um salário mínimo e meio. Nº de pessoas por cômodo. Para encontrarmos um ponto de corte para esta variável, também foi construído um histograma. Como este também apresentou uma distribuição normal, utilizamos o valor médio, de três pessoas por cômodo em cada residência visitada durante a pesquisa como ponto de corte. Sexarca. Esta variável foi categorizada estratificando mulheres que iniciaram a vida sexual até 19 anos de idade e as que o fizeram com mais de 19 anos. O ponto de corte foi baseado na definição de adolescência, período compreendido entre 10 e 19 anos de idade, segundo os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS). Acreditase que quanto mais jovem as mulheres iniciam sua vida sexual, mais expostas estarão às doenças sexualmente ativas, pois a negociação sexual em relação ao uso de preservativo é particularmente difícil nessa fase da vida. No Brasil, o preservativo é muito pouco utilizado, principalmente entre os jovens. Segundo dados do Ministério da Saúde, os mais baixos índices de uso (em torno de 0,2 a 1,4%) se encontram na faixa etária de 15 a 19 anos. Mulheres que iniciam a vida sexual na adolescência tornam-se um grupo vulnerável e que tem, de modo geral, maior dificuldade de acesso aos serviços de saúde para cuidados preventivos como a realização do exame de Papanicolaou (Pinho et al., 2003).

46 34 Método contraceptivo. A análise desta variável foi realizada reagrupando as respostas em duas possibilidades: Laqueadura tubária e outras. Isto foi realizado porque acreditamos que mulheres que adotaram método contraceptivo definitivo como a laqueadura tubária, tendem a procurar menos os serviços de atendimento ginecológico e, conseqüentemente, têm maior probabilidade de estarem excluídas dos programas de rastreio do câncer de colo do útero. Número de parceiros com os quais teve relação sexual no último ano. Esta variável foi categorizada, incluindo mulheres com até um parceiro sexual e mulheres com dois ou mais parceiros. Segundo um estudo transversal incluindo mulheres que buscaram rastreamento para o câncer cervical entre fevereiro de 2002 e março de 2003 em São Paulo e Campinas, no Estado de São Paulo, as mulheres com relato de dois ou mais parceiros sexuais apresentaram maior chance de infecção pelo HPV de alto risco quando comparadas a mulheres monogâmicas (Rama et al., 2008). Há quantos anos não faz preventivo. A análise dessa variável foi realizada através de sua recategorização, na qual estabelecemos dois grupos: mulheres que realizaram a última citologia até três anos antes do momento da entrevista e as mulheres que o fizeram há mais de três anos. Esse ponto de corte foi determinado a partir da recomendação do Ministério da Saúde que, assim como a Organização Mundial da Saúde, recomenda que o teste de Papanicolaou seja realizado a cada três anos em mulheres entre 25 e 59 anos de idade, após dois exames anuais negativos. Além da busca de fatores relacionados a não adesão, questionamos o principal motivo para não ter feito o preventivo há pelo menos um ano. Esta variável admitia respostas abertas e as possibilidades foram agrupadas em categorias, em função de dificuldades relacionadas aos recursos locais de assistência à saúde (dificuldades do posto de saúde: dificuldade para marcar consulta, demora do resultado, troca freqüente

47 35 de profissional, entre outras) ou dificuldades pessoais (desconhecimento sobre importância do rastreio, experiência prévia negativa, falta de tempo, medo e vergonha).

48 36 7. ASPECTOS ÉTICOS 7.1 Relação Risco-Benefício Este estudo não ofereceu riscos para as participantes porque não envolveu nenhum procedimento sujeito a complicações clínicas. Um dos grupos realizou a autocoleta do teste DNA-HPV (Captura Híbrida II) após receber orientações de como fazê-la, por investigadores devidamente treinados. O segundo grupo foi submetido ao exame de Papanicolaou, realizado por profissional devidamente qualificado (médicaginecologista e acadêmica de medicina sob supervisão constante da primeira). Em cada grupo foi oferecido o respectivo método diagnóstico com as devidas informações quanto à sua importância e finalidade e as participantes tiveram autonomia para decidir sobre realizá-los ou não sem nenhum tipo de imposição ou incentivo de qualquer natureza. Na comunidade em que o estudo foi realizado não havia, até o momento de nossa investigação, qualquer programa de rastreio primário do câncer de colo do útero e, com isso, apresentava baixa cobertura citológica. A realização deste estudo representou ganho para as pacientes incluídas na medida em que disponibilizou duas alternativas de rastreio. 7.2 Responsabilidade da Pesquisadora, da Instituição e do Patrocinador A pesquisadora foi responsável pela realização da pesquisa de campo e manteve o compromisso de não divulgar os nomes das pacientes, mantendo o sigilo e a ética profissional. O seguimento das pacientes com resultados positivos está sendo realizado no Departamento de Ginecologia do IFF Setor de Patologia Cervical.

49 Infra-estrutura Necessária e Concordância da Instituição A fase de recrutamento das pacientes foi realizada através de visitas domiciliares realizadas na comunidade do Morro dos Macacos, sempre em presença de um agente comunitário que nos auxiliou na orientação geográfica. O transporte que garantiu o acesso à comunidade foi de responsabilidade da pesquisadora. A obtenção de espécimes para o exame de Papanicolaou foi feita no posto de saúde local, no qual o Programa de Saúde da Família (PSF) já está atuando na assistência de outras especialidades clínicas e que apresenta toda infra-estrutura física necessária para esta atividade. A análise dessas amostras foi realizada pelo SITEC conforme abordado na seção de Materiais e Método. Já o kit da autocoleta da captura híbrida foi entregue no domicílio de cada paciente pela equipe de pesquisa de campo e não exigiu nenhuma infra-estrutura adicional. O envio das amostras colhidas para os respectivos laboratórios responsáveis pelas análises também foi de responsabilidade da pesquisadora. A pesquisadora assegura que a pesquisa foi iniciada somente após a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Prefeitura Municipal do Rio de Janeiro (Anexo V). 7.4 Orçamento Financeiro e Remuneração da Pesquisadora Este estudo contou com quatro importantes financiadores: 1. A Digene do Brasil LTDA, fornecedor da CH II. Além de fornecer os kits de autocoleta que foram distribuídos para as integrantes do Grupo 1 do ensaio clínico e realizar a análise destes exames, forneceu lâminas de citologia preparadas a partir do material obtido por autocoleta. 2. O laboratório de citopatologia do INCA, o SITEC, que foi responsável pelas análises dos exames de Papanicolaou realizados e pela verificação de coleta adequada da Captura Híbrida.

50 38 3. O Instituto Fernandes Figueira (IFF) onde, quando indicado, está sendo realizado o seguimento das participantes após conhecimento do resultado de seus respectivos exames e que forneceu o material descartável para coleta de citologia, com recursos do Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e da Mulher. Também contou com a colaboração do município do Rio de Janeiro, através dos integrantes do Programa de Saúde da Família (PSF) baseados no Posto de Saúde Parque Vila Isabel, que colaboraram com a pesquisa de campo. As despesas inerentes à realização do trabalho de campo da pesquisa e à busca ativa das pacientes para fornecimento dos resultados dos exames realizados foram arcadas pela pesquisadora, enquanto que os procedimentos realizados durante o seguimento das pacientes com resultados positivos fazem parte da rotina do Setor de Patologia Cervical Departamento de Ginecologia IFF e, em conseqüência, os custos assistenciais serão arcados pela Instituição e remunerados pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Todas as despesas que não estavam incluídas na rotina assistencial do Serviço, por exemplo, fotocópias, revisões, análises, etc., foram arcadas pela pesquisadora. Os exames de CH II foram realizados gratuitamente pela Digene do Brasil Ltda. e os exames citopatológicos pelo SITEC Propriedade das Informações Declara-se que os resultados encontrados tornar-se-ão públicos, após o término da pesquisa, admitindo que os resultados obtidos possam ser utilizados e publicados em anais de congressos, revistas, periódicos, dissertações, teses, livros, aulas, seminários, etc. 7.6 Característica da População A pesquisa não incluiu indivíduos vulneráveis. A amostra foi composta por mulheres maiores de idade, com capacidade de compreensão preservada e que residem

51 39 na comunidade do Morro dos Macacos Rio de Janeiro. Acreditamos tratar de uma população de baixa cobertura citológica e conseqüentemente de alto risco para câncer cervical e seus precursores. 7.7 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido As pacientes que preencheram os critérios de inclusão e aceitaram participar da pesquisa assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo II), fornecido pela pesquisadora no momento do recrutamento. Este documento foi lido pela pesquisadora junto à participante, sendo esclarecidas todas as eventuais dúvidas. Duas vias foram assinadas pela paciente, sendo uma entregue a ela e a segunda ficou de posse da pesquisadora. 7.8 Material Coletado Os kits de autocoleta que foram entregues no posto de saúde do Morro dos Macacos pelas participantes do Grupo 1 que realizaram o exame, assim como os frascos contendo as lâminas contendo os esfregaços para exame citológico (exame de Papanicolaou) realizada nas pacientes do Grupo 2, foram respectivamente recebidos e manejados por um dos auxiliares de pesquisa que acondicionou cada tubo de coleta em sacos plásticos individuais. Estes foram imediatamente identificados com o nome da participante, endereço, data de nascimento e data da entrega ou realização do respectivo exame. Em seguida esse material foi armazenado em recipiente próprio, adequadamente protegido do excesso de temperatura e da manipulação por estranhos à pesquisa. Finalmente, a pesquisadora responsável realizou o envio desse material aos respectivos laboratórios responsáveis pelas análises. Não foram guardados espécimes para análises diferentes das aqui descritas.

52 Pacientes que se recusaram a participar do ensaio clínico As pacientes que se recusaram a participar do estudo, apesar de estarem excluídas dos programas de rastreio do câncer de colo do útero há mais de um ano e as pacientes que, apesar de incluídas no ensaio clínico, não aderiram ao método diagnóstico oferecido, tiveram seu nomes informados aos agentes comunitários responsáveis pelas respectivas áreas de moradia para que futuramente tivessem reforçadas as orientações em relação a importância da prevenção do câncer de colo do útero. 8. RESULTADOS O ensaio clínico incluiu 101 mulheres e apenas uma participante, previamente alocada no Grupo 1, foi excluída por pertencer à equipe de agentes comunitários do posto de saúde existente no interior da comunidade visitada, no qual foram colhidos os espécimes para exame citopatológico neste estudo. Quatro mulheres recusaram o convite para participar do estudo, apesar de estarem excluídas dos programas de rastreio do câncer de colo do útero há mais de um ano. O Grupo 1 (Autocoleta da Captura Híbrida) foi constituído por 51 participantes e o Grupo 2 (Citologia) por 49 (Fluxograma 3).

53 participantes elegíveis 4 pacientes recusaram o convite Randomizadas = paciente excluída (Grupo 1) Grupo 1: Autocoleta da CH n = 51 Grupo 2: Citologia n = 49 Pacientes analisadas = 51 Pacientes analisadas = 49 Adesão = 35 (68,6%) Não adesão = 16 (31,4%) Adesão =16 (32,7%) Não Adesão =33 (67,3%)%) Todas as amostras continham células vaginais Figura 3 Fluxograma de Resultados As características sócio-econômicas e hábitos e as características clínicas da população de estudo encontram-se descritas por grupo de alocação na Tabela 1 e 2, respectivamente. A população total do estudo apresentou média de idade de 41 anos (Desvio padrão (DP) de 9,78 e 9,32 nos Grupos 1 e 2, respectivamente), 73% possuíam cor de pele não branca, a média de anos de estudo dessas mulheres foi de cinco anos (DP correspondente a 3,29 no Grupo 1 e 2,89 no Grupo 2) e a média de renda familiar de R$ 660,70 (DP de R$279,46 no Grupo 1 e de R$469,13 no Grupo 2). Todos os domicílios

54 42 visitados eram providos de saneamento básico. Quanto à participação nos programas de rastreio do câncer de colo do útero, 30% das mulheres incluídas no estudo informaram não ter realizado citologia há mais de três anos. Tabela 1. Distribuição das características sócio-demográficas e hábitos das mulheres com 25 a 59 anos, residentes na comunidade do Morro dos Macacos Vila Isabel. Rio de Janeiro CH Citologia p-valor Características (n=51) n (%) (n=49) n (%) Idade (anos) 0, (80) 38 (78) (20) 11 (22) Cor da pele 0,729 Branca 13 (26) 14 (29) Parda 19 (37) 14 (29) Amarela 1 (2) 2 (4) Preta 18 (35) 19 (38) Estado Civil 0,250 União Estável/Casada 32 (63) 36 (74) Separada 12 (23) 2 (4) Solteira 5 (10) 8 (16) Viúva 2 (4) 3 (6) Anos de Estudo (8 anos ou mais) 0, (80) 41 (84) > 8 10 (20) 8 (16) Vínculo Empregatício 0,209 Sim 24 (47) 17 (35) Não 27 (53) 32 (65)

55 43 Tabela 1. Distribuição das características sócio-demográficas e hábitos das mulheres com 25 a 59 anos, residentes na comunidade do Morro dos Macacos Vila Isabel. Rio de Janeiro 2008 (continuação). Características CH (n=51) n (%) Citologia (n=49) n (%) p-valor Renda Familiar (em SM) 0,562 1,5 SM 30 (59) 26 (53) > 1,5 SM 21 (41) 23 (47) Principal impedimento para realizar citologia 0,468 Dificuldade no Posto de Saúde Desconhece importância Experiência negativa 16 (31) 4 (8) 3 (6) 18 (37) 9 (18) 2 (4) Falta de tempo 14 (27) 7 (14) Medo 4 (8) 4 (9) Vergonha 10 (20) 9 (18) Ingesta de álcool 0,045 Sim 15 (29) 24 (49) Não 36 (71) 25 (51) Tabagismo 0,436 Sim 15 (29) 18 (37) Não 36 (71) 31 (63) Uso de Drogas Ilícitas 0,073 Sim 0 (0) 3 (6) Não 51 (100) 46 (94) Abreviações: CH - Captura Híbrida; SM - salário mínimo(r$415,00); PS - Posto de Saúde. Qui-quadrado Branca x Outras Com Parceiro x Sem Parceiro Dificuldade PS x Outras

56 44 Tabela 2. Distribuição das características clínicas das mulheres com 25 a 59 anos, residentes na comunidade do Morro dos macacos Vila Isabel. Rio de Janeiro Características CH (n=51) n (%) Citologia (n=49) n (%) p-valor Paridade 0, (47) 28 (57) > 2 27 (53) 21 (43) Nº de Filhos vivos - Média (DP) 2,9 (1,87) 2,5 (1,47) 0,898 Sexarca 0, (76) 41 (84) > (24) 8 (16) Contracepção 0,891 Sim 35 (69) 33 (67) Não 16 (31) 16 (33) Método Contraceptivo 0,115 Camisinha 6 (12) 7 (14) D.I.U 1 (2) 0 (0) Hormonal 8 (16) 14 (29) Laqueadura Tubária 20 (39) 12 (24) Nenhum 16 (31) 16 (33) Uso de Camisinha 0,722 Sim 13 (25) 11 (22) Não 38 (75) 38 (78) Nº de parceiros no último ano 0, (98) 49 (100) > 2 1 (2) 0 (0,0) DST 0,355 Sim 6 (12) 9 (18) Não 45 (88) 40 (82)

57 45 Tabela 2. Distribuição das características clínicas das mulheres com 25 a 59 anos, residentes na comunidade do Morro dos macacos Vila Isabel. Rio de Janeiro (continuação) Características CH (n=51) n (%) Citologia (n=49) n (%) p-valor Última Citologia (anos) n (%) 0, (71) 34 (69) >3 15 (29) 15 (31) Abreviações: CH Captura Híbrida; DP - Desvio Padrão; DST Doença Sexualmente Transmissível Laqueadura Tubária x Outras Os dados do estudo revelaram que houve uma diferença estatisticamente significativa entre a adesão das pacientes aos diferentes métodos de rastreio oferecidos nos dois grupos de estudo, conforme demonstrado na Tabela 2. A adesão entre as pacientes que receberam o kit da autocoleta da Captura Híbrida (Grupo 1) foi aproximadamente duas vezes maior do que a adesão entre as pacientes convidadas para realizarem a citologia (Grupo 2). O risco de uma paciente aderir à autocoleta da Captura Híbrida é duas vezes maior do que o risco de adesão à citologia (Risco relativo = 2,15; IC 95% 1,37 3,37). Tabela 3. Distribuição de pacientes segundo alocação no estudo e desfecho (IFF, 2008). Adesão Grupo de alocação (n) (%) IC 95% p-valor Citologia 16 32,7 19,5-45,8 0, Captura Híbrida 35 68,6 55,9-81,4 *Qui-quadrado (Epi-INFO v.6.04d). Risco Relativo de não adesão entre pacientes alocadas para Citologia frente às alocadas para Autocoleta de CH = 2,15 (IC 95% 1,37-3,37).

58 46 Em outra forma de expressar este resultado, calculamos o Número Necessário para Tratar (NNT) aplicado à adesão. Este indicador, em nosso estudo, foi de 2,8 (IC 95% 1,8-5,7) e significa que devemos oferecer a autocoleta da Captura Híbrida a 2,8 mulheres para evitar que uma mulher não tenha adesão a esta estratégia diagnóstica, em uma semana. Foi verificado que todas as amostras obtidas por autocoleta da Captura Híbrida, continham células escamosas (vaginais) e algumas delas ainda apresentaram células originadas do epitélio glandular (quatro amostras) e metaplásico (seis amostras), o que nos permite inferir que todos os espécimes foram colhidos de forma adequada pelas participantes do ensaio clínico. Na busca de possíveis fatores que pudessem estar confundindo a relação entre a alocação e o desfecho e desviando este resultado 12, identificamos as características sócio-demográficas e clínicas da população de estudo que tiveram distribuição desigual entre os dois grupos de alocação, aceitando erro alfa de até 20% (p 0,2). Assim, apenas as variáveis método contraceptivo, ingesta de álcool e uso de drogas ilícitas foram identificadas como possivelmente associadas à alocação e, assim, poderiam ser confundidores entre a alocação e o desfecho (adesão). A seguir, buscamos associação entre estas variáveis e o desfecho, de forma bivariada (Tabela 3). Nesta análise, apenas o uso de drogas ilícitas apresentou-se associada de forma estatisticamente significativa à não adesão (p = 0,073), podendo ser um confundidor entre a alocação e este fator de estudo. 12 Fatores associados ao desfecho e à alocação de forma independente sem se constituírem como intermediários causais (Weinberg, 1993).

59 47 Tabela 4. Distribuição de possíveis confundidores em relação ao desfecho (IFF, 2008). Adesão Não adesão p-valor Características (n=51) (n=49) Uso de álcool n (%) 19 (48,7) 20 (51,3) 0,715 * Uso de drogas ilícitas n (%) 0 3 (100,0) 0,073* Método contraceptivo definitivo n (%) 16 (50,0) 16 (50,0) 0,891 * * Qui-quadrado. Na tentativa de comprovar a existência de confundimento em relação uso de drogas ilícitas e o desfecho do estudo, isto é, que usuárias de drogas ilícitas poderiam ter adesão diferente a um dos métodos oferecidos e, assim, influenciar o resultado, tentamos calcular o risco relativo ajustado da relação alocação-desfecho, considerando a presença e a ausência desta variável (Kleinbaum et al., 1982). Todavia, este cálculo não foi possível devido ao pequeno número de pacientes que responderam positivamente a este questionamento. Isto nos impede de afirmar que o uso de drogas ilícitas constitui um fator de confundimento entre o grupo de alocação e a não-adesão, embora conceitualmente este fator não possa ser desconsiderado. 9. DISCUSSÃO Em nosso ensaio clínico observamos uma diferença estatisticamente significativa entre a adesão das pacientes aos dois métodos de rastreio oferecidos. A adesão entre as pacientes que receberam o kit da autocoleta da Captura Híbrida (68,6%) foi duas vezes maior do que a adesão entre as pacientes convidadas para realizarem a citologia (32,7%). Esses dados estão de acordo com os achados do estudo randomizado com base populacional realizado no México por Dzuba et al. (2002) com 1069 mulheres, de 20 anos ou mais, o qual demonstrou aceitabilidade ao Papanicolaou de

60 48 19,5%, e para autocoleta de 21,7%. Quando questionadas em relação à preferência, 68% das mulheres optaram pela autocoleta e somente 32% declararam preferir a citologia. As razões alegadas pela maior preferência pela autocoleta consistiram em ser um exame mais confortável (71%) e menos embaraçoso (55,3%). O ensaio clínico realizado foi constituído por uma população de mulheres de maioria não branca, baixa escolaridade e baixo nível sócio-econômico, moradora em uma comunidade que acreditamos tratar-se de uma área de baixa cobertura citológica por não existir um programa de rastreio do câncer de colo do útero organizado à sua disposição. Segundo Nascimento et al. (1996) todos esses fatores estão associados à não adesão das mulheres brasileiras aos programas de rastreio do câncer de colo do útero baseados na citologia convencional. De fato, a cobertura do exame de Papanicolaou na população incluída em nosso estudo foi semelhante às relatadas em estudos nacionais, o que nos permite sugerir uma semelhança em relação à população de outras regiões em termos de dificuldades para a realização da colpocitologia. Considerando que o Ministério da Saúde brasileiro, assim como a Organização Mundial de Saúde (OMS), recomenda que após dois exames citopatológicos normais com intervalo de um ano este exame pode ser realizado a cada três anos, 30% das mulheres que fizeram parte de nossa amostra estavam excluídas dos programas de rastreio por terem afirmado que não realizaram citologia há pelo menos três anos. Este dado de cobertura populacional é compatível com o observado na Pesquisa Mundial de Saúde, realizada em 71 países pela OMS em No Brasil, foram entrevistados cinco mil brasileiros com idade acima de 18 anos, residentes em 188 municípios. Esta pesquisa mostrou que 34% das mulheres de 18 a 69 anos estavam

61 49 excluídas do programa de rastreio do câncer de colo do útero baseado no exame de Papanicolaou nos três anos anteriores ao inquérito. As mulheres participantes de nosso estudo estavam excluídas dos programas de rastreio do câncer de colo do útero há mais de um ano, sendo que 66% delas informaram não ter realizado o exame de Papanicolaou por dificuldades pessoais (por desconhecer importância do exame, experiência prévia negativa, falta de tempo, medo ou vergonha) e as demais 34% por dificuldades relacionadas aos recursos locais de assistência à saúde (dificuldade para marcar consulta, demora do resultado, troca freqüente de profissional, entre outras). No entanto, apesar de cada participante convidada para realização da citologia ter tido a facilidade da visita domiciliar através da qual lhe foi oferecido dias e horários diversos para realização do exame e garantia de resultado em tempo menor do que o necessário nos postos de saúde das adjacências, apenas 32,7% dessa população compareceu ao posto de saúde local para sua realização. O prazo máximo de apenas uma semana oferecido para comparecimento no posto de saúde para realizar a citologia pode ter constituído uma limitação do estudo em relação a adesão a esse método de rastreio. Estudos anteriores identificaram possíveis explicações para a não participação das mulheres nos programas de rastreio baseados na citologia: inconveniência do exame ginecológico, tempo e desconforto associado a esse exame, principalmente em pacientes mais velhas (Schneider et al., 2000). O êxito no rastreamento do câncer do colo do útero depende, acima de tudo, do estabelecimento de políticas públicas que visem à vulnerabilidade individual, organizacional e social a que as mulheres estão constantemente expostas. É fundamental o estabelecimento de intervenções mais humanizadas e eqüitativas, reconhecendo e superando as questões éticas, culturais e político-econômicas que tangenciam as políticas de prevenção e controle do câncer cervical (Pinho et al., 2003).

62 50 Todas as amostras realizadas por autocoleta da Captura Híbrida foram satisfatórias para identificação de HPV de alto risco oncogênico, uma vez que todas apresentavam células vaginais. Brink et al. (2006) realizaram um estudo de coorte que avaliou a sensibilidade e especificidade para detectar lesão intra-epitelial de alto grau via detecção de HPV de alto risco oncogênico através da autocoleta de espécime vaginal, comparado ao raspado cervical obtido pelo ginecologista. Foram recrutadas 96 mulheres, das quais 64 haviam sido referidas para o ginecologista para realização de biópsia dirigida por colposcopia devido à citologia anormal, momento em que foram convidadas para a pesquisa. As demais 32 eram voluntárias de saúde. Os resultados dessa investigação mostraram que amostras obtidas por autocoleta são altamente representativas da presença de HPV de alto risco na cervix e que a sensibilidade do teste HPV para detecção das lesões de alto grau é igual tanto para as amostras obtidas por autocoleta como para a amostra obtida do canal endocervical pelo médico. A provável explicação para essa boa concordância é a presença de partículas virais ou fragmentos do DNA viral na vagina devido a exfoliação de células infectadas do colo do útero. Não se descarta a possibilidade de que o próprio epitélio vaginal esteja infectado pelo HPV. Esses dados apontam para a viabilidade da autocoleta como forma de identificar as mulheres infectadas por HPV de alto risco oncogênico e, conseqüentemente, as de maior risco para desenvolver câncer de colo do útero. As variáveis método contraceptivo, ingesta de álcool e uso de drogas ilícitas, presentes no questionário aplicado em todas as participantes, foram apontadas como possíveis confundidoras entre a alocação e o desfecho (adesão) do ensaio clínico por estarem distribuídas de forma desigual entre os grupos de alocação. No entanto, apenas a variável uso de drogas ilícitas apresentou associação estatisticamente significativa à não adesão, e não foi possível comprovar a existência de confundimento por não ter

63 51 sido possível calcular o Risco Relativo de não adesão ajustado para esta variável devido ao pequeno número de pacientes que confirmaram ter esse comportamento. Essas variáveis já foram apontadas em outros estudos como possíveis fatores capazes de influenciar a adesão a métodos de rastreio do câncer cervical. Dias-da-Costa et al. (2003) realizaram um estudo transversal envolvendo a população feminina de anos residente na zona urbana da cidade de Pelotas, Rio Grande do Sul, e concluíram que mulheres de baixa renda familiar e inseridas em classes sociais mais baixas, nas quais é freqüente a ausência de vínculo empregatício, têm probabilidade muito maior de não realizarem exames preventivos de câncer de colo do útero. Wilcox et al. (1993) examinaram a taxa de realização, nos últimos doze meses anteriores ao seu estudo, de exame de Papanicolaou ou exame pélvico, exame clínico das mamas e aferição de pressão arterial entre mulheres de 15 a 44 anos e moradoras dos Estados Unidos. Estes autores observaram que o fato da mulher estar freqüentando serviço de planejamento familiar (odds ratio = 13,6) ou estar fazendo uso de contraceptivo oral (odds ratio = 2,5) são fatores preditores para realização do exame de Papanicolaou ou exame pélvico. Ogilvie et al. (2007) realizaram um estudo populacional para comparar a taxa de participação nos programas de rastreio do câncer cervical entre a população de baixo nível sócio-econômico e o restante da população canadense. Foram incluidas mulheres canadenses sexualmente ativas, com mais de 16 anos e moradoras de rua ou com moradia instável, que eram envolvidas com comércio sexual ou que tinham história de abuso de álcool ou droga. Dentre os métodos de rastreio do câncer cervical, estavam incluídos a autocoleta de espécime vaginal para teste DNA-HPV e citologia convencional,. Também compararam a freqüência do exame de Papanicolaou realizado previamente entre estas duas populações. Comparadas com a população geral,

64 52 significativamente mais participantes do grupo de estudo nunca fizeram exame de Papanicolaou (8,3% versus 13,9, respectivamente; p < 0,05), no entanto, todas essas mulheres realizaram a autocoleta de espécime vaginal para teste DNA-HPV. Isto sugere que o método de autocoleta é um meio viável para atingir mulheres que não realizam rastreio do câncer cervical de rotina. 10. CONCLUSÃO De acordo com nossos resultados, mulheres residentes em uma comunidade carente do Rio de Janeiro, que estavam há mais de um ano excluídas dos programas de rastreio primário de câncer do colo do útero, apresentaram adesão duas vezes maior ao método de autocoleta da captura híbrida em comparação ao método da citologia convencional. Esta grande aceitabilidade em relação à autocoleta da Captura Híbrida confirma a viabilidade desse instrumento de rastreio, principalmente em áreas onde não está garantida a realização do exame de Papanicolaou de rotina ou que as mulheres são resistentes a sua realização por questões culturais ou por dificuldades institucionais. Todos os exames de Captura Híbrida realizados por autocoleta encontravam-se em condições de análise quanto à investigação de presença viral, demonstrando ser uma estratégia confiável para identificar mulheres com maior risco de apresentarem câncer do colo do útero. Não foi possível demonstrar quais fatores sócio-econômicos e clínicos estão relacionados à não adesão aos métodos de rastreio do câncer cervical devido ao tamanho amostral insuficiente.

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73 APÊNDICES Apêndice I Lista de Alocação de mulheres recrutadas, construída a partir de método de randomização em blocos de quatro posições. Ordem dos blocos Blocos sorteados Alocação mulheres* 1 BBAA B B A A 2 ABAB A B A B 3 ABBA A B B A 4 BABA B A B A 5 BBAA B B A A 6 ABAB A B A B 7 ABBA A B B A 8 BBAA B B A A 9 BBAA B B A A Ordem dos blocos Blocos sorteados Alocação mulheres* 10 ABBA A B B A 11 BAAB B A A B 12 BBAA B B A A 13 ABBA A B B A 14 ABAB A B A B 15 ABAB A B A B 16 AABB A A B B 17 BABA B A B A 18 ABBA A B B A Ordem dos blocos Blocos sorteados Alocação mulheres* 19 BBAA B B A A 20 BABA B A B A 21 BBAA B B A A 22 BAAB B A A B 23 ABBA A B B A 24 BBAA B B A A 25 BBAA B B A A 26 AABB A A B B 27 ABBA A *A = Autocoleta para Captura Híbrida; B = Coleta de esfregaço colpocervical. B B A

74 62 Apêndice II Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira Projeto de pesquisa: Adesão ao método de autocoleta para o rastreio de lesões precursoras do câncer do colo do útero. Pesquisadora Responsável: Dra. Rebecca Guimarães de Oliveira (tel.: ; rbgo@globo.com) Orientador de pesquisa: Dr. Fábio Russomano (Serviço de Patologia Cervical: ; frussomano@superig.com.br) Instituição responsável pela pesquisa: Instituto Fernandes Figueira. Endereço: Av. Rui Barbosa 716 Serviço de Patologia Cervical Flamengo Rio de Janeiro. Tel: (Dept de Ginecologia) Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) SMS/RJ: e Endereço: Rua Afonso Cavalcante 455 sala Cidade Nova - RJ; cepsms@rio.rj.gov.br Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Nome: Prezada senhora, Convidamos a senhora para participar de nossa pesquisa. Pedimos que leia as informações e, caso concorde em participar, assine no final deste documento: 1) A pesquisa que iremos realizar vai comparar dois grupos de mulheres. As mulheres de um grupo serão convidadas para ir ao posto de saúde que existe dentro da comunidade para fazer o exame de preventivo. No outro grupo, cada mulher receberá um material para colher em si mesma um exame chamado captura híbrida, após explicarmos como ela deve fazer. Este exame é colhido de uma forma parecida com a aplicação de um creme vaginal,. 2) Os dois exames (preventivo e captura híbrida) são formas de procurar as doenças que vêm antes do câncer do colo do útero, que quando são achadas, muitas vezes podem ser curadas e evitar que a mulher tenha esse tipo de câncer. 3) No fim do trabalho iremos identificar qual dos dois exames a maior parte das mulheres preferiu fazer. 4) Se você concordar em participar do estudo, um sorteio vai determinar de que grupo você fará parte, do grupo que vai colher o exame da captura híbrida em si mesma ou do grupo que vai ser chamado para o médico colher o preventivo no posto de saúde. Depois que este sorteio for feito, você não poderá trocar de grupo.

75 63 5) Nenhum dos dois exames prejudica a sua saúde. 6) Você não gastará nada em exames médicos e assim que o resultado do seu exame estiver pronto a senhora será informada. Se der algum resultado alterado, a senhora terá garantido o acompanhamento e tratamento necessário no Instituto Fernandes Figueira (Serviço de Ginecologia)- FIOCRUZ. 7) É garantido o segredo sobre o seu nome quando os resultados dos exames forem ditos na pesquisa. 8) Você pode desistir de participar da pesquisa em qualquer momento sem que isso prejudique seus cuidados de saúde. 9) Autorizo que seja armazenado o material biológico obtido durante essa pesquisa e que o mesmo seja usado em pesquisas clínicas futuras. Declaro que recebi todas as informações sobre o trabalho, entendi o que significam e desejo participar. Rio de Janeiro, / /. Assinatura da paciente Assinatura da pesquisadora

76 64 Apêndice III Manual de Campo III.1 Instruções de Preenchimento do Questionário [A1] Número experimental: identificação da paciente no ensaio clínico. [A2] Dia, mês e ano em que o preenchimento do questionário foi aplicado. [A3] Grupo de estudo ao qual a respectiva participante foi aleatoriamente alocada: Grupo1: Autocoleta da captura híbrida Grupo 2: Convite para realizar o exame de Papanicolaou no posto de saúde local da comunidade. [A4] Nome e sobrenomes completos da participante, de acordo com documento de identificação oficial. [A5] Endereço completo da residência visitada, com nome da rua, número da casa e todos os demais complementos possíveis (travessa, lote e etc.). [A6] Anotar todos os números de contato da participante, incluindo telefone residencial e do trabalho, assim como, outros que existam (vizinhos, parceiros...). [A7] Data de nascimento que consta no documento de identidade ou qualquer outra documentação oficialmente válida. [A8] O entrevistador deve perguntar a participante em qual das cinco categorias ela classifica sua cor de pele, uma vez que para fins demográficos, no Brasil, a atual classificação racial do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) baseia-se na autodeclaração. Esta deve estar restrita a cinco itens: branca, preta, parda, amarela e indígena (IBGE, 2007). [A9] Solteira: as mulheres que mesmo que tenham um parceiro afetivo, este não viva com ela no mesmo domicílio como se fossem casados.

77 65 União estável: as mulheres que relatarem que têm uma convivência pública, duradoura e contínua com um parceiro afetivo que vive com ela no mesmo domicílio como se fossem oficialmente casados. Casada: as mulheres que forem oficialmente casadas com o parceiro afetivo que vive com ela no mesmo domicílio. Separada: a mulher que não vive mais no mesmo domicílio que o indivíduo com quem ela ainda é oficialmente casada. Divorciada: a mulher que é judicialmente separada do indivíduo com que já foi casada um dia. Viúva: as mulheres que relatarem que o homem com quem eram casadas ou tinham uma união estável faleceu e não apresentam nenhuma das demais formas de relacionamento citadas até o momento da entrevista. [A10] Número de anos escolares concluídos. [A11] Sim: mulheres que têm carteira assinada. Não: mulheres que não têm nenhuma atividade profissional ou as que têm mas não possuem carteira assinada. [A12] Somatório dos salários dos indivíduos que contribuem para as despesas do domicílio. Preencher de acordo com o valor do salário mínimo no estado de Rio de Janeiro (R$ 410,00). [B1] Número de cômodos para dormir. [B2] Número de pessoas que regularmente habitam o domicílio. [B3] Sim: quando há abastecimento de água potável e disposição de esgoto. Não: quando não há abastecimento de água potável e/ou não há disposição de esgoto. [C1] Idade em que a mulher menstruou pela primeira vez.

78 66 [C2] G: número de vezes que já engravidou, mesmo que não tenha tido o filho ou que este tenha falecido por algum motivo. [C3] P: número de partos (normais e cesáreos) que já teve na vida mesmo que a criança não tenha sobrevivido. [C4] A: número de abortos que já apresentou (espontâneos e provocados). [C5] PN: número de partos normais que a mulher já teve até o momento da entrevista. [C6] PC: número de partos cesáreos que a mulher já teve até o momento da entrevista. [C7] Número de filhos vivos que a mulher tem no momento da entrevista, incluindo os que não moram com ela. [C8] Primeiro dia da sua última menstruação. [C9] Idade que a mulher apresentava na primeira gestação, mesmo que não tenha tido a criança. [C10] Idade em que a mulher teve a primeira relação sexual. [C11] Sim: quando a participante está fazendo uso regular de algum método contraceptivo naquele momento. Não: quando ela está fazendo uso irregular de algum método ou não está usando nenhum ou ainda quando estiver fazendo tabelinha. [C11A] Só considerar como resposta positiva quando a mulher afirmar que usa camisinha em todas as relações sexuais. [C12] Só preencher se a resposta na questão C11 for sim. Descrever se é: método hormonal (pílula, injetáveis), camisinha (feminina ou masculina), diafragma, DIU ou laqueadura tubária (LT). [C13] Tempo que está usando continuamente o método contraceptivo (em dias). [C14] Número de parceiros diferentes que teve relação sexual no último ano.

79 67 [C15] Considerar positiva somente as doenças sexualmente transmissíveis (DST) que foram identificadas por algum profissional de saúde capacitado (enfermeiro ou médico). [C16] Considerar desde o último ano em que a mulher realizou a citologia e foi buscar o respectivo resultado. [C17] Considerar o principal motivo, para ela, que a impediu de fazer o preventivo no(s) último(s) ano(s). [D1] Ingesta de álcool: ingestão de qualquer bebida alcoólica. [D2] Tabagismo: consumo de cigarro [D3] Drogas ilícitas: consumo de qualquer droga proibida por lei (maconha, cocaína, etc.)

80 68 III.2 Fluxograma do Trabalho de Campo Visita domiciliar Há mulher elegível morando no domicílio? Sim Não Visitar domicílio seguinte Mais de uma mulher morando no domicílio? Sim Optar pela mais idosa (dentro da faixa etária prédeterminada) Preenche os critérios de inclusão? 1) Apresentar o grupo de pesquisa 2) Apresentar objetivo da pesquisa 3) Informar sobre métodos de rastreio do câncer de colo do útero que serão propostos, com suas características para a paciente 4) Informar sobre a epidemiologia do câncer cervical e de suas lesões precursoras 5) Informar sobre a importância do rastreio dessas patologias e taxas de cura Não Sim Aceitou participar e assinou TCLE? Sim Contato telefônico com colaborador para registro de nome, data de nascimento e idade e conhecer alocação Inclusão no estudo Informação do grupo ao qual foi alocada. Preenchimento do Questionário de características sócioeconômicas e clínicas Grupo 1 - Autocoleta de CH - Reforçar importância do rastreio do câncer de colo uterino; - Informar sobre a utilidade da captura híbrida; - Explicar como realizar a autocoleta da captura híbrida e quanto ao armazenamento do material colhido; - Entregar folheto explicativo ilustrado sobre a autocoleta; - Determinar o local (posto de saúde local) e prazo permitido (1 semana) para entrega do material coletado. Grupo 2 - Citologia - Reforçar importância do rastreio do câncer de colo uterino; - Informar sobre a utilidade do exame de Papanicolaou; - Determinar dias da semana, horários, possíveis e prazo permitido (1 semana) para comparecimento ao posto de saúde para realização do exame de Papanicolaou pelo médico integrante da pesquisa (pesquisadora).

81 69 Apêndice IV Questionário Características Sócio-Econômicas e Clínicas Ministério da Saúde Fundação Oswaldo Cruz Instituto Fernandes Figueira [A1]N : [A2]Data da entrevista: / / [A3]Grupo [A4]Nome: [A5]Endereço: [A6]Telefone de contato: [A7]Data de nascimento: / / [A8]Cor da pele: ( ) branca ( ) preta ( ) parda ( )amarela ( )indígena [A9]Estado Civil: ( ) Solteira ( ) União estável / Casada ( ) Separada / Divorciada ( ) Viúva [A10]Escolaridade: anos completos de escolaridade. [A11]Vínculo empregatício: ( ) Sim [A12]Renda familiar:r$ ( ) Não [B1]N de cômodos: [B2]N de pessoas que moram na casa: [B3]Saneamento Básico: ( ) Sim ( ) Não [C1]Menarca: [C2] G [C3]P [C4]A [C5]PN [C6]PC [C7]Filhos vivos [C8]DUM: / / [C9]Idade na primeira gestação: [C10]Sexarca: [C11]Método contraceptivo: ( ) Sim ( ) Não [C12]Qual: [C13]Tempo de uso: [C11A] Usa camisinha durante as relações sexuais? ( ) sim ( ) não [C14]Número de parceiros com os quais teve relação sexual no último ano: [C15] DST: ( ) Nenhuma ( ) Herpes genital ( ) Condiloma (verruga) ( ) Sífilis ( ) Gonorréia [C16] Há quantos anos não faz preventivo? [C17] Se não fez, qual o principal motivo para não ter feito?

82 [D1]Ingesta de álcool: ( ) Sim ( ) Não Quantos dias na semana? [D2]Tabagismo: ( ) Sim ( ) Não Quantos cigarros por dia?: [D3]Drogas ilícitas: ( ) Sim ( ) Não Quantos dias na semana?: 70

83 ANEXOS Anexo I Registro fotográfico do trabalho de campo Imagem 1 Acesso aos domicílios no Morro dos Macacos. Imagens 2 e 3 - Visita Domiciliar - Paciente alocada para autocoleta da CH.

84 72 Anexo II Kit para autocoleta da captura híbrida. Imagens 4 e 5 - Kit para coleta de CH.

85 73 Anexo III Folheto explicativo 13 para realização da autocoleta da CH Frente Verso 13 Material idealizado pela pesquisadora e elaborado por profissional contratado.

86 74 Anexo IV Demonstração de autocoleta de CH. Imagem 6 Demonstração da técnica de autocoleta de CH utilizando um modelo de genitália feminina.