2013/2014. Sara Duarte Viana Ribeiro

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1 MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA 2013/2014 ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA O USO OFF-LABEL NA DEGENERESCÊNCIA MACULAR RELACIONADA COM A IDADE: ANÁLISE COMPARATIVA DOS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS RANIBIZUMAB E BEVACIZUMAB Sara Duarte Viana Ribeiro Orientador: Professor Doutor Paulo Torres Porto, 2014

2 MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA 2013/2014 ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA O USO OFF-LABEL NA DEGENERESCÊNCIA MACULAR RELACIONADA COM A IDADE: ANÁLISE COMPARATIVA DOS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS RANIBIZUMAB E BEVACIZUMAB Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Sara Duarte Viana Ribeiro Nº de estudante: mim08167@icbas.up.pt Orientador: Professor Doutor Paulo Torres Categoria: Professor Catedrático Convidado Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Porto, 2014

3 AGRADECIMENTOS Ao Professor Doutor Paulo Torres pela orientação prestada, disponibilidade e saber transmitido. Aos meus familiares e amigos por todo o apoio e incentivo. ii

4 RESUMO Introdução: A prescrição off-label encerra implicações clínicas, de segurança, éticas, legais e económicas específicas. É exemplo paradigmático desta prática a utilização de bevacizumab (Avastin ) na degenerescência macular relacionada com a idade (DMI), uma das principais causas de cegueira no mundo ocidental, nos indivíduos com mais de 65 anos. Objetivo: Estabelecer a eficácia e a segurança do uso off-label na DMI, comparativamente a uma das alternativas terapêuticas aprovadas. Materiais e métodos: Pesquisa de ensaios clínicos controlados randomizados que compararam de forma direta os fármacos antiangiogénicos bevacizumab e ranibizumab no tratamento da DMI, com resultados publicados até 30 novembro de Desenvolvimento: Com base na revisão da literatura efetuada, não parecem existir diferenças significativas entre os dois fármacos na melhoria da acuidade visual. O perfil de segurança também se mostrou globalmente semelhante. Discussão: O tratamento da DMI encerra um debate complexo que envolve dois fármacos efetivos e seguros, com preços marcadamente distintos. As características do sistema de licenciamento e uma tradição de extrema cautela com o uso off-label têm dificultado uma tomada de decisão que tenha em linha de conta a sustentabilidade dos cuidados prestados. Palavras-chave: uso off-label; degenerescência macular relacionada com a idade (DMI); ranibizumab; bevacizumab. iii

5 ABSTRACT Introduction: Off-label prescribing has specific clinical, safety, ethical, legal and economical implications. A paradigmatic example of this practice is the use of bevacizumab (Avastin ) in age-related macular degeneration (AMD), one of the leading causes of blindness in the western world, in individuals with more than 65 years of age. Objective: To establish the effectiveness and safety of off-label use in AMD, compared with one of the approved therapeutic alternatives. Materials and methods: Research of randomized controlled trials that directly compared the anti-angiogenic drugs bevacizumab and ranibizumab in the treatment of AMD, with results published until 30th November Review: Based on the literature review performed, there appears to be no significant differences between the two drugs on improvement of visual acuity. The safety profile was also globally similar. Discussion: The treatment of AMD poses a complex debate that involves two effective and safe drugs, with markedly different prices. The characteristics of the licensing system and a tradition of extreme caution with off-label use have hampered decision-making that takes into account the sustainability of care. Keywords: off-label use; age related macular degeneration (AMD); ranibizumab; bevacizumab. iv

6 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS DMI Degenerescência macular relacionada com a idade AIM Autorização de Introdução no Mercado CHP Centro Hospitalar do Porto EPR Epitélio pigmentar da retina VEGF Fator de crescimento endotelial vascular OCT Tomografia de coerência ótica AREDS Age-Related Eye Disease Study PGF Fator de crescimento placentário EMA Agência Europeia de Medicamentos ETDRS Early Treatment Diabetic Retinopathy Study PRN Pro re nata v

7 ÍNDICE 1. Introdução Objetivos Materiais e métodos Degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) Fisiopatologia e fatores de risco Apresentação clínica e diagnóstico Tratamento e prevenção Terapia antiangiogénica na degenerescência macular relacionada com a idade O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) Agentes antiangiogénicos Estudos comparativos: ranibizumab versus bevacizumab Discussão Referências bibliográficas vi

8 1. INTRODUÇÃO A prescrição off-label diz respeito à utilização de medicamentos em indicações terapêuticas diferentes das que se encontram aprovadas pelas entidades reguladoras 1. O termo também pode ser aplicado ao uso de um fármaco numa população, dose, duração, forma farmacêutica ou via de administração que não obteve a devida aprovação 2,3. A maioria dos profissionais de saúde estará familiarizada com o conceito, contudo, muitos poderão não estar cientes da sua prevalência e diferentes implicações 2. O uso off-label é bastante frequente, representando cerca de 21% de todas as prescrições 4. Embora constitua uma prática transversal às várias especialidades médicas, é mais comum em áreas onde os doentes apresentam uma menor probabilidade de serem incluídos em ensaios clínicos, como por exemplo a pediatria, a obstetrícia, a geriatria ou a psiquiatria 2,5. A utilização off-label de um fármaco pode, inclusivamente, enraizar-se na realidade clínica ao ponto de se tornar o tratamento standard de algumas patologias 2. A inexistência de aprovação para uma subpopulação específica de doentes, a falta de alternativas terapêuticas ou o custo mais vantajoso de determinado fármaco, constituem alguns dos fatores que motivam a prescrição nestas circunstâncias 2,6. É exemplo paradigmático da última situação a utilização de bevacizumab na degenerescência macular relacionada com a idade (DMI), alvo de discussão neste trabalho. Outra explicação para a generalização do uso off-label prende-se com os constrangimentos inerentes aos pedidos de aprovação para uma nova indicação por parte da indústria farmacêutica, já que esses processos podem acarretar tempo e custos consideráveis que nem sempre justificam as receitas futuras 2. Se se entender que o uso de medicamentos neste contexto é necessário e justificado, o mesmo deve apoiar-se numa evidência científica robusta e prever uma adequada monitorização 6,7. Os aspetos de segurança devem aqui ser realçados, já que é imperativo assegurar não só a proteção do doente, mas também do próprio prescritor 6. Segundo Radley et al 4, o pressuposto da fundamentação numa base científica sólida nem sempre será cumprido: o estudo refere que na maioria das prescrições off-label (73%) a evidência disponível é escassa ou nula. A maior disparidade entre prescrição suportada e não suportada cientificamente ocorreu na medicação psiquiátrica (4% versus 96%) e antialérgica (11% versus 89%). Outro estudo 8 sugere que 41% dos médicos prescreve fármacos para indicações off-label com a convicção de que estes se encontram efetivamente aprovados, isto apesar da evidência disponível ser incerta ou mesmo inexistente. Este dado é de extrema importância e indica a necessidade de métodos eficazes de 1

9 disseminação de informação sobre o nível de evidência que suporta esta prática. Nesse processo, deve ser dada particular atenção aos fármacos que se sabe serem inefetivos ou que acarretam riscos inaceitáveis. A prescrição off-label deve ainda orientar-se pelo respeito dos princípios éticos da deontologia médica, plano em que a obtenção de consentimento informado assume um papel de primordial importância 7. Devem ser discutidas as razões para o uso, possíveis terapêuticas alternativas e efeitos laterais potenciais. Aconselha-se a documentação de todo o processo e, nalguns casos, será pertinente a obtenção de consentimento escrito 7. Se o uso off-label demonstra efetividade e segurança, segundo a melhor evidência disponível, e é feito com o conhecimento do doente, reúnem-se as condições necessárias para agir no seu melhor interesse, acautelando-se, ao mesmo tempo, possíveis vulnerabilidades legais. É da inteira responsabilidade do prescritor determinar se esses pressupostos se encontram ou não reunidos, não competindo às entidades reguladoras pronunciarem-se sobre a utilização de fármacos para uma indicação terapêutica diferente das que constam nos respetivos Resumos das Características dos Medicamentos (RCM) 1. Embora não interfira na liberdade de prescrição, a entidade reguladora deve, contudo, monitorizar em termos de segurança a utilização dos medicamentos. A legislação europeia de farmacovigilância (Diretiva 2010/84/EU), publicada em dezembro de 2010, altera a definição de reação adversa, passando a incluir os casos de erro, utilização off-label, abuso, mau uso e exposição ocupacional 9,10. Pretende-se, deste modo, congregar na farmacovigilância todas as vertentes do risco associado à utilização dos medicamentos 10. Esta alteração reveste-se de particular importância na prescrição off-label, uma vez que os fármacos não foram alvo de avaliação prévia por uma entidade reguladora, tendo em conta uma determinada indicação. Espera-se que os dados resultantes da monitorização possam melhorar o nosso entendimento dos fármacos quando usados off-label ou mesmo de acordo com os termos da Autorização de Introdução no Mercado (AIM) 11. Pretende-se também que possam servir como estímulo para estudos mais formais 11. Como já foi referido, a prescrição off-label está associada à liberdade de avaliação e decisão do prescritor, não sendo de todo ilegal (pode, aliás, ser indispensável). Contudo, o mesmo princípio não se aplica à sua promoção. De acordo com a lei europeia 12, não é aceitável a promoção de fármacos para indicações que não se encontrem devidamente aprovadas (artigo 87 da Diretiva 2001/83/EC). Esta prática tem o potencial de ultrapassar e prejudicar o rigoroso processo de aprovação, podendo expor os doentes a benefícios incertos e a efeitos adversos não descritos e 2

10 inesperados 13,14. Além disso, pode diminuir o incentivo à investigação 7, na forma de ensaios clínicos, e desencorajar pedidos de aprovação. Apesar das restrições legais, a promoção do uso off-label parece ser habitual; as estratégias mais comuns são, no entanto, difíceis de controlar através dos mecanismos de regulação existentes 14. Para além das implicações clínicas, de segurança, éticas e legais atrás discutidas, importa também considerar a componente económica em matéria de utilização off-label. A generalização desta prática pode traduzir-se num incremento de custos, uma vez que a decisão de comparticipação contemplou indicações terapêuticas mais limitadas, correspondentes a uma prevalência necessariamente inferior 6. Relativamente ao exemplo concreto sobre o qual versará este trabalho as repercussões económicas são contrárias: o bevacizumab, quando comparado com a alternativa terapêutica aprovada (ranibizumab), representa uma substancial redução dos encargos para os sistemas de saúde 15. Esta utilização pode assim ser incentivada pela pressão da contenção de custos, já que representa uma fonte de poupança importante. A questão económica assume maior relevância se tivermos em conta que a DMI constitui uma das principais causas de cegueira no mundo ocidental nos indivíduos com mais de 65 anos 16,17, assumindo a dimensão de um verdadeiro problema de saúde pública. Estima-se que esta patologia crónica, degenerativa e progressiva da mácula afete 0.2% dos adultos com idades compreendidas entre os 55 e os 64 anos; a prevalência aumenta progressivamente com a idade, atingindo os 13% na população com mais de 85 anos 16. A significativa relação com o envelhecimento e o aumento expectável da esperança média de vida fazem antever um incremento na procura de cuidados médicos associados à DMI. Espera-se que o número de pessoas afetadas por esta patologia duplique em 2020; só a instituição de estratégias preventivas efetivas e das novas terapias poderão mitigar este aumento e as suas consequências 17,18. Para além dos encargos que representa para os sistemas de saúde e para a sociedade em geral, esta condição é responsável por um importante declínio funcional que ameaça seriamente a independência dos mais velhos, especialmente se presentes comorbilidades que exacerbem as limitações funcionais 19. Este impacto deve-se, essencialmente, ao atingimento da visão central, indispensável em tarefas como a leitura, a condução ou o reconhecimento facial 19. Formas de degenerescência macular muito graves podem condicionar uma diminuição da qualidade de vida na ordem dos 63%, perda similar à encontrada na neoplasia da próstata avançada com dor incontrolável ou no acidente vascular cerebral que conduz ao alectuamento, à incontinência e à necessidade de cuidados de Enfermagem constantes 20. 3

11 Assim, intervenções que diminuam a incapacidade causada por esta condição têm o potencial de beneficiar não só o bem-estar dos doentes, mas também o cenário económico e social do país 20. Este trabalho foi realizado no âmbito da unidade curricular Dissertação / Projeto / Relatório de Estágio, integrada no curso de Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, em parceria com o Centro Hospitalar do Porto (CHP). Nesta revisão bibliográfica, abordam-se, de uma forma sumária, aspetos relativos à classificação, fisiopatologia, diagnóstico e prevenção da DMI. De seguida, a atenção é focada no tratamento desta patologia, com especial incidência na terapia antiangiogénica. 4

12 2. OBJETIVOS Após discussão das diferentes implicações da utilização de medicamentos em indicações terapêuticas não aprovadas, pretende-se aplicar esse conhecimento à especialidade médica de Oftalmologia. Mais especificamente, esta dissertação procura estabelecer a eficácia e a segurança do uso off-label no tratamento da DMI. 5

13 3. MATERIAIS E MÉTODOS Tendo em vista a consecução do objetivo proposto, foram pesquisados ensaios clínicos controlados randomizados que compararam de forma direta os fármacos antiangiogénicos bevacizumab e ranibizumab, com resultados publicados até 30 novembro de Foram excluídos os estudos com participantes que apresentavam outra indicação para tratamento que não a DMI. A pesquisa foi efetuada recorrendo às seguintes plataformas: ClinicalTrials.gov e International Clinical Trials Registry Platform. Os artigos de divulgação dos resultados foram obtidos na base de dados MEDLINE, através do motor de busca PubMed. Para o enquadramento teórico, pesquisaram-se artigos indexados na MEDLINE, utilizando aos seguintes termos (ou combinação de termos): age related macular degeneration ; ranibizumab ; bevacizumab. As referências bibliográficas dos artigos obtidos também foram consultadas para obtenção de informação adicional. 6

14 4. DEGENERESCÊNCIA MACULAR RELACIONADA COM A IDADE (DMI) A DMI é uma doença degenerativa da mácula que provoca uma perda progressiva da visão central 21, podendo ser classificada como atrófica (seca ou não exsudativa) ou neovascular (húmida ou exsudativa). Embora a forma neovascular represente apenas 10 a 15% da prevalência total de DMI é responsável por mais de 80% dos casos de perda de visão grave ou de cegueira legal, definida como uma acuidade visual igual ou inferior a 20/200 na escala de Snellen (1), no melhor olho, com correção apropriada 22,23. Isto significa que um indivíduo legalmente cego vê a 20 pés (6.1 metros) o que uma pessoa com acuidade normal vê a 200 pés (61 metros). De seguida abordam-se os principais aspetos da fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e prevenção da degenerescência macular Fisiopatologia e fatores de risco A fisiopatologia exata da DMI não é completamente conhecida, no entanto, sabe-se que resulta de um processo de senescência, ao qual se associam eventos patológicos adicionais, sob influência de fatores genéticos e ambientais 24. As alterações relacionadas com o envelhecimento que predispõem à degenerescência macular ocorrem numa região que inclui os fotorreceptores (cones e bastonetes), o epitélio pigmentar da retina (EPR), a membrana de Bruch e os coriocapilares da coroideia 25,26. O EPR é um elemento central na patogénese da DMI, ao constituir um sistema fagocítico essencial à renovação dos fotorreceptores 25. Este processo de degradação é incompleto, conduzindo à formação de corpos residuais, substratos para a produção de lipofuscina 25. O retinoide A2E é um dos componentes deste pigmento; quando atinge uma concentração crítica inibe a bomba de protões dos lisossomas, precipitando a perda de substâncias para o citoplasma das células do EPR 25. Além disso, induz fototoxicidade, dado o seu espectro de absorção alargado 25. Todos estes efeitos podem culminar em apoptose e subsequente atrofia geográfica 25,26. Ao longo do tempo, o número de células do EPR diminui, o que sobrecarrega os elementos remanescentes em termos de atividade fagocítica e dificulta a eliminação de uma quantidade elevada de resíduos (1) A tabela de Snellen apresenta onze linhas de letras. A primeira linha consiste numa única letra de elevado tamanho. Nas linhas subsequentes o número de letras aumenta, mas o seu tamanho diminui. As linhas são lidas de cima para baixo, a uma distância de 4-5 metros, recorrendo a um olho da cada vez. A acuidade visual corresponde à última linha onde se lê corretamente pelo menos metade dos carateres. 7

15 metabólicos 25. Importa acrescentar que estes detritos contêm vários cromóforos que aumentam o risco de dano celular por fototoxicidade 25. Com o avançar da idade ocorre também espessamento e perda da arquitetura normal da membrana de Bruch com comprometimento do transporte de fluidos e nutrientes para o EPR e para a restante retina 24,25,27. A disfunção desta membrana resulta ainda na diminuição da adesão celular e consequente apoptose dos fotorreceptores, das células do EPR e, possivelmente, das células endoteliais dos coriocapilares 25. Note-se que as primeiras alterações na membrana de Bruch podem surgir tão cedo quanto a 3ª década de vida 25. O envelhecimento também se acompanha por diminuição do lúmen dos coriocapilares e da espessura da coroideia 25. A hipoxia resultante aumenta a secreção de substâncias como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) do tipo A, molécula que promove a formação de membranas neovasculares na coroideia, desempenhando um papel central na patogenia da DMI de tipo exsudativo 25. Aos eventos anteriormente descritos associa-se uma resposta inflamatória crónica com libertação de citocinas, fatores angiogénicos e complexos imunes pelas células do EPR, macrófagos e células dendríticas; a perpetuação da inflamação causa lesões adicionais nas estruturas envolvidas, concorrendo para o desenvolvimento e progressão da patologia 24,26. Nesta sequência patogénica de eventos intervêm diversos fatores potencialmente capazes de alterar a suscetibilidade individual à DMI. Entre essas condicionantes incluem-se polimorfismos em vários genes que podem explicar mais de 50% de todos os casos 28. Os loci até agora identificados influenciam as vias do complemento, outros processos imunes, o metabolismo lipídico e mecanismos que envolvem o colagénio, a matriz extracelular e a angiogénese 21. As variantes genéticas podem condicionar não só o aparecimento da patologia, mas também a sua progressão, o envolvimento bilateral e a resposta à terapêutica 21,28. Assim, um melhor entendimento destes mecanismos pode vir a oferecer novas possibilidades de tratamento e prevenção, uma melhor predição do risco e gravidade e, eventualmente, a oportunidade de terapias individualizadas 28. Para além das variantes genéticas, têm sido sugeridos outros fatores de risco para o desenvolvimento de DMI. No entanto, a evidência e o poder das associações identificadas permanecem algo variáveis na literatura 29. Idade avançada, tabagismo, cirurgia prévia às cataratas e uma história familiar positiva demostraram uma associação forte e consistente com a DMI 29. Entre os fatores de risco com associação moderada à degenerescência macular encontram-se o índice de massa corporal elevado, a história de doença cardiovascular, a hipertensão e os níveis elevados de fibrinogénio plasmático 29. O género, a etnia, a existência de diabetes, a coloração da íris, a história de doença cerebrovascular e os níveis de colesterol total, HDL e triglicerídeos mostraram relações fracas e inconsistentes com a DMI 29. Convém aqui 8

16 sublinhar o papel do tabaco como importante fator de risco evitável associado a todas as formas desta patologia 16. Para os fumadores o risco relativo de doença em estadio avançado é de 2.4, comparativamente a indivíduos que nunca fumaram 16. O fumo passivo também parece conferir um risco acrescido de degenerescência macular 22. Outro fator de risco evitável potencialmente implicado no desenvolvimento de DMI é a exposição à luz solar 16. Hoje em dia, sugere-se que o dano da retina originado pela luz se deva particularmente à luz azul ( nm do espetro visível) 30, uma vez que a radiação ultravioleta é maioritariamente absorvida pela córnea e pelo cristalino 31. Além disso, à medida que envelhece, o cristalino assume uma tonalidade amarelada que lhe permite absorver também parte da luz azul 31. Este aspeto parece explicar a associação entre cirurgia às cataratas e DMI, uma vez que os raios azuis passam a não ser devidamente filtrados quando o cristalino é substituído por uma lente artificial 30. Entretanto, as lentes implantáveis passaram a incorporar um filtro de luz azul, para além do ultravioleta Apresentação clínica e diagnóstico Discutida a fisiopatologia e os fatores de risco da DMI, importa agora identificar a sintomatologia e os sinais clínicos que permitem estabelecer a sua presença. Os doentes em estadio inicial são, geralmente, assintomáticos, apresentando-se com drusa e áreas de hiper ou hipopigmentação na fundoscopia 21. Os drusa resultam da deposição focal de resíduos polimorfos e acelulares entre o EPR e a membrana de Bruch 22 e são constituídos por um núcleo de glicoproteínas, fragmentos de células do EPR, proteínas cristalinas, apolipoproteínas B e E, vitronectina, proteínas relacionadas com a inflamação (amiloide P, C5, complexo C5b-9 do complemento), entre outros 25,26. Apresentam-se como pontos de cor amarela pálida 22, com localização preferencial no polo posterior da retina 24, região que inclui a mácula e que é delineada pelas arcadas vasculares temporais superior e inferior. Estes depósitos podem ser classificados como pequenos (<63 µm de diâmetro), médios ( µm) ou grandes (>124 µm) 22. Numa avaliação mais subjetiva, um drusen é considerado grande se o seu diâmetro for aproximadamente igual ou superior ao calibre de uma veia retiniana na margem do disco ótico 32. O risco de DMI aumenta com o número e o tamanho de drusa detetados no fundo ocular 27. As alterações patológicas associadas às formas avançadas de DMI variam segundo se trate do tipo atrófico ou neovascular. A característica clínica primária da forma não exsudativa é a presença de atrofia do EPR, conhecida como atrofia geográfica 27. Esta entidade caracteriza-se 9

17 por áreas ovaladas de hipopigmentação e é geralmente consequência da perda de células do EPR 27. Esta perda conduz à degenerescência gradual dos fotorreceptores adjacentes, à diminuição da espessura da retina e à perda progressiva da visão, ao longo de vários meses ou anos 22,27. O tipo exsudativo caracteriza-se pela neovascularização da coroideia, sob influência do VEGF 27. Os neovasos apresentam uma maior permeabilidade e fragilidade 22, facilitadoras do extravasamento de fluidos, lípidos e sangue 21. Constituem consequências possíveis o descolamento do EPR ou da retina que o recobre, a formação de áreas de cicatrização fibrosa ou uma combinação destes achados 21,26. Ao contrário da forma atrófica, as alterações visuais podem ser rápidas e profundas 22. Tipicamente, os doentes descrevem um agravamento súbito da visão central, com distorção das linhas retas (metamorfopsia), escotomas ou ambos 21. Estão disponíveis vários métodos de imagem que contribuem de forma complementar para o diagnóstico, classificação e monitorização da DMI. A angiografia com fluoresceína tem um papel central na avaliação da microcirculação da retina e da coroideia, ao fornecer informação detalhada sobre a presença de vasos patológicos e a integridade da barreira hematorretiniana 33. Este método permite ainda classificar as lesões neovasculares em clássicas ou ocultas 34. A neovascularização clássica corresponde a uma lesão que penetrou o EPR, localizando-se no espaço subrretiniano 21,33 por outro lado, a neovascularização oculta situa-se abaixo do EPR, entre este e a membrana de Bruch 21,33. Estes padrões têm implicações prognósticas e terapêuticas, uma vez que as lesões clássicas apresentam uma progressão mais rápida, mas respondem melhor ao laser e à terapia fotodinâmica 21. Com o advento das terapias antiangiogénicas, esta categorização passou a assumir menor importância no que diz respeito à determinação da resposta ao tratamento 21. A angiografia com indocianina verde utiliza um produto de contraste com características diferentes da fluoresceína 21. Está especialmente indicada na identificação e caraterização das variantes neovasculares da DMI, como a vasculopatia polipoide da coroideia e a proliferação angiomatosa retiniana 35. A introdução da tomografia de coerência ótica (OCT), e a sua aplicação ao estudo da retina, revolucionou o diagnóstico e a monitorização dos doentes com DMI. Este método não invasivo, descrito pela primeira vez em 1991 por Huang et al, permite a obtenção de imagens de corte transversal da retina com elevada resolução 36. A caraterização detalhada das alterações estruturais faz com que esta modalidade seja cada vez mais utilizada para determinar a presença e a atividade da doença, assim como a necessidade de (re) tratamento 33. A autofluorescência de fundo constitui outro método não invasivo de estudo da retina que se baseia na emissão de luz por moléculas existentes no EPR, nomeadamente a 10

18 lipofuscina 37. Deste modo, a intensidade da fluorescência relaciona-se com o dano oxidativo prévio e, possivelmente, futuro Tratamento e prevenção Uma melhor compreensão dos processos fisiopatológicos que ocorrem na DMI conduziu à emergência de novos tratamentos e consequente melhoria da qualidade de vida dos doentes. Atualmente estão aprovados três tipos de tratamento para a DMI de tipo exsudativo: fotocoagulação por laser, terapia fotodinâmica com verteporfina e injeções intravítreas de agentes antiangiogénicos. Outras terapias revelaram-se inefetivas ou mais agressivas que a progressão natural da doença 38. A partir dos anos 80, vários estudos demonstraram que a fotocoagulação por laser poderia ser benéfica na redução da perda de visão, em caso de lesões exsudativas bem definidas 38. Uma consequência adversa deste tratamento é o dano focal da retina, com a consequente formação de um ponto cego permanente 38,39. Assim, se utilizado, deve limitar-se a lesões localizadas fora da fóvea 38,39. Outra desvantagem prende-se com a elevada incidência de persistência e recorrência 38. Por tudo isto, e face à existência de alternativas terapêuticas, esta modalidade apresenta, hoje em dia, indicações extremamente limitadas 38,39. A terapia fotodinâmica, aprovada em , demonstrou efetividade na prevenção da perda de visão clinicamente significativa 41, expandindo as opções terapêuticas na degenerescência macular de tipo neovascular. Este tratamento envolve a administração endovenosa de verteporfina e posterior ativação do fármaco com laser de díodo 40. Esta ativação gera radicais livres que danificam o endotélio vascular, promovendo a trombose dos neovasos 40. As estruturas adjacentes são minimamente lesadas, o que constitui uma vantagem terapêutica relativamente à fotocoagulação por laser 40. No entanto, os vasos tratados tendem a reabrir, tornando a recorrência comum 42. Com a emergência das terapêuticas antiangiogénicas, esta modalidade tem perdido indicações, contudo, continua a ser utilizada nas seguintes situações: em doentes que apresentem contraindicações sistémicas ou oculares à administração de antiangiogénicos; em combinação com outros fármacos, como terapia adjuvante, e no tratamento da vasculopatia polipoide da coroideia 40. Embora o tratamento da DMI neovascular tenha evoluído consideravelmente, os resultados das terapias anteriormente descritas não foram muito animadores 43. Neste sentido, a introdução dos 11

19 fármacos antiangiogénicos é reconhecida como um importante ponto de viragem, já que passaram a oferecer uma alternativa mais eficaz no tratamento da degenerescência macular 44. Apesar dos notáveis avanços terapêuticos, as modalidades atualmente disponíveis não apresentam potencial curativo, pelo que a prevenção do desenvolvimento e progressão devem assumir um papel chave na abordagem da DMI. Uma das estratégias possíveis baseia-se na ingestão de antioxidantes, substâncias capazes de limitar o dano causado pelo stress oxidativo na mácula 22. No Age-Related Eye Disease Study 45 (AREDS), suplementos alimentares contendo altas doses de vitamina C e E, betacaroteno e zinco mostraram um benefício estatisticamente significativo no atraso da progressão da DMI. No AREDS-2 46 foi avaliada uma modificação da fórmula anterior: excluiu-se o betacaroteno, a dose de zinco foi reduzida e adicionaram-se ácidos gordos ómega-3 e os carotenoides luteína e zeaxantina. A adição dos novos compostos não produziu uma redução adicional do risco de progressão. No entanto, tendo em conta que o betacaroteno pode aumentar o risco de cancro pulmonar, a luteína e a zeaxantina podem constituir um substituto apropriado, principalmente nos doentes fumadores ou ex-fumadores. A modificação de alguns fatores relacionados com o estilo de vida pode também determinar uma redução do risco de DMI. Entre esses fatores encontram-se o tabagismo, a hipertensão, a obesidade e a falta de atividade física 21,22. Mudanças comportamentais no sentido de evitar uma exposição solar excessiva devem ser aconselhadas 21. O uso de óculos que ofereçam 100% de proteção contra a radiação ultravioleta é uma das medidas a implementar 30. Outra estratégia preventiva da perda de visão passa pela realização de exames periódicos pela Oftalmologia, já que a identificação e tratamento precoces da DMI estão associados a um melhor prognóstico 22. A avaliação deve incluir a determinação da acuidade visual e a identificação de possíveis distorções, recorrendo à grelha de Amsler, um arranjo quadrangular de linhas verticais e horizontais 22 ; num exame normal, os quadrados formados devem ser observados na totalidade e sem ondulações. Para terminar importa reafirmar o considerável impacto individual, social e económico da DMI e a importância da instituição atempada de medidas preventivas e terapêuticas. Um conhecimento crescente dos mecanismos envolvidos nesta patologia encerra a promessa de estratégias mais eficazes, seguras e duradouras no futuro 47,48. No próximo capítulo analisam-se os aspetos fundamentais da terapêutica antiangiogénica, assim como os estudos que compraram de forma direta os fármacos bevacizumab e ranibizumab. 12

20 5. TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA NA DEGENERESCÊNCIA MACULAR RELACIONADA COM A IDADE O papel central do VEGF-A no desenvolvimento da angiogénese patológica, como a que ocorre nos tumores e nos processos isquémicos ou inflamatórios, tem sido amplamente demonstrado nos últimos tempos 44. Sendo a neovascularização a causa da degenerescência macular de tipo exsudativo, a sua inibição constitui a principal arma terapêutica. Assim, a utilização de fármacos que inibam diretamente o VEGF permite atrasar ou mesmo deter a progressão da doença, reduzindo a incidência de perda de visão e de cegueira legal O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) O VEGF é uma citocina angiogénica multifuncional 49 envolvida em vários processos fisiológicos, dos quais se destaca a cicatrização e o ciclo reprodutivo feminino 50. Por outro lado, a sua expressão excessiva pode estar implicada no desenvolvimento de várias patologias, nomeadamente as oculares neovasculares, de que são exemplo a DMI, a retinopatia diabética proliferativa, a oclusão venosa da retina e a retinopatia da prematuridade 51. Apesar de outros fatores de crescimento poderem conduzir ao desenvolvimento de novos vasos sanguíneos, apenas o VEGF parece ser simultaneamente necessário e suficiente para a angiogénese fisiológica e patológica 52. Este fator estimula a formação de neovasos ao induzir a proliferação celular do endotélio vascular e aumenta a sobrevivência das células endoteliais através da inibição da apoptose 52. Ao promover a formação de fenestrações no endotélio, o VEGF constitui ainda um potente agonista da permeabilidade vascular 51, o que faz com que os neovasos sejam tipicamente deiscentes. Apresenta também atividade proinflamatória 51 e um papel neuroprotetor, nomeadamente na retina 44. Importa ainda referir que sendo o VEGF uma molécula de distribuição ubiquitária também intervém em inúmeros processos fisiológicos extraoculares. Pensa-se, por exemplo, que funcione como um fator homeostático da tensão arterial e que a sua inibição sistémica se associe a um risco acrescido de eventos tromboembólicos 53. Este fator de crescimento consiste numa família de glicoproteínas que inclui o VEGF-A, o VEGF-B, o VEGF-C, o VEGF-D e o fator de crescimento placentário (PGF) 51. O VEGF-A é o que mais se associa à angiogénese, constituindo, por isso, o alvo da maioria dos tratamentos 51. O 13

21 splicing alternativo do VEGF-A dá lugar a isoformas com diferentes números de aminoácidos; o VEGF 165 é a isoforma dominante nos processos de neovascularização ocular 44. Os efeitos biológicos iniciam-se através da ligação a três recetores transmembranares expressos pelas células endoteliais, pericitos, monócitos e macrófagos 52. O recetor do tipo 2 é o principal mediador dos efeitos do VEGF-A 51. A inflamação e vários fatores de crescimento promovem o aumento dos níveis de VEGF na retina 52. No entanto, o principal regulador da síntese desta molécula é a hipoxia tecidular 52. Perante níveis diminuídos de oxigénio é essencial a existência de um mecanismo de feedback que promova a formação fisiológica de novos vasos 44. Contudo, desequilíbrios nesse mecanismo podem levar ao desenvolvimento de patologias como a DMI Agentes antiangiogénicos A DMI neovascular não tratada evolui de forma progressiva, acarretando perdas visuais incapacitantes e deterioradoras da qualidade de vida. Neste sentido, a introdução dos agentes antiangiogénicos permitiu a obtenção de ganhos de saúde assinaláveis. Um estudo dinamarquês 54 atesta esse facto: entre 2000 e 2010 a incidência de cegueira legal atribuível à DMI diminuiu 50%. A redução foi particularmente marcada a partir de 2006, ano de introdução dos fármacos anti-vegf na prática clínica. Estes agentes são particularmente eficazes nos estadios iniciais da doença, quando os vasos são ainda imaturos 44. A inibição do seu crescimento permite manter a viabilidade dos fotorrecetores, reduzindo o risco de fibrose central e atrasando a progressão da perda de visão 44. Os ensaios clínicos até agora realizados têm demonstrado baixas taxas de reações adversas oculares e não oculares 53. No entanto, todos os fármacos administrados através de injeção intravítrea foram associados a níveis detetáveis no plasma, o que levanta a possibilidade de ocorrência de efeitos sistémicos, nomeadamente de eventos tromboembólicos 53. Numa população idosa, com possíveis comorbilidades, alto risco cardiovascular e compromisso da barreira hematorretiniana, esse risco, mesmo que reduzido, não deve ser negligenciado. Estão atualmente disponíveis quatro agentes antiangiogénicos para o tratamento da DMI neovascular: pegaptanib (Macugen, OSI-Eyetech Pharmaceuticals, Pfizer), ranibizumab (Lucentis, Genentech, Novartis), aflibercept (Eylea, Regeneron, Bayer) e bevacizumab (Avastin, Genentech, Roche). 14

22 Aprovado em 2006 pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), o pegaptanib foi o primeiro agente antiangiogénico com indicação formal no tratamento da DMI neovascular 55. Este aptâmero liga-se com elevada especificidade e afinidade à isoforma 165 do VEGF, inibindo a sua atividade 51. A eficácia e segurança clínicas deste fármaco foram estabelecidas no estudo VISION 56,57 que incluiu dois ensaios clínicos de desenho idêntico, controlados, randomizados e com dupla ocultação. No que diz respeito à acuidade visual, os resultados são claramente inferiores aos obtidos com outros fármacos anti-vegf, o que faz com que o pegaptanib não constitua, hoje em dia, uma terapêutica de primeira linha na abordagem da degenerescência macular de tipo exsudativo 51. O segundo fármaco a obter aprovação para o tratamento da DMI foi o ranibizumab, um fragmento de anticorpo monoclonal recombinante humanizado que se liga com elevada afinidade a todas as isoformas do VEGF-A 51. Foi aprovado em 2007 pela EMA e possui indicação formal para o tratamento de outras patologias oculares, nomeadamente o edema macular diabético, a neovascularização coroideia secundária a miopia patológica e o edema macular devido a oclusão da veia retiniana 58. Na DMI, a segurança e eficácia clínicas foram avaliadas em dois estudos 59,60,61 de 24 meses de duração, controlados, randomizados e sob dupla ocultação. Nestes ensaios, o ranibizumab emerge como a primeira terapia capaz de não só estabilizar a visão, mas também de a melhorar de forma significativa: 34% dos doentes tratados no estudo MARINA e 41% no ANCHOR demonstraram um ganho de 15 ou mais letras (2) na acuidade visual 23,62. O aflibercept foi o fármaco mais recentemente aprovado pela EMA (2012) para o tratamento da DMI e também do edema macular secundário a oclusão da veia central da retina 63. Trata-se de uma proteína de fusão recombinante, constituída por porções de domínios extracelulares dos recetores 1 e 2 do VEGF humano, fundidas com o fragmento cristalizável (Fc) da imunoglobulina G1 humana 51. Atua como um recetor chamariz solúvel que se liga a todas as isoformas do VEGF-A e ao PGF, com uma afinidade mais elevada do que os seus recetores naturais 52,64. A segurança e eficácia do aflibercept na DMI foram avaliadas em dois estudos 65 controlados, randomizados, multicêntricos, com dupla ocultação: VIEW 1 e VIEW 2. Nestes ensaios, a comparação com o ranibizumab demonstrou a não inferioridade e a equivalência (2) Acuidade visual testada através da tabela ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), que se tornou o método de avaliação gold standard, especialmente em ensaios clínicos. O número de letras mantem-se em cada linha, mas o seu tamanho diminui sucessivamente. As linhas são lidas de cima para baixo, a uma distância de 4 metros, e o teste termina quando nenhuma letra é corretamente identificada numa determinada linha. Se são reconhecidas menos de 20 letras, o teste também é realizado a uma distância de 1 metro. Nos estudos MARINA e ANCHOR foi estabelecida uma distância inicial de 2 metros. 15

23 clínica do tratamento com aflibercept. Em termos de custos, e à semelhança do ranibizumab, este fármaco não consegue competir com os valores bem mais reduzidos do tratamento com bevacizumab 52. O bevacizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado que, tal como o ranibizumab, inibe todas as isoformas do VEGF-A 44. Este fármaco foi desenvolvido tendo em vista o uso oncológico, já que a neutralização da atividade biológica do VEGF dificulta o crescimento tumoral 66. Em 2005, a EMA aprovou a sua utilização no tratamento do carcinoma metastizado do cólon e do reto 67. Atualmente, o bevacizumab está também indicado noutros subtipos de cancro, nomeadamente a neoplasia da mama e do pulmão 67. Embora não tenha sido formalmente aprovado para qualquer patologia intraocular ou para administração intravítrea, o trabalho pioneiro de Rosenfeld 68 e a indisponibilidade de um fármaco semelhante, levaram à utilização rápida e generalizada do bevacizumab em Oftalmologia 44. Após aprovação do ranibizumab, o bevacizumab continuou a ser o agente antiangiogénico mais utilizado nos Estados Unidos da América, contribuindo para 58% do total de injeções intravítreas na DMI 69. O baixo custo e a semelhança molecular com o ranibizumab justificam, em grande medida, o uso off-label deste fármaco. O ranibizumab e o bevacizumab derivam do mesmo anticorpo monoclonal anti-vegf murino (mab A.4.6.1) 43. O primeiro, desenvolvido especificamente para uso intraocular, constitui um fragmento Fab (fragment antigen-binding) desse anticorpo, com algumas modificações que aumentam a afinidade e a capacidade de ligação ao VEGF 43. O bevacizumab resulta da humanização do mab A A preservação do fragmento cristalizável do anticorpo conferelhe potenciais desvantagens, designadamente ação inflamatória e maior efeito sistémico 70. Cada frasco formulado para perfusão endovenosa é manipulado no sentido de se obterem várias seringas (seringas de 1 ml estéril com fecho Luer) para administração intravítrea. Este procedimento deve ser executado em câmara de fluxo laminar, com técnica assética, no sentido de fornecer o medicamento nas melhores condições de segurança 71. Neste momento, também já se procede ao fracionamento do ranibizumab, obtendo-se de cada frasco pelo menos três seringas 72. Para além da preparação, a administração decorre num ambiente de assepsia total, no bloco operatório, em condições idênticas à cirurgia intraocular programada. Estes cuidados justificam-se face ao risco de endoftalmite, condição potencialmente catastrófica que, até hoje, não se verificou em consequência das injeções administradas no Serviço de Oftalmologia do CHP. A técnica executada neste centro hospitalar inclui, tipicamente, os seguintes procedimentos: instilação de anestesia tópica na superfície ocular; desinfeção das pálpebras, 16

24 cílios e conjuntiva com solução de iodopovidona, seguida de, pelo menos, 3-4 minutos de secagem; colocação de campo esterilizado com proteção dos cílios; fixação das pálpebras e exposição do globo ocular com blefarostato; inserção de agulha de 30 gauge a 3.5 mm do limbo, no quadrante superior nasal ou temporal, com direcionamento para baixo e para o centro; após injeção do fármaco, retirada lenta da agulha, com pressão simultânea do êmbolo da seringa; aplicação tópica de antibioterapia profilática (quinolona de última geração), cinco vezes por dia, durante cinco dias. Concluindo, embora semelhantes, estes fármacos apresentam diferentes propriedades farmacológicas que limitam a extrapolação dos dados de segurança e eficácia do ranibizumab para o bevacizumab. Daí a importância dos ensaios clínicos adiante analisados, que surgiram num cenário de escassez de dados científicos robustos que suportassem a utilização off-label do bevacizumab Estudos comparativos: ranibizumab versus bevacizumab É objetivo principal desta revisão da literatura analisar a evidência disponível que suporta a utilização de bevacizumab, comparativamente à de ranibizumab, no tratamento da DMI. A pesquisa de ensaios clínicos controlados randomizados que compararam de forma direta os dois fármacos originou um total de seis estudos para análise. O ensaio CATT 73,74 (Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials) recrutou 1208 doentes com DMI neovascular, distribuídos por 44 centros dos Estados Unidos da América. Foi um estudo de ocultação simples e de não inferioridade, com a duração total de 24 meses. A margem de não inferioridade estabelecida foi de 5 letras na escala ETDRS. Os doentes receberam injeções intravítreas de ranibizumab (0.5 mg) ou de bevacizumab (1.25 mg), com uma periodicidade mensal ou pro re nata (PRN, isto é, quando presentes sinais neovascularização ativa). Os resultados demonstraram eficácia equivalente do ranibizumab e do bevacizumab na melhoria da acuidade visual, quando administrados segundo o mesmo regime. Pelo contrário, algumas variáveis anatómicas sugerem a superioridade biológica da terapia com ranibizumab. Por exemplo, a inibição do crescimento da lesão, avaliada por angiografia com fluoresceína, foi 17

25 maior nos doentes tratados com ranibizumab (p=0.006). Além disso, a proporção de doentes com resolução completa de fluido na OCT foi inferior com a administração de bevacizumab (p=0.0003), o que poderá justificar o maior número de injeções nos indivíduos sob tratamento PRN com este fármaco (mais 1.5 injeções ao longo dos 24 meses, p=0.01). Apesar do limitado poder estatístico na deteção de reações adversas importantes, não se registaram diferenças significativas entre os dois fármacos em termos de mortalidade e de eventos trombóticos arteriais ou venosos. No entanto, a taxa de reações adversas sistémicas graves foi maior nos doentes sob terapia com bevacizumab (39.9% versus 31.7%, risco relativo ajustado=1.30, intervalo de confiança de 95%= , p=0.009). As diferenças obtidas foram significativas (p=0.005) nos distúrbios gastrointestinais (hemorragias, hérnias, náuseas e vómitos), já associados à inibição sistémica do VEGF em estudos prévios. Contudo, após exclusão de todas as reações adversas que se julga estarem relacionadas com os agentes antiangiogénicos, a diferença entre os fármacos persiste. Além disso, não se verificou um efeito dose-dependente na frequência desses eventos, já que as taxas não foram superiores no regime de tratamento mensal comparativamente ao PRN. Por fim, a ocorrência de reações oculares foi diminuta, não se registando diferenças significativas entre os dois fármacos. O IVAN 75,76 (Alternative Treatments to Inhibit VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation) constituiu outro ensaio controlado, randomizado, de não inferioridade, no qual se estabeleceu uma comparação direta entre os fármacos ranibizumab e bevacizumab no tratamento da DMI. Foi fixada uma margem de não inferioridade de 3.5 letras na escala ETDRS. O estudo decorreu em 23 centros do Reino Unido e recrutou 610 doentes com degenerescência macular de tipo exsudativo. Os doentes foram aleatorizados para tratamento com ranibizumab (0.5 mg) ou bevacizumab (1.25 mg), seguindo um esquema de administração mensal ou PRN. Após 24 meses, a comparação dos fármacos em termos de acuidade visual foi inconclusiva, mas os autores referem que a não inferioridade do bevacizumab teria sido demonstrada se se tivesse utilizado um limite de 5 letras em vez de 3.5. Os outcomes secundários anatómicos e da função visual, assim como a perceção sobre a qualidade de vida revelaram-se equivalentes. Embora com limitado poder estatístico, o IVAN não encontrou diferenças significativas nas taxas de mortalidade, de eventos arteriotrombóticos, de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou na frequência global de eventos sistémicos graves. A ocorrência de reações oculares foi rara. 18

26 Este estudo incluiu ainda uma meta-análise com os resultados agregados dos ensaios IVAN (dois anos) e CATT (um ano). A comparação entre os fármacos revelou a não inferioridade do tratamento com bevacizumab na melhoria da acuidade visual. Quanto à segurança, não foram detetadas diferenças significativas na mortalidade ou na ocorrência de eventos trombóticos arteriais. Sugere-se, no entanto, um aumento do risco de reações adversas sistémicas graves com a administração de bevacizumab (odds ratio a favorecer o ranibizumab de 0.76, intervalo de confiança de 95%= , p=0.008). Importa realçar que este resultado não foi consistente nos dois ensaios, uma vez que apenas o CATT demonstrou uma diferença estatisticamente significativa neste domínio. No sentido de estabelecer o benefício clínico e a segurança do bevacizumab no tratamento da DMI a nível nacional, as autoridades de saúde francesas recomendaram a realização de um ensaio clínico controlado randomizado. É neste contexto que surge o GEFAL 77 (Groupe d Etude Français Avastin versus Lucentis), um estudo de não inferioridade e de dupla ocultação que recrutou 501 doentes com DMI neovascular, em 38 centros oftalmológicos. A margem de não inferioridade estabelecida foi de 5 letras na escala ETDRS. Os doentes foram randomizados para tratamento com ranibizumab (0.5 mg) ou bevacizumab (1.25 mg). Após administração de três doses consecutivas com periodicidade mensal, seguiu-se um regime de tratamento PRN. Após 12 meses, e no que diz respeito à acuidade visual, foi demonstrada a não inferioridade do bevacizumab em relação ao ranibizumab. Os resultados referentes aos parâmetros angiográficos (extravasamento de contraste) e da OCT (espessura macular, fluido subretiniano ou intrarretiniano) foram similares nos dois grupos de tratamento. Quanto ao número de injeções necessário não se detetaram diferenças significativas entre as duas substâncias. Neste estudo, os perfis de segurança do bevacizumab e do ranibizumab parecem ser semelhantes, já que não se encontraram diferenças significativas nas taxas de mortalidade e de eventos trombóticos venosos ou arteriais. De igual forma, a proporção de doentes com pelo menos um evento adverso grave foi pequena e similar nos dois grupos. Por fim, importa referir que a ocorrência de reações oculares graves foi rara. O ensaio MANTA 78 (Avastin versus Lucentis in Age-related Macular Degeneration) constituiu mais um contributo para aumentar a evidência disponível relativamente à eficácia e segurança do bevacizumab. Foi um estudo de dupla ocultação e de não inferioridade (margem de não inferioridade de 7 letras na escala ETDRS) que decorreu em 10 centros oftalmológicos austríacos 19