Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências. Avaliação de Tecnologias em Saúde

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1 Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências Avaliação de Tecnologias em Saúde Implante intravítreo de polímero farmacológico de liberação controlada no tratamento de edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina e de edema macular diabético. Ozurdex (implante intravítreo com dexametasona) Porto Alegre, abril de 2016.

2 Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências Unimed Federação RS Avaliação de Tecnologias em Saúde Título: Implante intravítreo de polímero farmacológico de liberação controlada no tratamento de edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina e de edema macular diabético. Ozurdex (implante intravítreo com dexametasona) Revisores e Consultores: Dr. Vítor M. Martins, Dr. Joel Lavinsky, Dr. Fernando H. Wolff, Dr. Alexandre M. Pagnoncelli, Dr. Daniel Lavisnky. Data da Revisão: Abril/2016 Síntese da Recomendação Objetivo: Determinar se há evidências científicas na literatura de benefício associado ao uso de implante intravítreo de polímero farmacológico de liberação controlada (Ozurdex ) no tratamento de edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina e de edema macular diabético. Introdução: Retinopatia diabética é uma das principais causas de perda visual no mundo. A perda visual da retinopatia diabética pode ser secundária a edema macular (espessamento e edema da retina com envolvimento da mácula), hemorragia de neovasos, descolamento de retina ou glaucoma neovascular. A ampla maioria dos pacientes que desenvolvem retinopatia diabética são assintomáticos até estágios mais tardios. Oclusão venosa retiniana também é outra causa frequente de perda visual, estando também associado ao edema macular. Após a retinopatia diabética, é a principal causa de perda visual por patologia vascular retiniana. Oclusões retinianas podem ser divididas em oclusão de veia central da retina, oclusão hemisférica e oclusão de ramo venoso retiniano. Em geral, a queixa do paciente é baixa de acuidade visual unilateral, súbita e indolor. Entre as opções de tratamento para edema macular, podem ser citados anti-vegf intravítreo, corticóide intravítreo e fotocoagulação com laser. Nos últimos anos, implantes intravítreos com liberação de corticosteroides surgiram como opção terapêutica para edema macular. No nosso meio está disponível o Ozurdex, implante intravítreo biodegradável de liberação prolongada de dexametasona. Sumário das evidências Edema macular diabético - Revisão sistemática e ensaios clínicos randomizados sugerem melhora na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a procedimento simulado, no tratamento de edema macular diabético. - 1 ensaio clínico randomizado sugere eficácia semelhante na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a bevacizumab, no tratamento de edema macular diabético. - Revisão sistemática e ensaios clínicos randomizados sugerem aumento na pressão intraocular e na incidência de catarata com uso de implante intravítreo de dexametasona, no tratamento de edema macular diabético. Edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina - Revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados sugerem melhora na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a procedimento simulado, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. - 1 ensaio clínico randomizado sugere eficácia semelhante na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a bevacizumab, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. - Revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados sugerem aumento na pressão intraocular com uso de implante intravítreo de dexametasona, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. Recomendações 1. Implante intravítreo de dexametasona está associado com melhora clínica no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético, quando comparado a procedimento simulado. 2. Não há estudos de grande porte e com metodologia adequada comparando diretamente implante intravítreo de dexametasona com tratamentos alternativos disponíveis para edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético. 3. A taxa de complicações associada ao implante intravítreo de dexametasona, especialmente quanto ao aumento na pressão intraocular e na incidência de catarata, parece estar aumentada quando comparado a outras terapias no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético. 4. Implante intravítreo de dexametasona possivelmente seja benéfico em pacientes que não tolerem ou falharam a tratamentos alternativos. (Recomendação de Grau B)

3 Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências Revisão da Literatura e Proposição da Recomendação: Dr. Vítor M. Martins Dr. Joel Lavinsky Consultor Metodológico: Dr. Fernando H. Wolff Médico Consultor em Oftalmologia: Dr. Daniel Lavinsky Coordenador: Dr. Alexandre M. Pagnoncelli Cronograma de Elaboração da Avaliação Reunião do Colégio de Auditores: escolha do tópico para avaliação e perguntas a serem respondidas. Início dos trabalhos de busca e avaliação da literatura. Análise dos trabalhos encontrados e elaboração do plano inicial de trabalho. Reunião da Câmara Técnica de Medicina Baseada em Evidências para análise da literatura e criação da versão inicial da avaliação. Elaboração do protocolo inicial da Avaliação. Reunião da Câmara Técnica com Médico Especialista e Auditor para apresentação dos resultados e discussão. Revisão do formato final da avaliação: Câmara Técnica, Médico Especialista e Auditor. Encaminhamento da versão inicial das Recomendações para os Médicos Auditores e Cooperados. Apresentação do protocolo na reunião do Colégio de Auditores. Encaminhamento e disponibilização da versão final para os Médicos Auditores e Médicos Cooperados.

4 MÉTODO DE REVISÃO DA LITERATURA Estratégia de busca da literatura e resultados 1. Busca de avaliações e recomendações elaboradas por entidades internacionais reconhecidas em avaliação de tecnologias em saúde: National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) National Guideline Clearinghouse (NGC) 2. Busca de revisões sistemáticas e metanálises (PubMed, Cochrane e SUMSearch). 3. Busca de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que não estejam contemplados nas avaliações ou metanálises identificadas anteriormente (PubMed, Cochrane e SUMSearch). Havendo metanálises e ensaios clínicos, apenas estes estudos serão contemplados. Na ausência de ensaios clínicos randomizados, busca e avaliação da melhor evidência disponível: estudos não-randomizados ou não-controlados. 4. Identificação e avaliação de protocolos já realizados por comissões nacionais e dentro das UNIMED de cada cidade ou região. Serão considerados os estudos metodologicamente mais adequados a cada situação. Estudos pequenos já contemplados em revisões sistemáticas ou metanálises não serão posteriormente citados separadamente, a menos que justificado. Apresentação da Recomendação: Descreve-se sumariamente a situação clínica, a tecnologia a ser estudada e a questão a ser respondida, discutem-se os principais achados dos estudos mais relevantes e com base nestes achados seguem-se as recomendações específicas. Quando necessário são anexadas classificações ou escalas relevantes para utilização mais prática das recomendações. Para cada recomendação, será descrito o nível de evidência que suporta a recomendação, conforme a tabela abaixo: Graus de Recomendação A Resultados derivados de múltiplos ensaios clínicos randomizados ou de metanálises ou revisões sistemáticas B C Resultados derivados de um único ensaio clínico randomizado, ou de estudos controlados não-randomizados Recomendações baseadas em séries de casos ou diretrizes baseadas na opinião de especialistas.

5 1. Condição Clínica Retinopatia diabética é uma das principais causas de perda visual no mundo. A perda visual da retinopatia diabética pode ser secundária a edema macular (espessamento e edema da retina com envolvimento da mácula), hemorragia de neovasos, descolamento de retina ou glaucoma neovascular. A ampla maioria dos pacientes que desenvolvem retinopatia diabética são assintomáticos até estágios mais tardios. O edema macular pode ocorrer em qualquer estágio da retinopatia diabética. É definido como o espessamento e edema da retina com envolvimento da mácula. Edema macular clinicamente significativo é definido como: edema retiniano dentro de 500 microns de distância a partir do centro da fóvea, exsudato duro dentro de 500 microns a partir do centro da fóvea se associado com espessamento retiniano adjacente, ou edema retiniano do tamanho de um diâmetro papilar (1500 microns) ou maior, e qualquer parte deste esteja dentro do diâmetro de um disco papilar, a partir do centro da fóvea. Tratamento profilático de edema macular que não é clinicamente significativo não é recomendado. No entanto, tratame - (VEGF) intravítreo, fotocoagulação com laser e corticóide intravítreo. Oclusão venosa retiniana é outra uma causa frequente de perda visual, acometendo 0,1-0,5% da população de adultos e idosos. Após a retinopatia diabética, é a principal causa de perda visual por patologia vascular retiniana. Oclusões retinianas podem ser divididas em oclusão de veia central da retina, oclusão hemisférica e oclusão de ramo venoso retiniano. Os fatores de risco mais importantes são hipertensão arterial sistêmica e idade avançada. Na maioria dos casos, a doença arterial retiniana é o fator predominante para a oclusão venosa. Os sintomas da oclusão venosa dependem do local acometido e da severidade da oclusão. Eles resultam da combinação de isquemia retiniana, exsudatos, edema macular e hemorragias intra-retinianas. Em geral, a queixa do paciente é baixa de acuidade visual unilateral, súbita e indolor. Além disso, podem ocorrer perda de campo visual, ou até quadros assintomáticos. O tratamento do edema macular secundário a oclusão deve ser feito prontamente, já que danos permanentes aos fotorreceptores ocorrem nos primeiros 3 meses após a oclusão. Entre as opções de tratamento, podem ser citados anti-vegf intravítreo, corticóide intravítreo e fotocoagulação com laser. 2. Descrição da Intervenção Ozurdex é um sistema aplicador de implante de dexametasona em uma matriz biodegradável. O implante apresenta aproximadamente 0,45 mm de diâmetro e até 6,5 mm de comprimento. O implante em forma de bastonete é embutido em uma agulha durante o processo de fabricação, montado no aplicador e embalado em um envelope e finalmente esterilizado por radiação gama. Assim, Ozurdex é um implante inserido em aplicador plástico de uso único, estéril, que facilita a injeção do implante diretamente no humor vítreo. O procedimento de injeção intravítrea deve ser realizado sob condições controladas assépticas, que incluem o uso de luvas esterilizadas, campo cirúrgico estéril, e espéculo palpebral estéril (ou equivalente). Antes da injeção devem ser administrados anestésico adequado e antibiótico de amplo espectro. Cada aplicador apenas pode ser

6 utilizado para o tratamento de um olho. Se o olho contralateral requerer tratamento, um novo aplicador deve ser utilizado. A posologia recomendada é de 0,7 mg de dexametasona (1 implante de Ozurdex ) por olho. A re-aplicação é recomendada a critério médico segundo a evolução do paciente, ou aproximadamente a cada 6 meses. 3. Objetivo da Recomendação Determinar se há evidências científicas na literatura de benefício associado ao uso de implante intravítreo de polímero farmacológico de liberação controlada (Ozurdex ) no tratamento de edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina e de edema macular diabético. 4. Resultados da Busca da Literatura 4.1 Avaliações de tecnologia em saúde e diretrizes nacionais e internacionais - NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Reino Unido): 2 avaliações (2015 e 2011). - CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health): 1 avaliação (2012). - NGC (National Guideline Clearinghouse): não encontradas avaliações específicas 4.2 Metanálises e Revisões Sistemáticas: Ensaios Clínicos Randomizados: 7.

7 5. Síntese dos Estudos Resultados da busca na literatura e síntese dos estudos metodologicamente mais adequados: Avaliações de tecnologia em saúde e diretrizes Avaliação de tecnologia em saúde publicada pelo CADTH em 2012, acerca de implante intravítreo de dexametasona no tratamento de edema macular nas oclusões venosas centrais da retina, revisou dados de 2 ECR nos quais a proporção de pacientes que obteve melhora mínima de 15 letras ou mais na acuidade visual foi significativamente maior no grupo dexametasona comparado com tratamento simulado nos dias 30 e 60, porém não nos dias 90 e 180. Devido à incerteza acerca da duração do efeito do tratamento, existe considerável incerteza sobre a custo-efetividade do implante intravítreo de dexametasona comparado com tratamento simulado. De acordo com avaliação de tecnologia em saúde publicada pelo NICE em 2011: - implante intravítreo de dexametasona é recomendado como uma opção para tratamento de edema macular nas oclusões venosas centrais da retina; - implante intravítreo de dexametasona é recomendado como uma opção para tratamento de edema macular nas oclusões venosas de ramo da retina quando: tratamento com fotocoagulação com laser não teve benefício ou tratamento com fotocoagulação com laser não foi considerado adequado devido à extensão da hemorragia macular De acordo com avaliação de tecnologia em saúde publicada pelo NICE em 2015, implante intravítreo de dexametasona é recomendado como uma opção para tratamento de edema macular diabético somente se: o implante será feito em olho com lente intraocular e o edema macular diabético não respondeu a tratamento sem corticóide, ou tal tratamento não foi considerado adequado

8 Edema macular diabético Revisões sistemáticas e metanálises Estudo Material e métodos Desfechos Resultados Ford, 2013 Revisão sistemática (busca até jul/2012). Acuidade visual com melhor correção. 2 ECR avaliando implante intravítreo de dexametasona (DEX). Estudos comparando diferentes tratamentos para edema macular diabético (ECRs para efetividade e observacionais para segurança). Seguimento de pelo menos 6 meses. Eventos adversos. Haller et al (171 olhos) randomizaram pacientes com edema macular persistente ( 90 dias de duração) para DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg ou observação. Em 3 meses, melhora mínima de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi observada em mais olhos no grupo DEX 0,7 mg (33,3%) e DEX 0,35 mg (21,1%) do que no grupo observação (12,3%; p = 0,007 vs. DEX 0,7 mg). Em 6 meses, não houve diferença significativa na melhora mínima de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção entre os grupos: DEX 0,7 mg (30%), DEX 0,35 mg (19%) e grupo observação (23%; p 0,4 para tratamento vs. observação). Não houve diferença significativa na incidência ou progressão de catarata entre os grupos. A porcentagem de olhos com pressão intraocular de 25 mmhg ou mais foi de 13,2% para DEX 0,7 mg, 16,4% para DEX 0,35 mg, e 0% para grupo observação. Olhos com PIO aumentada foram manejados com sucesso com tratamento tópico ou observação. Callanan et al (n = 253) randomizaram pacientes com edema macular diabético para DEX 0,7 mg combinado com fotocoagulação com laser no mês 1

9 vs. implante simulado e fotocoagulação com laser no mês 1, podendo receber mais 3 tratamentos adicionais com laser e 1 tratamento adicional com DEX ou implante simulado. Em 12 meses, não houve diferença significativa de melhora mínima de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção entre grupo combinado (27,8%) e laser isolado (23,6%), p = 0,453. Porém, houve diferença a favor do grupo combinado vs. laser isolado, no mês 1 (23,8% vs. 4,7%; p < 0,001) e no mês 9 (31,7% vs. 17,3%; p = 0,007). Hemorragia conjuntival relacionado ao implante de DEX (21,6%) e simulado (18,1%) foi o evento adverso mais comum. Eventos adversos relacionados a catarata foram mais comuns em olhos fácicos no grupo combinado (22,2%) comparado com lsaer isolado (9,5%), p = 0,017. Aumento de pressão intraocular ocorreu mais frequentemente no grupo combinado, quando comparado ao laser isolado. A porcentagem de olhos com pressão intraocular de 25 mmhg ou mais em qualquer momento do estudo foi de 16,8% para grupo combinado. Olhos com PIO aumentada foram manejados com sucesso com tratamento tópico ou observação.

10 Ensaios clínicos randomizados Estudo Material e métodos Desfechos Resultados Maturi, 2015 ECR Mudança da acuidade visual, Seguimento de 12 meses. espessura do subcampo central. Gillies, 2014 N = 30 pacientes / 40 olhos População: pacientes com edema macular diabético com resposta incompleta a injeções de anti-vegf. Intervenção: - terapia combinada: implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg + bevacizumab 1,25 mg (Avastin). Protocolo: Avastin na linha de base e DEX no mês 1, 5 e 9. - monoterapia: bevacizumab 1,25 mg (Avastin) mensal, se indicado. ECR N = 88 olhos População: pacientes com edema macular diabético. Acuidade visual com melhor correção, redução média na espessura macular central, eventos adversos. Mudança da acuidade visual média em 12 meses foi semelhante entre os grupos (combinado: +5,4 letras; monoterapia: +4,9 letras; diferença = 0,2, IC95% = 5,9 6,3; = 0,75) A redução média na espessura do subcampo central foi maior b ( 45 µm vs 30 µm, difference = 69 µm, IC95% = 9 129; p = 0,03). 7 olhos desenvolveram pressões intraoculares > 21 mmhg (6 no grupo combinado e 1 no monoterapia). Houve piora da catarata em 9 pacientes após implante de DEX. Seguimento de 12 meses. Melhora de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi observado em 17 (40%) dos olhos tratados com bevacizumab comparado a 19 (41%) nos tratados com DEX (p = 0,83). Intervenção: implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg a cada 16 semanas vs. bevacizumab 1,25 A redução média na espessura macular central foi de 122 µm no grupo bevacizumab e 187 µm no grupo DEX (p = 0,015).

11 mg a cada 4 semanas, conforme necessidade. Olhos tratados com bevacizumab receberam uma média de 8,6 injeções comparado com 2,7 implantes no grupo DEX. Ao longo do estudo, 12 olhos desenvolveram pressões intraoculares > 25 mmhg (todos no grupo DEX). Boyer, 2014 ECR N = 1048 População: pacientes com edema macular diabético. Intervenção: implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg vs. DEX 0,35 mg vs. procedimento simulado. Pacientes poderiam ser tratados novamente com frequência não maior que a cada 6 meses. Acuidade visual com melhor correção, redução média na espessura retiniana central, eventos adversos. 4 olhos de 62 não-pseudofácicos necessitaram cirurgia de catarata (1 no grupo bevacizumab e 3 no DEX). Seguimento de 3 anos. Número médio de tratamentos em 3 anos foi 4,1, 4,4 e 3,3 com DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg e procedimento simulado, respectivamente. Melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi maior com DEX 0,7 mg (22,2%) e DEX 0,35 mg (18,4%) do que (12%; 0,018) A redução média na espessura retiniana central foi maior com DEX 0,7 mg (-111,6 µm) e DEX 0,35 mg (-107,9 µm) do que procedimento simulado (-41,9 µm; p < 0,001). Taxa de eventos adversos relacionados a catarata em olhos fácicos foi de 67,9%, 64,1% e 20,4% nos grupos DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg e procedimento simulado, respectivamente.

12 Taxa de eventos adversos relacionados a aumento da pressão intraocular foi de 36%, 34,1% e 5,1% nos grupos DEX 0,7 mg, DEX 0,35 mg e procedimento simulado, respectivamente. Edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina Revisões sistemáticas e metanálises Estudo Material e métodos Desfechos Resultados Revisão sistemática (busca até Acuidade visual com melhor nov/2014). correção. Gewaily, 2015 ECR comparando corticóide intravítreo vs. observação no edema macular nas oclusões venosas centrais da retina. Seguimento de pelo menos 6 meses. Eventos adversos. 1 ECR avaliando implante intravítreo de dexametasona (DEX), descrito com detalhes em tabela abaixo (Haller et al). Os autores da revisão concluem que a avaliação qualitativa dos resultados indicam que implante de DEX não está associado a melhora da acuidade visual após 6 meses em pacientes com edema macular nas oclusões venosas centrais da retina. Regnier, 2015 Metanálise em network (busca até ago/2014). ECR comparando diferentes tratamentos nas oclusões venosas de ramo da retina. Ganho de letras na acuidade visual com melhor correção e aumento da pressão intraocular. 8 ECR (n = 1743), sendo 2 avaliando implante intravítreo de dexametasona (DEX). A probabilidade de ser o tratamento mais eficaz nos meses 6 e 12, baseado em ganho de letras, foi 54% para sonoterapia com ranibizumab, 30% para aflibercept, 16% para ranibizumab + laser e 0% para implante de dexametasona, laser ou placebo.

13 A probabilidade de ser o tratamento mais eficaz para ganho 15 letras foi 39% para aflibercept, 35% para sonoterapia com ranibizumab, 24% para ranibizumab + laser, 2% para implante de dexametasona, e menos que 1% para laser or placebo. Implante de dexametasona foi associado com pressão intraocular significativamente maior que agentes anti-vegf (OR 13,1, IC95% 1,7 a 116,9). Ford, 2014 Metanálise em network (busca até mar/2013). ECR comparando diferentes tratamentos nas oclusões venosas centrais da retina. Ganho 3 linhas, perda 3 linhas ou mudança média na acuidade visual com melhor correção. 7 ECR, sendo 1 avaliando implante intravítreo de dexametasona (DEX). Para a proporção de pacientes com ganho 3 linhas, triamcinolona 4 mg, ranibizumab 0,5 mg, bevacizumab 1,25 mg e aflibercept 2 mg tiveram maior probabilidade de serem mais efetivos que placebo e dexametasona.

14 Ensaios clínicos randomizados Estudo Material e métodos Desfechos Resultados Maturi, 2014 ECR Mudança da acuidade visual, Seguimento de 6 meses. eventos adversos. Gado, 2014 N = 30 olhos População: pacientes com edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina. Intervenção: - terapia combinada: bevacizumab 1,25 mg + implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg. - monoterapia: bevacizumab 1,25 mg + procedimento simulado. ECR N = 60 olhos População: pacientes com edema macular nas oclusões venosas centrais da retina. Intervenção: bevacizumab 1,25 mg vs. implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg. Acuidade visual com melhor correção, eventos adversos. Mudança da acuidade visual média foi semelhante entre os grupos (combinado: 0,1±13,3 letras; monoterapia: 2,3±7,7 letras; p = 0,75). 1 paciente no grupo combinado necessitou cirurgia de catarata e 1 em cada grupo apresentou aumento da pressão intraocular (> 21 mmhg). Seguimento de 6 meses. Não houve diferença significativa na acuidade visual com melhor correção entre os 2 grupos (p > 0,05). Média da pressão intraocular foi maior no grupo DEX (18 mmhg) comparado ao bevacizumab (16 mmhg) ao final de 6 meses, p = 0,015.

15 Haller, 2010 ECR N = 1267 População: pacientes com edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina. Intervenção: implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg vs. DEX 0,35 mg vs. procedimento simulado Tempo para atingir melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção, espessura macular central, segurança. Seguimento de 6 meses. Os grupos DEX 0,7 mg e DEX 0,35 atingiram melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção significativamente mais rápido que o grupo tratamento simulado. No dia 180, a taxa de resposta cumulativa foi 41% para DEX 0,7 mg, 40% para DEX 0,35 mg e 23% para procedimento simulado. A proporção de olhos que atingiram melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi maior em ambos os grupos DEX comparado ao procedimento simulado do dia 30 ao 90 (p < 0,001). No grupo DEX 0,7 mg, a proporção de olhos que atingiram melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção no dia 180 foi 22%, sem diferença significativa em relação ao procedimento simulado (18%). A redução média na espessura do subcampo central foi maior no grupo DEX 0,7 mg (208 µm) e DEX 0,35 mg (177 µm) do que no procedimento simulado (85 µm; p < 0,001) no dia 90, mas não foi significativo no dia 180. Taxa de eventos adversos relacionados a catarata foi de 7,3% no grupo DEX 0,7 mg, 4,1% no grupo DEX 0,35 mg e 4,5% no grupo simulado (p = 0,079). Hipertensão ocular ocorreu mais frequentemente

16 nos grupos DEX 0,7 mg (4%) e DEX 0,35 mg (3,9%) do que no simulado (0,7%; p 0,002). Edema macular (múltiplas etiologias) Ensaios clínicos randomizados Estudo Material e métodos Desfechos Resultados ECR Melhora de 10 letras ou mais na Seguimento de 6 meses. acuidade visual com melhor N = 315 correção, melhora de 15 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção, eventos adversos. Kuppermann, 2007 População: pacientes com edema macular persistente de diferentes etiologias, incluindo edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina e edema macular diabético. Intervenção: implante intravítreo de dexametasona (DEX) 0,7 mg vs. DEX 0,35 mg vs. observação. No dia 90, melhora de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi alcançada em maior proporção por pacientes no grupo DEX 0,7 mg (35%) ou 0,35 mg (24%), que pacientes somente observados (13%; p < 0,001 vs. DEX 0,7 mg; p = 0,04 vs. DEX 0,35 mg); melhora de 10 letras ou mais na acuidade visual com melhor correção foi alcançada em 18% dos pacientes tratados com DEX 0,7 mg vs. 6% dos somente observados (p = 0,006). Em 3 meses de seguimento, 11% dos pacientes tratados e 2% dos observados tiveram aumentos da pressão intraocular de 10 mmhg ou mais.

17 6. Benefícios esperados - Edema macular diabético o Revisão sistemática e ensaios clínicos randomizados sugerem melhora na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a procedimento simulado, no tratamento de edema macular diabético. o 1 ensaio clínico randomizado sugere eficácia semelhante na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a bevacizumab, no tratamento de edema macular diabético. o Revisão sistemática e ensaios clínicos randomizados sugerem aumento na pressão intraocular e na incidência de catarata com uso de implante intravítreo de dexametasona, no tratamento de edema macular diabético. - Edema macular nas oclusões venosas de ramo e central da retina o Revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados sugerem melhora na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a procedimento simulado, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. o 1 ensaio clínico randomizado sugere eficácia semelhante na acuidade visual com uso de implante intravítreo de dexametasona, quando comparada a bevacizumab, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. o Revisões sistemáticas e ensaios clínicos randomizados sugerem aumento na pressão intraocular com uso de implante intravítreo de dexametasona, no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina. 7. Interpretação e Recomendações 1. Implante intravítreo de dexametasona está associado com melhora clínica no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético, quando comparado a procedimento simulado. 2. Não há estudos de grande porte e com metodologia adequada comparando diretamente implante intravítreo de dexametasona com tratamentos alternativos disponíveis para edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético.

18 3. A taxa de complicações associada ao implante intravítreo de dexametasona, especialmente quanto ao aumento na pressão intraocular e na incidência de catarata, parece estar aumentada quando comparado a outras terapias no tratamento de edema macular nas oclusões venosas da retina e no edema macular diabético. 4. Implante intravítreo de dexametasona possivelmente seja benéfico em pacientes que não tolerem ou falharam a tratamentos alternativos. (Recomendação de Grau B) Comentário do médico consultor: O uso de implante intravítreo de dexametasona para edema macular diabético ou secundário a oclusão venosa pode corresponder a uma opção satisfatória de tratamento devido a sua liberação lenta no espaço intravítreo, inibição crônica do processo inflamatório e do edema macular. O edema macular diabético possui uma fase mediada por fatores de permeabilidade e angiogênicos como o VEGF e nesta fase os agentes quimioterápicos antiangiogênicos têm uma eficácia significativa e deve ser a primeira opção de tratamento. Porém uma parcela desses edemas apresentam eficácia reduzida aos anti-vegf principalmente por se encontrarem na fase inflamatória do edema macular e nestes casos o uso de agentes anti-inflamatórios como o implante intravítreo de dexamentasona pode apresentar eficácia superior associado ou não a fotocoagulação macular. Apesar de não haver grandes estudos comparativos em relação aos tratamentos disponíveis para edema macular diabético e relacionado a oclusão venosa, a diretriz atual é iniciar o tratamento com agentes quimioterápicos antiangiogênicos com primeira linha associados ou não a fotocoagulação macular com pelo menos três aplicações mensais e se não houver efeito satisfatório neste curso, opta-se pelo uso de implante intravítreo de dexametasona. Esta Câmara Técnica propõe-se a revisar seu parecer assim que novos estudos estejam disponíveis. Conclusão do parecer: abril/2016.

19 Bibliografia: 1. NICE. Technology appraisal guidance 349. Dexamethasone intravitreal implant for treating diabetic macular oedema CADTH. DEXAMETHASONE INTRAVITREAL IMPLANT (Ozurdex Allergan Inc.). Indication: Macular Edema Following Central Retinal Vein Occlusion NICE. Technology appraisal guidance 229. Dexamethasone intravitreal implant for the treatment of macular oedema secondary to retinal vein occlusion Ford JA. Current treatments in diabetic macular oedema: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Mar 1;3(3). pii: e Maturi RK. A 12-MONTH, SINGLE-MASKED, RANDOMIZED CONTROLLED STUDY OF EYES WITH PERSISTENT DIABETIC MACULAR EDEMA AFTER MULTIPLE ANTI-VEGF INJECTIONS TO ASSESS THE EFFICACY OF THE DEXAMETHASONE- DELAYED DELIVERY SYSTEM AS AN ADJUNCT TO BEVACIZUMAB COMPARED WITH CONTINUED BEVACIZUMAB MONOTHERAPY. Retina Aug;35(8): Gillies MC. A randomized clinical trial of intravitreal bevacizumab versus intravitreal dexamethasone for diabetic macular edema: the BEVORDEX study. Ophthalmology Dec;121(12): Boyer DS. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology Oct;121(10): Haller JA. Randomized controlled trial of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema. Arch Ophthalmol Mar;128(3): Callanan DG. Dexamethasone intravitreal implant in combination with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macular edema. Ophthalmology Sep;120(9): Gewaily D. Intravitreal steroids versus observation for macular edema secondary to central retinal vein occlusion. Cochrane Database Syst Rev Sep 9;9:CD Regnier SA. Comparative efficacy and safety of approved treatments for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion: a network meta-analysis. BMJ Open Jun 5;5(6):e Ford JA. Drug treatment of macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: a network meta-analysis. BMJ Open Jul 23;4(7):e Maturi RK. A 6-month, subject-masked, randomized controlled study to assess efficacy of dexamethasone as an adjunct to bevacizumab compared with bevacizumab alone in the treatment of patients with macular edema due to central or branch retinal vein occlusion. Clin Ophthalmol Jun 3;8: Gado AS. Dexamethasone intravitreous implant versus bevacizumab for central retinal vein occlusion-related macular oedema: a prospective randomized comparison. Clin Experiment Ophthalmol Sep-Oct;42(7): Haller JA. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology Jun;117(6): e3.

20 16. Kuppermann BD. Randomized controlled study of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with persistent macular edema. Arch Ophthalmol Mar;125(3):