2. Implicações clínicas. Figura 1 Variações percentuais desde os valores basais para o LDLc e a PCR, durante o estudo.

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1 Artigos e Estudos Comentados Terapêutica hipolipemiante combinada: utilização de estatina e inibidor da absorção 1. O ensaio clínico João Carvalho de Sousa Chefe de Serviço de Patologia Clínica do Hospital de Santa Maria Professor Associado, com Agregação, da Faculdade Medicina de Lisboa Investigador do Centro de Hematologia e Imunologia da Universidade de Lisboa, e do Instituto de Medicina Molecular da F.M.L. Conselheiro da Liga Mediterrânica contra as Doenças Tromboembólicas, em representação de Portugal. Fundador da Sociedade Portuguesa de Trombose e Hemostase de que foi Secretário-geral e Presidente durante vários mandatos. Dedica-se sobretudo à área de Hemostase e Trombose, interessando-se particularmente sobre as interacções entre Hemostase e Metabolismo Lipídico. Foi membro investigador do CNRS e INSERM neste campo Artigo Original Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: Foram recentemente publicados os resultados do ensaio clínico ENHANCE (Ezetimibe and Sinvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression), resultando numa significativa controvérsia, que aliás tem ocupado nos últimos tempos todos os que se dedicam ao controlo farmacológico dos níveis lipídicos, na prevenção e terapêutica da doença cardiovascular. O estudo comparou a eficácia e segurança da terapêutica com sinvastatina (80 mg/dia) com a associação de sinvastatina (80 mg/dia) e ezetimibe (10 mg/dia), na redução da espessura da íntima-média carotídea (cimt), avaliada por ultrasonografia (Modo-B), em 720 doentes com Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica (HF). Incluiram-se doentes com níveis superiores a 210 mg/dl de colesterol das LDL (cldl) (mesmo depois de wash-out terapêutico), com uma média de idades de 46 anos, sendo 51% do sexo masculino e 81% já tinham feito terapêutica com estatinas. Partindo de níveis basais de 317,8 mg/dl e de 319 mg/ dl de cldl para o grupo em monoterapia com sinvastatina e para o grupo com terapêutica de associação com ezetimibe respectivamente, após 2 anos de terapêutica, o cldl diminuiu 39,1% no grupo em monoterapia e 55,6% no grupo de associação, apresentando portanto uma diferença significativa de 16,5 % entre os dois grupos (p<0,01) (Figura 1). Relativamente ao colesterol total (CT) e Triglicéridos (TG), registou-se igualmente uma redução adicional significativa com a associação de ezetimibe (variação de -31,9 % para 45,3 % relativamente ao CT e de -23,2% para 29,8% relativamente aos TG, p<0,01 para qualquer deles). Salienta-se que os níveis de Apo B foram também significativamente inferiores com a terapêutica de associação (p<0,01). É interessante notar que se registou uma diferença significativa entre os dois grupos para a Proteína C reactiva (PCR) (p<0,01), com uma diminuição adicional de 26% para o grupo em terapêutica de associação (Figura 1). Inversamente, os valores das medições médias da cimt não revelaram qualquer alteração durante o período de 2 anos de avaliação. Além disso, não se verificaram também quaisquer diferenças entre os dois grupos, situando-se em valores médios de 0,69 mm e 0,71 mm ao longo do estudo (Figura 2). O número de observações completas obtidas superou os 88%, com um desvio-padrão entre medições emparelhadas da cimt inferior a 0,056 mm. 76

2 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág Figura 1 Variações percentuais desde os valores basais para o LDLc e a PCR, durante o estudo. Ambos os regimes terapêuticos foram bem tolerados e o perfil de segurança verificado relativamente aos efeitos adversos hepáticos e musculares esteve de acordo com o esperado para estas terapêuticas. Assim, a terapêutica de associação em doentes com HF não resultou numa diferença significativa na cimt comparada com a administração da sinvastatina isolada, apesar de reduções adicionais significativas da PCR e do cldl. 2. Implicações clínicas 2.1 Alteração da parede vascular Nos pressupostos deste estudo clínico assumem-se dois aspectos fundamentais, relativos à parede artetial. O primeiro está em considerar que quanto maior a redução do cldl, maior será a diminuição do desenvolvimento de aterosclerose, independentemente dos fármacos utilizados. O segundo diz respeito a considerar que a diminuição da 77

3 Terapêutica hipolipemiante combinada: utilização de estatina e inibidor da absorção. espessura da camada íntima-média arterial é uma boa avaliação do processo aterosclerótico. Daqui resulta que os próprios autores tenham sugerido que uma das possíveis explicações para os resultados obtidos seria a de que a medição da cimt não reflectisse com exactidão a patologia arterial, pelo menos nestes doentes. Colocou-se igualmente a hipótese de que estes doentes não teriam uma cimt suficientemente elevada para possibilitar a sua redução de forma significativa. Finalmente, poderão explicar-se estes resultados considerando que o ezetimibe não possui os efeitos vasculares atribuídos às estatinas e que não assegura da mesma forma a redução da aterogénese, mesmo com redução acentuada do cldl. A comunidade científica reagiu aos resultados do ENHANCE com muita dificuldade em aceitar que a avaliação da cimt não tenha uma boa correlação com o desenvolvimento de aterosclerose. De facto, vários estudos com estatinas têm demonstrado que a estabilização, ou mesmo diminuição, da cimt apresenta um boa correlação com a diminuição de eventos cardiovasculares. Espeland e col. publicaram uma revisão de vários estudos sobre este tema 2, concluindo que existem evidências suficientes para considerar a cimt como um marcador de risco de eventos cardiovasculares. Por outro lado, os estudos realizados com estatinas para avaliação da superioridade de regimes terapêuticos mais agressivos, também têm confirmado de forma sistemática uma regressão ou estabilização da IMT coronária ou carotídea nas terapêuticas hipolipemiantes intensivas 3-5. Figura 2 Variação da IMT carotídea durante os dois anos do estudo (valores médios). a suposição de que poderá não existir um efeito correspondente a nível de redução de eventos cardiovasculares, poderá antes atribuir-se à conhecida ausência de efeitos pleiotrópicos vasculares do ezetimibe, que têm sido sistematicamente evidenciados para as estatinas. Particularmente, o estudo ASAP (Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia) 6 tem sido repetidamente citado, considerando as suas semelhanças com o ENHANCE. O ASAP foi também realizado em doentes com HF, durante 2 anos, e utilizou a sinvastatina em dose convencional (40mg/dia) versus a atorvastatina em dosagem de 80mg/dia, permitindo evidenciar, como esperado, a superioridade da terapêutica mais intensiva na redução da cimt. Deve assinalar-se que neste estudo, o cross-over dos doentes, passando de sinvastatina (40mg) para atorvastatina (80mg) revelou uma diminuição significativa da cimt até ao momento não verificada nos mesmos doentes. Ainda que alguns argumentos tivessem surgido para salientar que a cimt nos doentes incluídos no EHNANCE era bastante inferior à dos doentes analisados no ASAP, podendo assim influenciar os resultados, o facto é que mesmo no sub-grupo de doentes com valores mais eleva - dos de IMT, o estudo não apresentou também resultados significativos. Da mesma forma, a análise do sub-grupo de doentes sem terapêutica anterior com estatinas (19% dos doentes) não ajudou a conseguir um resultado satisfatório para a redução da IMT no ENHANCE, contrariando assim a hipótese de que a terapêutica anterior tivesse contribuído para os resultados apurados. Assim, a terapêutica de inibição da absorção de colesterol com ezetimibe, não mostrou até ao momento qualquer potencialidade para reduzir a aterogénese, que as estatinas têm evidenciado. Ainda que uma redução da cimt não garanta per se uma redução de eventos 78

4 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág cardiovasculares, parece ser pouco provável que se possa esperar essa mesma redução de eventos clínicos sem uma diminuição da progressão da cimt. 2.2 O controlo dos níveis lipídicos e a globalidade de feitos benéficos Os resultados do ENHANCE confirmam a esperada redução adicional do CT, cldl e das Apo B, associando o ezetimibe à sinvastatina. Além disso, a redução mais acentuada verificada para a PCR está igualmente de acordo com uma diminuição da reacção inflamatória, que tem sido apontada como importante para os efeitos vasculares que acompanham o controlo dos níveis de colesterol. É evidente que o valor da redução lipídica como marcador biológico de redução de risco cardiovascular não fica posto em causa por estes resultados. Na realidade, a associação entre a diminuição do cldl e a correspondente redução de eventos está consagrada em inúmeros ensaios clínicos e em meta-análises 7 pelo que não deve colocar dúvidas, com base nos resultados do estudo ENHANCE. Pelo contrário, a suposição de que poderá não existir um efeito correspondente a nível de redução de eventos cardiovasculares, poderá antes atribuir-se à conhecida ausência de efeitos pleiotrópicos vasculares do ezetimibe, que têm sido sistematicamente evidenciados para as estatinas. Enquanto que a reacção inflamatória poderá ter maior importância na fase aguda dos eventos coronários, possivelmente com relevo nas placas mais instáveis, um outro conjunto importante de acções celulares pleiotrópicas, independentes da redução lipídica, podem ser determinantes do desenvolvimento aterosclerótico e de eventos clínicos. Existem diversos estudos que comparam a acção das estatinas (nomeadamente da sinvastatina) e do ezetimibe no que diz respeito a estes efeitos. Desde logo, a comparação das acções da sinvastatina e do ezetimibe, administrados isoladamente, sobre as células progenitoras endoteliais (EPC) revelou que a terapêutica com sinvastatina proporciona um aumento significativo das mesmas, que não se verifica com o ezetimibe 8. Deve salientar-se que o aumento das EPC verificado apenas com a sinvastatina, está relacionado com o prognóstico da doença isquémica cardíaca, sendo que um maior número de células progenitoras corresponde a maior período livre de eventos clínicos 9. Do mesmo modo, a vasodilatação mediada pelo fluxo com acetilcolina relaciona-se também positivamente com o aumento do número de EPC 10. Landmesser e col., estudaram também a produção endotelial de superóxido dismutase, com resultados sobreponíveis 8. O trabalho publicado por Efrati e col. 11 demonstra igualmente bem que existem efeitos vasculares dependentes das estatinas, que não se verificam com o ezetimibe. A comparação da terapêutica com sinvastatina (40mg) com a associação de ezetimibe e sinvastatina (10mg + 40mg), muito embora assegurando redução mais acentuada do cldl não produz alteração significativa na PCR e sobretudo na rigidez arterial avaliada pela pressão de pulso 11. Outros estudos compararam a associação do ezetimibe com outras estatinas. O estudo das acções sobre a inibição plaquetária e sobre o efeito anti-inflamatório comparando um regime de atorvastatina isolada (40mg) com a associação de ezetimibe e atorvastatina (10mg + 10mg) revelou que após 4 semanas de terapêutica existe uma diminuição significativa da expressão da P-selectina plaquetária com a atorvastatina, que não se verifica quando a extensa utilização do ezetimibe em alguns países, ainda que sem suporte em evidências clínicas consubstanciadas na demonstração da redução de eventos cardiovasculares, gerou intensa polémica. é utilizada a associação de ezetimibe e atorvastatina 12. No mesmo estudo, a avaliação dos efeitos anti-inflamatórios, avaliados pela expressão de RANTES, resulta em resultados sobreponíveis, que traduzem uma ausência de efeito para doses mais baixas de estatina quando associada ao ezetimibe 12. Fichischerer e col. avaliaram a vasodilatação mediada pelo fluxo com acetilcolina sob vários regimes terapêuticos 13. A comparação dos regimes terapêuticos de ezetimibe isolado e ezetimibe associado a sinvastatina, com a atorvastatina em dosagens de 10mg e de 40mg, revela uma vantagem significativa para a dosagem de Atorvastatina mais elevada 13. Na realidade, existem portanto várias evidências que permitem relacionar o benefício da terapêutica hipolipemiante com estatinas, não só à redução lipídica 79

5 Terapêutica hipolipemiante combinada: utilização de estatina e inibidor da absorção. como também aos seus efeitos pleiotrópicos. Estes mesmos efeitos, diferentes com estatinas diversas e em dosagens variáveis, mas que não se verificam com a administração do inibidor da absorção do colesterol, explicariam igualmente a ausência de benefício vascular obtido com o ezetimibe no estudo ENHANCE. conseguir uma optimização do tratamento hipolipemiante com estatinas, constituindo estas a primeira e a segunda escolha farmacológica, sempre antes de passar a uma fase posterior na qual a associação poderia eventualmente ser utilizada. 3. Considerações adicionais e enquadramento na problemática da terapêutica hipolipemiante A apresentação do estudo ENHANCE rodeou-se de alguma controvérsia. Dois aspectos contribuiram decisivamente para gerar opiniões diversas e um debate alargado sobre a utilização da terapêutica hipolipemiante com este inibidor da absorção do colesterol. Em primeiro lugar o facto dos patrocinadores terem retido a apresentação dos resultados finais do estudo durante um largo período de 18 meses. De facto, o ensaio clínico estava já completo muito antes da sua apresentação à imprensa em Janeiro de 2008 (Press release, 14 Janeiro 2008). Este atraso, indiciou a dificuldade em justificar estes resultados de alguma forma decepcionantes e o eventual impacto que eles pudessem vir a ter na utilização clínica do ezetimibe, incluindo repercussões financeiras decorrentes de uma eventual diminuição da prescrição. Em segundo lugar, a extensa utilização do Ezetimibe em alguns países, ainda que sem suporte em evidências clínicas consubstanciadas na demonstração da redução de eventos cardiovasculares, gerou intensa polémica. Em simultâneo com a publicação do ENHANCE, foi publicado um estudo mostrando que a proporção de prescrições de ezetimibe aumentaram no Canadá de 0,2 % para 3,4 % de 2003 a Nos EUA as percentagens de prescrições de ezetimibe relativamente a todos os hipolipemiantes, aumentaram de 0,2 % em 2002, para 15,2 % em Assinala-se que os custos associados à prescrição norte- -americana de ezetimibe ou associação de sinvastatina e ezetimibe ascenderam a $ US em As conclusões do painel de discussão, na sessão de abertura após a apresentação do estudo ENHANCE, foram muito no sentido de se conseguir uma optimização do tratamento hipolipemiante com estatinas, constituindo estas a primeira e a segunda escolha farmacológica, sempre antes de passar a uma fase posterior na qual a associação poderia eventualmente ser utilizada. A alternativa de utilizar baixa dosagem de estatina associada a ezetimibe, deve portanto aguardar resultados de evidências clínicas satisfatórias. A posição científica actual é também de grande expectativa 15. Em causa estão os resultados do ensaio clínico IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial - IMPROVE IT) 16 ainda em curso. Desenhado para avaliar objectivos clínicos de eventos cardiovasculares, espera-se que este estudo, comparando sinvastatina isolada (40mg) com a associação de ezetimibe (40mg + 10mg Ezetimibe), e realizado em doentes com síndroma coronária aguda, venha a esclarecer a utilidade ou não da terapêutica de associação de estatina e ezetimibe. João Carvalho de Sousa 80

6 Revista Factores de Risco, Nº12 JAN-MAR 2009 Pág Referências 1. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: Espeland, MA, O Leary DH, Terry, JG et al : Carotid intimalmedia thickness as a surrogate for cardiovascular disease events in trials of HMG-CoA reductase inhibitors. Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine ; 6:3 3. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P. et al : Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis.A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2004;291: John R. Crouse III, MD; Joel S. Raichlen, MD; Ward A. Et al : Effect of Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Low-Risk Individuals With Subclinical Atherosclerosis The METEOR Trial.JAMA. 2007;297: Nissen, SE, Nicholls S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13): Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomized, double-blind trial. Lancet. 2001;357: Efficacy and safety of cholesterol-lowering tratment: prospective meta-analysis of data from participants in 14 randomised trials of statins (Cholesterol treatment trialists`collaborators). Lancet. 2005; 366: Landmesser U, Bahlman F, Mueller M, et al : Simvastatin versus ezetimibe: pleiotropic and lipid-lowering effects on endothelial function in humans.circulation. 2005; 111: Werner N, Kosiol S, Schiegl T et al : Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. N Engl J Med. 2005; 353: Hill JM, et al : Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003; 348: Efrati S, Averbukh M, Dishy V, et al.: The effect of simvastatin, ezetimibe and their combination on the lipid profile, arterial stiffness and inflammatory markers. Eur J Clin Pharmacol 2007, 63: Piorkowski M, Fischer S, Stellbaum C et al. : Treatment with ezetimibe plus low-dose atorvastatin compared with higher-dose atorvastatin alone: is sufficient cholesterol-lowering enough to inhibit platelets? J. Am Coll cardiol. 2007; 49: Fichischerer S, Schmidt-Lucke C, Bojunga S et al : Differential effects of short-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD: clinical evidence for pleiotropic functions of statin therapy. Eur Heart J 2006; 27: Jackevicius CA, Tu JV, Ross JS, Ko DT, Krumholz HM: Use of ezetimibe in the United States and Canada. N Engl J Med ;358(17): Drazen JM, Jarcho JA, Morrissey S, Curfman GD. Cholesterol lowering and ezetimibe. N Engl J Med 2008; 358: Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA et al : Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J Nov;156 :