Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças.

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1 UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO CAROLINA BROTTO DE AZEVEDO Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças. RIBEIRÃO PRETO 2014

2 CAROLINA BROTTO DE AZEVEDO Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças. Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do Título de Doutor em Ciências Médicas. Área de Concentração: Morfofisiologia de Estruturas Faciais. Orientador: Prof. Dr. Edwin Tamashiro RIBEIRÃO PRETO 2014

3 AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE. FICHA CATALOGRÁFICA Azevedo, Carolina Brotto Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças. Ribeirão Preto, p. 11il. 30 cm Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de Concentração: Morfofisiologia de Estruturas Faciais. Orientador: Tamashiro, E. 1. Tonsilectomia; 2. Analgesia; 3. Medição de dor; 4. Manejo de dor; 5. Dipirona; 6. Acetaminofen (paracetamol); 7. Amoxicilina; 8. Ibuprofeno; 9. Prednisolona.

4 FOLHA DE APROVAÇÃO Aluno: Carolina Brotto de Azevedo Título: Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças. Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do Título de Doutor em Ciências Médicas. Área de Concentração: Morfofisiologia de Estruturas Faciais Aprovado em: / / Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura:

5 Dedicatória Aos meus pais, Cibele Brotto de Azevedo e Artur Ildefonso Correa de Azevedo e irmãos, Melissa Brotto de Azevedo Honorato e Artur Ildefonso Brotto de Azevedo, com amor e gratidão por todos os momentos que me fizeram chegar até aqui. Ao meu namorado e amigo, Lucas Rodrigues Carenzi, com admiração e gratidão por sua compreensão, presença, seu carinho e apoio ao longo do período de elaboração deste estudo.

6 Agradecimentos A Deus, agradeço por mais uma oportunidade concedida e pelas condições física e intelectual para poder aproveitá-la e finalizá-la com excelência. À disciplina de Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, agradeço pela oportunidade de realização do curso de doutorado. Aos colegas otorrinolaringologistas do programa de residência médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, agradeço pelo auxílio fundamental na execução do projeto. À profissional Mayara Piani, agradeço pela atenção e pelo auxílio técnico estatístico desde o desenvolvimento inicial até a conclusão do projeto. Aos otorrinolaringologistas Danielle Leite Cunha de Queiroz, Daniel Salgado Kupper e Lucas Rodrigues Carenzi, pessoas-chave na elaboração e execução do projeto. E, finalmente, agradeço ao meu orientador, Prof. Dr. Edwin Tamashiro, pelo apoio, pela atenção e pelo ensino durante o processo de definição, desenvolvimento e orientação, que tornaram possível a concretização de um projeto.

7 RESUMO

8 Resumo de AZEVEDO, CB. Estudo prospectivo e randomizado sobre diferentes intervenções farmacológicas no pós-operatório de tonsilectomia em crianças. 99f. Tese (Doutorado) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Introdução: A cirurgia para remoção das tonsilas palatinas em crianças é procedimento otorrinolaringológico mais realizado atualmente. Sua complicação mais frequente é a dor orofaríngea, que traz consigo a dificuldade de ingestão de alimentos e líquidos, perda das atividades de rotina e, em casos mais graves, desidratação e desequilíbrio hidroeletrolítico. Trata-se de um sintoma difícil de ser quantificado na população infantil, pois, muitas vezes, as crianças apresentam imaturidade quanto a experiências dolorosas prévias e dificuldade em expressar a sensação que experimenta. Não há consenso na literatura sobre os cuidados mais adequados para reduzir o processo doloroso no período de convalescência pós-operatória de tonsilectomia, incluindo a prescrição de medicamentos. Objetivos: Foram objetivos deste estudo: 1) comparar a eficácia de diferentes grupos de prescrições pós-operatórias em crianças submetidas à tonsilectomia quanto à evolução de dor, ao retorno à alimentação habitual, à redução da quantidade de analgésicos ingeridos por dia e ocorrência de febre; 2) avaliar se a ocorrência de efeitos colaterais se altera entre os diferentes grupos; 3) avaliar a correlação entre as duas escalas utilizadas para a medida de dor e a correlação dessas com a quantidade de analgésicos ingeridos diariamente pelos pacientes. Casuística e Métodos: Foi realizada a randomização e alocação de 225 pacientes submetidos à tonsilectomia em cinco grupos com diferentes prescrições pós-operatórias (#1: analgésicos, #2: analgésicos + amoxicilina, #3: analgésicos + ibuprofeno, #4: analgésicos + prednisolona, #5: analgésicos + amoxicilina + predninolona). A dor foi monitorizada durante os sete primeiros dias de pós-operatório por meio das escalas Parents Postoperative Pain Measurement (PPPM) e Escala de Faces de Dor Revisada (FPS-R), bem como análise da dose de analgésicos ingeridos por dia, do tempo de retorno à alimentação sólida habitual e da ocorrência de efeitos colaterais como febre, alterações gastrointestinais e sangramento. Resultados: A evolução da dor avaliada pela PPPM e FPS-R se mostrou estatisticamente semelhante em todos os grupos avaliados, independentemente das medicações que receberam no pós-operatório, assim como o retorno à alimentação habitual e a dose diária de analgésicos ingeridos. Os cinco diferentes grupos também não apresentaram diferenças quanto à presença de efeitos colaterais no pós-operatório. As duas escalas utilizadas apresentaram correlação significativa entre si e ambas com a quantidade de analgésicos ingeridos por dia. Conclusão: Após a tonsilectomia em crianças, a adição de amoxicilina, ibuprofeno, prednisolona ou amoxicilina mais prednisolona não apresentou melhora nos parâmetros de intensidade dolorosa, nem aceleraram o retorno à alimentação sólida habitual. Da mesma forma, não foram capazes de diminuir a quantidade de analgésicos ingeridos por dia, quando comparados ao grupo controle, com prescrição apenas de analgésicos

9 Resumo simples administrados quando necessário (Dipirona e Paracetamol). A ocorrência de eventos adversos, tais como hemorragia, febre e sintomas gastrointestinais também não sofreu influência dos medicamentos prescritos em cada grupo. Por apresentarem boa correlação entre si e com o número de analgésicos ingeridos por dia, PPPM e FPS-R mostraram-se escalas complementares na avaliação da dor em crianças e ferramentas úteis para quantificar o sintoma dor após a cirurgia. Palavras chaves: Tonsilectomia; Analgesia; Manejo da dor; Medidas de dor; Dipirona; Acetaminofeno (paracetamol); Amoxicilina; Ibuprofeno; Prednisolona.

10 ABSTRACT

11 Abstract de AZEVEDO, C.B. Prospective randomized study on the intervention of different drugs in postoperative of tonsillectomy in children. 99f. Thesis (Doctoral) - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Introduction: Surgery for removal of tonsils in children is the otorhinolaryngological surgery most often performed nowadays. The main complication associated with tonsillectomy is the oropharyngeal pain, which alters routine activities, difficults food and fluid intake, and in more severe cases lead to dehydration and hydroelectrolytic imbalance. Pain is a difficult symptom to quantify in children, because they often exhibit cognitive immaturity and difficulty to express the feeling they experience. Currently there is no consensus about the most appropriate care to reduce post-operative pain following tonsillectomy in children. Objectives: 1) To compare the effectiveness of different groups of postoperative prescriptions in children undergoing tonsillectomy on the evolution of pain, return to normal diet, and the amount of analgesics consumed per day; 2) To assess whether the occurrence of side effects differs between groups and 3) To evaluate the correlation between the two scales used to measure pain and their correlation with the amount of analgesics ingested by patients. Casuistic and Methods: Randomization and allocation of 225 patients undergoing tonsillectomy in 5 different groups of prescriptions, followed up by the assessment of postoperative pain by the Parents Postoperative Pain Measurement (PPPM), the Faces Pain Scale Revised (FPS-R) and the dose of analgesics consumed per day, time to return to normal solid diet and occurrence of side effects such as fever, bleeding and gastrointestinal disorders. Results: The evolution of pain assessed by the PPPM and FPS-R was statistically similar in all groups studied, regardless of which medications received postoperatively, as well as the return to normal diet, daily dose of analgesics and occurrence of adverse effects. PPPM and FPS-R significantly correlated with each other and with the amount of analgesics consumed per day. Conclusion: After tonsillectomy, the addition of drugs (amoxicillin, ibuprofen, prednisolone or amoxicillin plus prednisolone) showed no improvement in pain intensity in multiple parameters, return to usual solid food ingestion or amount of analgesics consumed per day compared to the controls. The various drugs used in each group also did not influence the occurrence of adverse events such as bleeding, fever and gastrointestinal symptoms. PPPM and FPS-R were significantly correlated with each other and both correlated with the daily dose of analgesics ingested. The two scales used to assess pain in children are useful tools to quantify pain after tonsillectomy. Keywords: Tonsillectomy; Analgesia; Pain management; Measures of pain; Dipyrone; Acetaminophen (paracetamol); Amoxicillin; Ibuprofen; Prednisolone

12 LISTA DE FIGURAS

13 Lista de Figuras Figura 1- Classificação do tamanho das tonsilas palatinas, segundo Brodsky (1989). Grau 1: ocupação entre 0-25% da hemiorofaringe; Grau 2: ocupação entre 26-50%; Grau 3: ocupação entre 31-75% e Grau 4: ocupação >75% da hemiorofaringe pela amígdala. (Fonte: Brodsky, 1989) Figura 2- Representação gráfica da Escala de Faces de Dor - Revisada (FPS-R) a ser assinalada pela criança Figura 3- Representação gráfica da análise de correlação entre PPPM e FPS-R em que círculos maiores representam mais indivíduos em cada intersecção de eixos. Correlação por regressão linear de efeitos mistos (p <0,0001) Figura 4- Análise de correlação entre PPPM, FPS-R e ingestão de analgésicos por dia. Círculos maiores representam mais indivíduos em cada intersecção de eixos. (A): ingestão de analgésicos por dia e correlação com PPPM pelo modelo de regressão de Poisson (p<0,0001). (B): ingestão de analgésicos por dia e correlação com FPS-R por regressão de Poisson (p<0,0001) Figura 5- Representação gráfica da evolução da dor nos cinco grupos, ao longo de sete dias de pós-operatório avaliada pela PPPM Figura 6- Representação gráfica da dor considerada intensa (escore 6) ao longo de sete dias de pós-operatório, avaliada pela FPS-R Figura 7- Representação gráfica da curva de sobrevida para análise do retorno à alimentação sólida entre os cinco grupos, ao longo de uma semana. Eixo das ordenadas (y) representa a probabilidade de uma criança alimentar-se apenas de líquido ou pastoso Figura 8- Representação gráfica da ocorrência dos efeitos colaterais gerais, ao longo da semana e em cada dia de observação Figura 9- Representação gráfica da distribuição em porcentagem da ocorrência de febre precoce (<48h) e tardia (>48h) entre os grupos nos períodos observados Figura 10- Representação gráfica da distribuição em porcentagem da ocorrência de efeitos gastrointestinais entre os grupos, ao longo de uma semana Figura 11- Representação gráfica da ocorrência de sangramento nos cinco grupos, ao longo de uma semana após a cirurgia... 54

14 LISTA DE TABELAS

15 Lista de Tabelas Tabela 1: Questionário sobre dor preenchido pelos pais ou responsáveis (PPPM - Parents Postoperative Pain Measurement) Tabela 2: Características da população submetida à análise Tabela 3: Coeficiente de correlação de Kendall tau-b comparando PPPM, FPS-R e ingestão de analgésicos (valores de p e intervalo de confiança em 95% registrados para cada comparação) Tabela 4: Evolução da intensidade da dor ao longo do pós-operatório, avaliada para cada grupo por meio da FPS-R Tabela 5: Diferença das médias entre dois dias da intensidade da dor, avaliada para cada grupo por meio da PPPM Tabela 6: Ocorrência de febre entre os grupos, até 48 horas e após 48 horas, não sendo encontrada nenhuma diferença estatística entre os grupos (p>0,05 para todas as comparações realizadas).. 52

16 LISTA DE ABREVIATURAS

17 Lista de Abreviaturas AAOHNS- AINES - ASA - COX- DP- FDA- FPS-R - HCFMRP-USP- IC- Kgmg- PPPM - PSG- SGA- VAS - Wts- American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (Academia Americana de Otorrinolarinologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço) Anti-inflamatórios não esteroidais American Society of Anaesthesiology (Sociedade Americana de Anestesiologia) Cicloxigenase Desvio padrão Food and Drug Administration Escala de Faces de Dor - Revisada Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo Intervalo de Confiança Kilogramas Miligramas Parents Postoperative Pain Measurement (Medida de Dor Pós-operatória pelos Pais) Polissonografia Noturna Streptococus beta-hemolítico do grupo A Visual Analogic Scale (Escala Visual Analógica) Watts

18 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO Tonsilectomia palatina em crianças Definição Epidemiologia Indicações cirúrgicas Técnicas cirúrgicas de tonsilectomia Complicações cirúrgicas Avaliação e controle clínico da dor OBJETIVOS CASUÍSTICA E MÉTODOS Aspectos éticos Seleção de pacientes Cálculo do número amostral e randomização em grupos Padronização dos procedimentos intraoperatórios Fase pós-operatória Instrumentos de medida Análise estatística RESULTADOS Recrutamento dos sujeitos Características dos sujeitos analisados Correlação entre as escalas de dor Comparação da dor pós-operatória: Avaliação da evolução da dor pós-operatória intragrupos Avaliação da evolução da dor pós-operatória entre os cinco grupos Ocorrência de efeitos colaterais DISCUSSÃO CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS ANEXOS DE PUBLICAÇÃO

19 1- INTRODUÇÃO

20 Introdução Tonsilectomia palatina em crianças Definição A tonsilectomia corresponde à cirurgia para retirada completa das tonsilas palatinas, podendo ser realizada de forma isolada ou combinada com a remoção de outras tonsilas, especialmente a tonsila faríngea (ou adenoide). A tonsilectomia difere da tonsilotomia, pois nesta última não se remove totalmente a tonsila palatina, mantendo-se parte da cápsula e do tecido amigdaliano in loco Epidemiologia Desde que foi descrita pela primeira vez, há mais de 2000 anos, a tonsilectomia encontra-se entre os procedimentos cirúrgicos mais realizados na população pediátrica. Dados epidemiológicos dos Estados Unidos mostram que mais de cirurgias de tonsilectomia são realizadas ao ano em crianças menores de 15 anos, ou seja, 16% do total de procedimentos cirúrgicos realizados nesta faixa etária (Cullen et al., 2009; Boss et al., 2012). Em estudo realizado no estado do Paraná, Brasil, em 2009, a tonsilectomia foi a cirurgia mais realizada pelos otorrinolaringologistas naquele ano, correspondendo a 62,5% do total de 2020 procedimentos, seguida pelas cirurgias de timpanotomia e inserção de tubos de ventilação (Cavichiolo et al., 2010) Indicações cirúrgicas As indicações cirúrgicas para a realização de tonsilectomia palatina, associada ou não à adenoidectomia, podem ser classificadas como absolutas ou relativas. Entre as indicações absolutas estão: apneia obstrutiva do sono, ocorrência de complicação cardiopulmonar secundária à obstrução de vias aéreas (cor pumonale), suspeita de malignidade (assimetria tonsilar), tonsilite hemorrágica e ocorrência de convulsões febris secundárias a tonsilites (Paradise et al., 2002), e entre as indicações relativas estão: tonsilites de repetição, abscesso periamigdaliano, amigdalite caseosa, halitose,

21 Introdução 20 rinossinusites de repetição, otite média aguda de repetição, alterações orais miofuncionais e roncos (Darrow; Siemens, 2002; Paradise et al., 2002). As duas indicações cirúrgicas mais comuns para a tonsilectomia palatina são as tonsilites de repetição e os distúrbios respiratórios do sono associados à hipertrofia tonsilar. Por muitos anos, as infecções de repetição mantiveram-se como primeira causa de indicação cirúrgica. A partir de 1950, no entanto, tem sido observado declínio na incidência do procedimento em torno de 50% (Derkay, 1993), acompanhado pela redução de indicação cirúrgica por tonsilites de repetição. Os profissionais de saúde, a partir da segunda metade do século XX, começaram a questionar se realmente todas as indicações cirúrgicas por tonsilites seriam justificadas por maior benefício em detrimento do ônus ao sistema, da qualidade de vida dos pacientes e também dos riscos associados ao procedimento. Procurou-se, então, se estabelecerem critérios que enquadrassem os pacientes num grupo cujo benefício pelo procedimento cirúrgico fosse maior do que os prejuízos associados a ele. Paradise et al., (1984) propuseram os seguintes critérios para indicação cirúrgica em caso de tonsilites bacterianas recorrentes, utilizados até os dias atuais: frequência mínima de amigdalite bacteriana por estreptococos beta-hemolítico do grupo A com sete ou mais episódios no último ano; ou cinco ou mais episódios nos últimos dois anos; ou três ou mais episódios nos últimos três anos, nos quais os eventos deveriam ser caracterizados por dor orofaríngea associada a uma ou mais características clínicas a seguir: ocorrência de febre com temperatura axilar acima de 38.3 C, linfonodomegalia cervical (gânglios firmes ou >2cm), exsudato tonsilar ou cultura positiva para Streptococcus pyogenes, com episódios bem documentados clinicamente e devidamente tratados. Simultâneamente ao declínio de indicações por infecções, observou-se destaque em indicações cirúrgicas por hipertrofia adenotonsilar associada a distúrbios respiratórios do sono a partir de 1970 (Rosenfeld; Green, 1990). Nos últimos 35 anos houve aumento significativo desta indicação, sendo os

22 Introdução 21 distúrbios respiratórios do sono considerados, nos dias de hoje, a principal causa para realização de tonsilectomia (Erickson et al., 2009). A hipertrofia das tonsilas palatinas é caracterizada clinicamente quando as tonsilas apresentam graus 3 ou 4, segundo a classificação de tamanho tonsilar proposta por Brodsky (1989) (Figura 1). Figura 1: Classificação do tamanho das tonsilas palatinas segundo Brodsky (1989). Grau 1: ocupação entre 0-25% da hemiorofaringe; Grau 2: ocupação entre 26-50%; Grau 3: ocupação entre 31-75% e Grau 4: ocupação >75% da hemiorofaringe pela tonsila (Fonte: Brodsky, 1989). Os fatores etiológicos, assim como os mecanismos que levam ao desenvolvimento de hiperplasia e hipertrofia tonsilar, ainda não estão totalmente esclarecidos, mas alguns fatores como infecções virais (vírus Epsteins-Barr, por exemplo), colonização crônica por bactérias ou biofilmes, doença do refluxo, atopia e poluição ambiental apresentam associação positiva com hipertrofia adenotonsilar. A hipertrofia tonsilar na infância pode trazer diversas alterações para o desenvolvimento global da criança tais como: distúrbios respiratórios, fonoarticulatórios, neurocognitivos, de deglutição e anomalias do desenvolvimento craniofacial.

23 Introdução 22 Os distúrbios respiratórios relacionados ao sono se apresentam como um espectro de alterações obstrutivas, que variam desde ronco primário até formas graves de apneia obstrutiva, com consequentes alterações comportamentais, sanguíneas e cardiopulmonares. Os quadros de distúrbios respiratórios do sono associados à hipertrofia adenotonsilar devem ser suspeitados quando a criança apresenta roncos ou desconforto respiratório durante o sono, ocorrência de alterações comportamentais como agressividade, depressão, hiperatividade e déficit de atenção (Owens et al., 1998; Avior et al., 2004; Mitchell; Kelly, 2006); baixo rendimento escolar (Gozal, 1998); queda de qualidade de vida (Baldassari et al., 2008); déficit de crescimento pondero-estatural e enurese (Cinar et al., 2001; Brooks; Topol, 2003; Aydil et al., 2008). Em casos de necessidade confirmatória do diagnóstico ou de monitorização do tratamento, o exame padrão-ouro a ser realizado é a polissonografia (PSG) noturna, mas em geral o diagnóstico pode ser baseado na história clínica e no exame físico da criança (Baugh et al., 2011) Técnicas cirúrgicas de tonsilectomia A primeira descrição de tonsilectomia palatina é atribuída a Celsus, médico romano que já na primeira década do século I d.c. realizava ablação tonsilar por descolamento digital, seguida de aplicação local de vinagre para evitar a hemorragia (Curtin, 1987; Younis; Lazar, 2002). Desde então, diversas técnicas de tonsilectomia têm sido descritas com o objetivo de simplificar o procedimento cirúrgico, reduzir seu tempo de realização, aumentar a segurança transoperatória e minimizar as morbidades pós-cirúrgicas. A técnica clássica e ainda amplamente utilizada de tonsilectomia palatina, realizada com lâmina de bisturi a frio, consiste na incisão da mucosa do pilar palatoglosso seguida de dissecção extracapsular da tonsila palatina, incluindo a exérese de ramos vasculares e nervosos associados à tonsila. Entre os nervos principais relacionados à tonsilectomia estão os ramos

24 Introdução 23 tonsilares sensitivos derivados dos nervos glossofaríngeo e palatino. A inerente lesão desses feixes no intraoperatório é o motivo pelo qual virtualmente todos os indivíduos submetidos a este procedimento queixam-se de dor no período de recuperação. Quanto à irrigação arterial, fazem parte os ramos tonsilares e palatino ascendente da artéria facial, artéria faríngea ascendente, lingual e maxilar interna, enquanto a drenagem venosa se dá pelas veias tonsilares e palatinas. Essa rica vascularização é o motivo pelo qual esta cirurgia apresenta o sangramento como um dos principais riscos cirúrgicos. O controle hemostático adequado no intraoperatório, assim como os cuidados em relação à crase sanguínea, é fundamental para que tais pacientes não sofram de complicações hemorrágicas no pós-operatório (Sih et al., 2011). A desvantagem quanto à utilização da técnica de dissecção com lâmina fria está relacionada especialmente ao sangramento intraoperatório, que é mais intenso e, consequentemente, prolonga a execução cirúrgica. Geralmente, há necessidade de hemostasia adicional do leito sangrante após a retirada dos órgãos, o que pode ser feito por compressão local com gaze, aplicação de soro fisiológico gelado ou cauterização superficial com eletrocautério. Outra forma de realização de tonsilectomia é por meio da dissecção com eletrocautérios mono ou bipolares. A dissecção com eletrocautério monopolar foi introduzida na tentativa de se reduzir o sangramento intraoperatório e, consequentemente, o tempo cirúrgico, o que de fato geralmente é observado quando se compara com o método clássico de dissecção a frio. Entretanto, alguns estudos apontam aumento da intensidade dolorosa experimentada pelos pacientes após a utilização dessa técnica. (Pinder et al., 2011). Devido aos danos térmicos causados pelo eletrocautério, foi otimizada a técnica de dissecção e hemostasia por instrumento bipolar, que supostamente causaria menor lesão tecidual e, consequentemente, diminuição da dor pós-operatória. Contudo, alguns autores apontam controvérsia quanto aos níveis de dor (Özkiriş et al., 2013), pior cicatrização tecidual local (Aydin e al., 2014) ou não benefício quanto à incidência de sangramento pós-operatório (Di Rienzo Businco; Coen Tirelli, 2008).

25 Introdução 24 Outras técnicas baseadas em nova tecnologia têm sido mais recentemente aplicadas para a tonsilectomia, entre elas: laser de Dióxido de Carbono, radiofrequência, coblation e aparelhos ultrassônicos (bisturi harmônico), com o objetivo de reduzir o tempo cirúrgico, sangramento intraoperatório e a dor após a cirurgia (Hall et al., 2004; Di Rienzo Businco; Coen Tirelli, 2008). Um empecilho à introdução dessas tecnologias é o maior custo em relação às demais e a necessidade de treinamento para manuseio dos aparelhos, o que as tornam ainda pouco empregadas na rotina otorrinolaringológica. Nenhuma superioridade foi comprovada de uma técnica em relação à outra, entretanto algumas vantagens são levantadas pelos defensores de cada uma delas Complicações cirúrgicas Apesar de se tratar de um procedimento cirúrgico relativamente seguro, muitas vezes realizado em regime de cirurgia ambulatorial, a tonsilectomia apresenta algumas morbidades associadas, como possibilidade de hospitalização, riscos inerentes à anestesia e dor orofaríngea prolongada. Sabe-se que pacientes com distúrbios prévios de coagulação, desordens craniofaciais, doenças cardíacas e idade inferior a três anos com apneia comprovada por PSG apresentam maior risco de complicações, devendo permanecer sob cuidados especiais no pós-operatório. Algumas complicações menos frequentes são descritas associadas à tonsilectomia, incluindo desde complicações menores até sequelas extremamente graves (Johnson et al., 2002). Quanto à manipulação dos instrumentos cirúrgicos e anestésicos podem ser citados: traumas em dentes, laringe, parede da faringe e palato; dificuldade de intubação com ocorrência de laringoespasmos, edema laríngeo, aspiração e complicações cardiopulmonares; injúrias a estruturas locais como queimadura de lábios e língua, danos oculares e fratura de côndilo. Quanto ao ato cirúrgico, algumas complicações mais raras são: danos vasculares, enfisema subcutâneo, trombose de veia jugular, subluxação atlanto-axial, distúrbios gustatórios e dor

26 Introdução 25 cervical persistente (Leong et al., 2007). Entre as complicações mais frequentemente associadas às tonsilectomias citam-se: Sangramento Uma complicação bastante relacionada à cirurgia é o sangramento, que pode ocorrer tanto durante a realização do procedimento quanto no período pós-operatório. Em virtude da rica vascularização arterial e sanguínea, diversos vasos sanguíneos podem estar relacionados a esta complicação, desde pequenas veias de drenagem até artérias de grande calibre, o que resultará em diferentes graus de sangramento e riscos de morbimortalidade. Quanto aos casos mais graves, estudos revelam taxa de hemorragia primária (dentro das primeiras 24 horas de pós-operatório) em torno de 0,2 a 2,2%, e secundária (após 24 horas de pós-operatório) em torno de 0,1 a 3% (Windfuhr et al., 2005). Os sangramentos após a cirurgia podem ser abordados de maneira expectante nos casos mais leves, mas também requerer internação para observação mais rigorosa, reposição volêmica e até nova abordagem cirúrgica para controle do sangramento. A maioria dos autores descreve como sendo a causa mais frequente de morte ou sequelas graves associadas ao procedimento, com incidência variando de 1: até 1: , com a maioria dos casos ocorrendo após as primeiras 24 horas de pós-operatório (Oron et al., 2010; Windfuhr, 2013). Dor A dor orofaríngea corresponde à morbidade mais comum experimentada pelos pacientes submetidos à tonsilectomia. Geralmente, se apresenta mais intensa nos primeiros dias de pós-operatório e decresce ao longo das primeiras semanas (Warnock; Lander, 1998; Stewart et al., 2012). O agravante ao aparecimento da dor são as comorbidades a ela associadas, como diminuição das atividades rotineiras das crianças, abstenção escolar, redução das atividades lúdicas, alteração no ciclo sono-vigília e, principalmente, limitação à ingestão de alimentos sólidos e líquidos, que em casos mais graves podem

27 Introdução 26 evoluir para perda de peso, desidratação e distúrbios hidroeletrolíticos. Além da dor em orofaringe pela manipulação local, é comum as crianças experimentarem otalgia transitória (otalgia reflexa) secundária à manipulação do nervo glossofaríngeo durante a cirurgia, responsável também pela inervação sensitiva de estruturas da orelha média. Náuseas e vômitos Correspondem a importantes morbidades observadas no pós-operatório e ocorrem independentemente da técnica cirúrgica utilizada (Hanasono et al., 2004). Devido ao intenso desconforto causado pelos sintomas, além de aumentar a intensidade de dor, estas complicações mostram-se como fatores bastante estressantes para os pacientes e correspondem a importante causa de hospitalização para administração de analgésicos, antieméticos e hidratação endovenosa. A administração de corticosteroide no intraoperatório de crianças submetidas à tonsilectomia tem sido demonstrada por diversos estudos como importante medida profilática na redução de náuseas e vômitos no período pósoperatório (April et al., 1996; Splinter; Roberts, 1996; Pappas et al., 1998; Czarnetzki et al., 2008; Steward et al., 2011). Comumente, utiliza-se a dexametasona, podendo variar de 0,15 a 1 mg/kg (Steward et al., 2001) que, além da diminuição de náuseas e vômitos, atua também na atenuação da dor e aceleração do processo de retorno à alimentação habitual, segundo alguns autores (Aouad et al., 2001; Elhakim et al., 2003; Afman et al., 2006) Avaliação e Controle Clínico da Dor O primeiro desafio para o controle eficaz da dor na população pediátrica é saber reconhecer adequadamente quando o indivíduo atinge determinado limiar que necessite de intervenção farmacológica. Para este fim, foram desenvolvidas diversas escalas de mensuração de dor, baseadas em

28 Introdução 27 diferentes parâmetros, dependendo do propósito de sua utilização e faixa etária em que seria aplicada. Os métodos de avaliação de dor são, geralmente, baseados em informações de autorrelato ou em observações comportamentais por terceiros. O autorrelato corresponde ao instrumento teoricamente mais acurado, pois o próprio indivíduo que experimenta o processo doloroso é quem aponta e classifica a intensidade desse sintoma. No entanto, o autorrelato em crianças nem sempre é confiável, pois a experiência relatada pela criança pode ser influenciada pela imaturidade no processo de cognição, incapacidade de reconhecer emoções e até pelo contexto e motivação social (Walco et al., 2005; Correia e Linhares, 2008). Umas das escalas de autorrelato mais acuradas utilizadas por crianças, devido à sua fácil compreensão e aplicabilidade nessa população, é a escala de faces de dor (FPS), um instrumento ordinal, no qual a criança escolhe o desenho da face que mais se assemelha à dor que está sentindo, sendo possível categorizar o sintoma e estabelecer uma ordem de intensidade (Hicks et al., 2001; Bosenberg et al., 2003; Perrott et al., 2004). A escala de faces de dor revisada (FPS-R) tem validação para aplicação em crianças a partir de três anos de idade e boa resposta para avaliações pósoperatórias. Foi modificada a partir da FPS, que continha sete faces para melhor adaptação à pontuação métrica entre 0 e 10. Caracteriza-se por seis faces alinhadas lado a lado, com aumento da intensidade da dor representada na face das figuras desenhadas, sendo classificadas de 0 a 10, com intervalos de dois pontos entre cada face (Figura 2). Apresenta como valor de corte a intensidade 6, acima do qual a dor é classificada como clinicamente importante e com indicação de abordagem terapêutica (Tucker et al., 2001; Perrott et al., 2004; McGrath et al., 2008).

29 Introdução 28 Figura 2: Representação gráfica da Escala Facial de Dor - Revisada (FPS-R) a ser assinalada pela criança. (Fonte: Hicks et al., 2001). Quanto à avaliação observacional por terceiros, a Parents Postoperative Pain Measurement (PPPM) é uma escala quantitativa recomendada para avaliação pós-operatória de crianças com idade entre três e dezoito anos em ambiente doméstico pelos pais ou cuidadores (Chambers et al., 2003; Finley et al., 2003; von Baeyer; Spagrud, 2007). Trata-se de uma escala de 15 itens, com respostas de sim ou não que avalia a dor por meio de alterações comportamentais, expressões faciais e movimentos corporais apresentados pela criança. A pontuação final é obtida pela somatória de todas as respostas assinaladas como sim, com valor de um ponto para cada resposta positiva. Assim como a FPS-R, a escala de PPPM apresenta como ponto de corte a intensidade 6, acima do qual escores maiores são considerados como clinicamente significativos e devem ser tratados farmacologicamente. Considerando que a dor está universalmente presente após tonsilectomias, o primeiro desafio para o adequado manejo deste sintoma na criança é a sua correta identificação e determinação de quadros significativos. Em segundo lugar, a prevenção e o alívio da dor são outras pedras angulares no cuidado pós-operatório de tonsilectomia em crianças, a fim de se reduzir a principal morbidade associada a este procedimento. Ainda não há consenso sobre qual seria o melhor manejo farmacológico no período imediato pós-tonsilectomia. Em países Europeus e, principalmente, nos EUA, o paracetamol e o ibuprofeno são os principais medicamentos utilizados no controle de dor pós-operatória em crianças (Warnock e Lander, 1998; Baugh et al., 2011; Isaacson, 2012; Stewart et al., 2012). Outros analgésicos mais potentes, como a morfina e derivados opioides (ex: codeína),

30 Introdução 29 também têm sido utilizados em casos de dor mais acentuada, ressaltando-se os potenciais riscos de complicação respiratória (Kelly et al., 2012). Recentemente, após revisão dos inúmeros casos de complicações cardiorrespiratórias relacionadas ao uso de codeína no pós-operatório de crianças, o Food and Drug Administration (FDA) contraindicou o uso desta droga após tonsilectomias (Racoosin et al., 2013). Além da prescrição de analgésicos e anti-inflamatórios, muitos ainda defendem a utilização rotineira de antibióticos após a tonsilectomia, com o objetivo de diminuir a morbidade no período por uma suposta redução de colonização bacteriana ou mesmo bacteremia, atenuando, consequentemente, a inflamação local, dor e febre. Levantamentos realizados no Reino Unido demonstram que 12% dos otorrinolaringologistas prescrevem antibióticos no período de convalescência pós-tonsilectomia (Dhiwakar et al., 2013), enquanto que a taxa de prescrição chega a ser de 79% nos Estados Unidos (Krishna et al., 2004). Apesar da grande quantidade de médicos que adotam a conduta de prescrever antibióticos no pós-operatório, inclusive no Brasil, não existe na literatura comprovação da eficácia dos antibióticos em reduzir a dor no período após a cirurgia, questionando-se, então, a eficácia e efetividade desses medicamentos após tonsilectomia. Embora não seja uma prática muito comum em outros países, no Brasil muitos otorrinolaringologistas fazem uso dos anti-inflamatórios esteroidais (AINES) para alívio dos sintomas pós-operatórios. Tal prática se fundamenta mais em experiência e preferência pessoal de cada cirurgião do que em embasamento científico, pois não há na literatura estudos que demonstrem a eficácia na diminuição dos sintomas pós-operatórios neste tipo de cirurgia. Assim, apesar da grande popularidade da tonsilectomia em crianças, ainda existem grandes lacunas sobre o modo de como melhor prevenir a dor e outras morbidades associadas a este procedimento. Até o presente momento, há poucos estudos clínicos randomizados e prospectivos que avaliaram diferentes grupos de medicações quanto ao alívio da dor e suas consequências ao longo do pós-operatório imediato e recente de tonsilectomia (Baugh et al., 2011; Steward; et al., 2011; Dhiwakar et al., 2013; Lewis et al., 2013).

31 2. OBJETIVOS

32 Objetivos 31 Este estudo teve como objetivos: 1- Avaliar correlação entre as escalas PPPM e FPS-R, bem como a correlação destas com a quantidade de analgésicos ingerida diariamente no período pós-operatório. 2- Comparar a eficácia de diferentes grupos de prescrições pósoperatórias (1) controle - analgésicos; 2) analgésicos e amoxicilina; 3) analgésicos e ibuprofeno; 4) analgésicos e prednisolona e 5) analgésicos, amoxicilina e prednisolona) em crianças submetidas à tonsilectomia quanto à evolução de dor, ao retorno à alimentação habitual e à redução da quantidade de analgésicos ingeridos. 3- Comparar a ocorrência de febre, sangramento e sintomas gastrointestinais (náuseas, dor abdominal e vômitos) entre os grupos com diferentes prescrições medicamentosas.

33 3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

34 Casuística e Métodos Aspectos éticos Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), Processo nº 9838/2010, e cadastrado no Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) sob o nº (Anexos 1 e 2). Os pais ou responsáveis pelas crianças selecionadas foram convidados a participar voluntariamente do estudo. Após esclarecimento dos objetivos, condições, riscos e benefícios relacionados ao estudo e aceitação como participantes, foram obtidos os Termos de Consentimento Livre e Esclarecido assinados pelos responsáveis (Anexo 3). As medicações utilizadas no estudo foram fornecidas gratuitamente aos responsáveis, sem qualquer ônus financeiro aos pacientes Seleção de pacientes Como critérios de inclusão, foram selecionados pacientes submetidos à cirurgia ambulatorial eletiva de tonsilectomia palatina, com ou sem adenoidectomia, indicadas por obstrução grave do trato aerodigestivo ou por amigdalites de repetição, segundo os critérios de Paradise. Foram incluídas apenas crianças entre 4 e 10 anos, com baixo risco anestésico (ASA 1 ou 2), submetidas à tonsilectomia palatina pelo método clássico de dissecção com bisturi de lâmina fria. Foram excluídas do estudo crianças que apresentassem atraso no desenvolvimento neuropsicomotor ou qualquer outra alteração que impossibilitasse a obtenção adequada de dados sobre a recuperação da criança por meio do correto preenchimento dos formulários fornecidos; pacientes em uso de qualquer medicação que pudesse alterar a evolução das morbidades pós-operatórias, como outros analgésicos, antibióticos ou

35 Casuística e Métodos 34 anticoagulantes; sujeitos com alergia a qualquer medicamento incluído no estudo e necessidade de realização de outra cirurgia associada que pudesse alterar a evolução do pós-operatório, como frenulectomia, timpanotomia ou colocação de tubo de ventilação Cálculo do número amostral e randomização em grupos Para o cálculo do tamanho amostral foi utilizado um estudo piloto de 55 pacientes, de forma que se obtivesse diferença estatística entre os grupos de tratamento e entre os dias de cada grupo. Foi estabelecida como diferença clínica significativa quando a escala de dor aferida pelos pais (PPPM) fosse maior que três pontos ou quando a FPS-R aferida pela criança fosse maior do que dois pontos. Ainda para o cálculo amostral, foi considerado como nível de significância p menor que 5%, poder de teste de 80%, com perda estimada em torno de 20%. O número amostral obtido foi de 225 pacientes. Os pacientes incluídos foram distribuídos de forma aleatória em cinco grupos diferentes por meio de randomização eletrônica. Para caracterizar o curso natural da dor após tonsilectomia, foi estabelecido um grupo controle que utilizou apenas analgésicos simples em caso de necessidade (dor ou febre). A medicação para administração como primeira escolha foi a dipirona e, em caso de refratariedade do controle da dor ou retorno dos sintomas antes do intervalo mínimo exigido, orientou-se que fosse administrado paracetamol, ambos por via oral. A dose prescrita de dipirona a todos as pacientes foi de 500 mg/ml, 1 gota/kg/dose, no máximo a cada 6 horas. Já a dose do paracetamol foi de 15 mg/kg/dose, respeitando o intervalo mínimo de 6 horas entre as doses. A escolha de dipirona e paracetamol foi devida ao pequeno efeito anti-inflamatório e boa eficácia analgésica de ambas as medicações. Os grupos foram divididos de acordo com as medicações utilizadas:

36 Casuística e Métodos 35 Grupo 1: analgésicos (controle); Grupo 2: analgésicos + amoxicilina (50 mg/kg/dia divididos em três tomadas); Grupo 3: analgésicos + prednisolona (0,5 mg/kg/dia, uma tomada pela manhã); Grupo 4: analgésicos + ibuprofeno (5 mg/kg/dose, três vezes ao dia); Grupo 5: analgésicos + amoxicilina (50 mg/kg/dia divididos em três tomadas) + prednisolona (0,5 mg/kg/dia, uma tomada pela manhã) Padronização dos procedimentos intraoperatórios Todas as crianças foram submetidas à anestesia geral balanceada, com realização de tonsilectomia bilateral por dissecção com bisturi de lâmina fria, sendo hemostasiados no intraoperatório com compressão local, soro fisiológico resfriado e, quando necessário, eletrocautério monopolar a 20W de potência apenas para cauterização de vasos superficiais sangrantes. As crianças submetidas à adenoidectomia concomitante tiveram a remoção da tonsila faríngea via cureta de Beckmann. Foram utilizadas dexametasona (0,15 mg/kg) e ondansetrona (0,1 mg/kg) endovenosamente na indução anestésica, com o objetivo de reduzir a incidência de náuseas, vômitos e dor na faringe, além de acelerar a retomada da ingestão por via oral durantes as primeiras 24 horas de pós-operatório (Steward et al., 2011; Hermans et al., 2012) Fase pós-operatória Durante a alta hospitalar, os pais ou responsáveis receberam um formulário a ser preenchido ao longo dos sete primeiros dias de pós-operatório, com informações sobre a quantificação da dor relatada, tanto pelos pais como

37 Casuística e Métodos 36 pelas crianças, a quantidade de analgésicos necessária em cada dia (devendose registrar qual analgésico havia sido administrado), tipo de alimentos ingeridos pela criança (se líquido, pastoso ou sólido, uma vez que a dieta orientada para a convalescência foi de livre demanda pelo paciente), ocorrência de febre (com registro do número de eventos e temperatura aferida em cada um deles), além do aparecimento de efeitos colaterais como náuseas, vômitos, dor abdominal ou sangramentos (caso presentes, registrou-se a necessidade de visita ao médico bem como de qualquer intervenção relacionada, desde reposição volêmica até abordagem cirúrgica). Os protocolos preenchidos foram coletados no primeiro retorno após a cirurgia (7-10 dias) e arquivados para análise posterior (Anexo 4) Instrumentos de medida Para a avaliação da dor no pós-operatório, foram utilizadas medidas diretas de avaliação por meio de escalas de dor e medidas indiretas como a análise do número de analgésicos utilizados por dia e o tempo de retorno à alimentação sólida habitual. Para a quantificação da dor observada pelos pais, em cada dia de pós-operatório, foi utilizada a escala PPPM (Tabela 1). Os pais foram orientados a preenchê-la sempre no mesmo horário, no início da noite, tomando como referência a situação mais dolorosa apresentada pela criança ao longo do dia.

38 Casuística e Métodos 37 Tabela 1: Questionário sobre dor preenchido pelos pais ou responsáveis (PPPM - Parents Postoperative Pain Measurement). Sim Não 1. Choraminga (lamenta) ou queixa-se mais que o normal? 2. Chora mais facilmente que o normal? 3. Brinca menos que o normal? 4. Deixou de fazer as coisas que faz normalmente? 5. Está mais quieto que o normal? 6. Come menos que o normal? 7. Evita engolir ou colocar coisas na garganta? 8. Está mais inquieto / preocupado que o normal? 9. Tem menos energia que o normal? 10. Recusa-se a comer? 11. Fica levando a mão para o pescoço ou garganta? 12. Geme ou suspira mais que o normal? 13. Parece mais ansioso que o normal? 14. Parece querer estar mais próximo de você do que o normal? 15. Toma remédios quando normalmente recusaria? Para a avaliação da dor relatada pelas crianças, foi orientado que os pacientes assinalassem a FPS-R (Figura 2), que consiste em instrumento validado para utilização em crianças a partir de três anos de idade (Tucker et al., 2001; McGrath et al., 2008), com boa indicação para avaliação pósoperatória (Perrott et al., 2004), também a ser preenchida no mesmo horário diariamente, à noite, em que a figura da face assinalada deveria corresponder à dor mais intensa experimentada naquele dia pelo paciente. Quanto ao tipo e à quantidade de analgésicos administrados, bem como tipo de alimentação ingerida no dia, ocorrência de febre e efeitos colaterais, o formulário deveria ser preenchido ao longo de cada dia do pós-operatório.

39 Casuística e Métodos Análise estatística Quanto à ocorrência de dor, foram realizadas análises de comparação da intensidade do sintoma entre os grupos por meio do modelo de regressão linear com efeitos mistos (efeitos aleatórios e fixos) para a PPPM e do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis para a comparação de cinco grupos independentes para a FPS-R. A evolução da intensidade dolorosa dentro de cada grupo, ao longo dos dias, foi analisada por meio de regressão linear com efeitos mistos para os resultados da PPPM e do teste não paramétrico de Friedman para comparação de sete grupos dependentes (dias) para os resultados obtidos pela FPS-R. Ainda quanto à intensidade da dor avaliada entre os grupos, foi realizada análise para verificar a influência do gênero dos pacientes sobre a experiência do processo doloroso, tanto pela avaliação dos pais por modelo de regressão linear de efeitos mistos como pelo autorrelato dos pacientes por regressão logística com efeitos aleatórios para cálculo de odds ratio. A ingestão de analgésicos entre os grupos foi a primeira medida indireta de dor avaliada, sendo analisada por meio do modelo de Poisson. O retorno à alimentação sólida habitual foi avaliado por meio de um modelo de sobrevida (curvas de tempo para ocorrência do evento - Kaplan- Meier) em que se analisou a probabilidade de a criança não voltar a ingerir alimentos sólidos (teste de Wilcoxon). Também foram realizadas análises de correlação entre as escalas PPPM e FPS-R pelo teste não-paramétrico de Kendall s tau-b e de regressão linear com efeitos mistos. Para avaliar a correlação entre as escalas de dor e a quantidade de analgésico utilizada em cada grupo, foi aplicado o modelo de regressão de Poisson com efeito aleatório. Para a análise dos efeitos colaterais foram realizadas comparações entre os grupos por meio do cálculo de odds ratio pelo método de regressão logística com efeitos aleatórios, a fim de se controlar a variabilidade intraindivíduos, uma vez que a mesma criança foi avaliada em vários dias. Para todas as análises foi considerado como significativo o valor de p menor que 5%.

40 4. RESULTADOS

41 Resultados Recrutamento dos sujeitos Trezentas crianças foram entrevistadas para participarem do estudo, no período de setembro de 2010 a dezembro de 2011, no Hospital Estadual de Ribeirão Preto, São Paulo, Brasil. Dessas, 75 foram excluídas: 60 por não atenderem aos critérios de inclusão e 15 que se recusaram a participar do estudo. Duzentas e vinte e cinco crianças foram submetidas à randomização, sendo alocadas 45 em cada grupo. Durante o seguimento pós-cirúrgico, 184 pacientes devolveram os formulários preenchidos. Desses, 14 foram excluídos do estudo pelo uso indevido de medicamentos ou pelo preenchimento incorreto ou incompleto dos formulários pós-operatórios sendo, portanto, analisados 170 pacientes. Ao final do estudo, 55 (24,4%), que haviam sido alocados foram perdidos (Anexo 5) Características dos sujeitos analisados As crianças analisadas (n=170) apresentaram idade média de 6,6 anos (desvio padrão - DP=1,9). O grupo foi composto por 94 meninos e 76 meninas, sem diferença estatística na distribuição por sexo entre os grupos por meio de associação qui-quadrado (p>0,05) (Tabela 2). Tabela 2: Características da população submetida à análise. Grupo #1 Controle #2 Amoxicilina #3 Prednisolona #4 Ibuprofeno #5 Amoxicilina + Prednisolona Total analisado Média de idade 6,25 7,01 6,74 6,18 6,88 Sexo feminino 20 (47,62%) 11 (35,48%) 15 (42,86%) 18 (56,25%) 12 (40%)

42 Resultados Correlação entre as escalas de dor Para a análise de correlação entre as escalas de dor (PPPM e FPS-R) e a quantidade de analgésicos administrados, foram utilizados 174 formulários entregues pelos pacientes, grupo composto por 97 meninos e 77 meninas (6,2 ± 2 anos, média ± DP). Ao total, foram analisadas as correspondências entre consumo de analgésicos, valores de PPPM e de FPS-R, emparelhados por cada dia de evolução, em 1218 dias de observação. Primeiramente, foi realizada análise para verificar se a dor experimentada pelos pacientes ou observada pelos pais sofria alguma influência do sexo dos pacientes avaliados. Não foi observada nenhuma diferença estatística na intensidade de dor apresentada entre meninos e meninas para ambas as escalas, e o valor de p encontrado na avaliação por meio da PPPM foi de 0,64 e para FPS-R foi verificado odds ratio de 2,28, com valor p=0,07. Quanto à correlação entre os escores de PPPM e de FPS-R, ao longo dos sete dias de observação pós-operatória, houve significativa correlação entre ambas as escalas (τ=0,50, p<0,001), confirmadas pelo modelo de regressão linear (R2 = 0,36, p<0,0001) (Figura 3).

43 Resultados 42 Figura 3: Análise de correlação entre PPPM e FPS-R. Círculos maiores representam mais indivíduos em cada intersecção de eixos. Correlação por regressão linear com efeitos mistos (p <0,0001). Além disso, quando cada dia de pós-operatório foi analisado de forma independente quanto às pontuações de cada escala e à quantidade de analgésicos ingerida, os três conjuntos de variáveis mostraram correlação estatisticamente significativa pó meio do teste de correlação de Kendall tau-b (Tabela 3).

44 Resultados 43 Tabela 3: Coeficiente de correlação de Kendall tau-b comparando PPPM, FPS-R e ingestão de analgésicos (valores de p e intervalo de confiança em 95% registrados para cada comparação). PPPM vs. FPS-R PPPM vs. Analgésicos FPS-R vs. Analgésicos Τ p 95% IC τ p 95% IC τ p 95% IC Dia < < < Dia < < < Dia < < < Dia < < < Dia < < < Dia < < < Dia < < < PPPM= Parents Postoperative Pain Measurement; FPS-R= Escala de Faces de Dor - Revisada; IC= Intervalo de Confiança. A análise realizada por meio do modelo de regressão de Poisson com efeitos aleatórios mostrou boa correlação entre cada escala de dor e a quantidade de analgésicos ingerida em cada dia (p<0,0001). Quanto maior a pontuação assinalada em cada escala, maior foi a quantidade de analgésicos administrados em ambos os casos (Figura 4).

45 Resultados 44 A B Figura 4: Análise de correlação entre PPPM, FPS-R e ingestão de analgésico por dia. Círculos maiores representam mais indivíduos em cada intersecção de eixos. (A) ingestão de analgésico por dia e correlação com PPPM pelo modelo de regressão de Poisson (p<0,0001). (B) ingestão de analgésico por dia e correlação com FPS-R pelo modelo de regressão de Poisson (p<0,0001).

46 Resultados Comparação da dor pós-operatória: Avaliação da evolução da dor pós-operatória intragrupos A evolução da dor pós-operatória de cada um dos cinco grupos foi analisada separadamente ao longo dos sete dias. De modo geral, níveis significativos de dor foram encontrados, principalmente nos primeiros três dias, com média de valores para a PPPM de 10,6 para o primeiro dia; 9,12 para o segundo dia e 7,14 pontos para o terceiro dia. A partir do quarto dia, as médias foram diminuindo, progressivamente, com valores inferiores a 6, com média de 1,76 pontos no último dia de avaliação. Quando avaliados pela FPS-R, 45,2% das crianças assinalaram a face correspondente ao nível importante de dor (FPS-R 6) no primeiro dia. No segundo e terceiro dia, esses índices caíram para 35,7% e 28,5%, respectivamente, com redução progressiva da dor, terminando o sétimo dia de avaliação com média de 2,3% das crianças assinalando faces de dor significativa. A progressão da intensidade da dor ao longo dos sete dias de pósoperatório foi semelhante entre todos os grupos, sendo observada melhora significativa da dor em intervalos de dois a três dias. No entanto, a partir do quinto dia pós-operatório, pouca melhora da dor foi observada até o final do período observado de sete dias (Tabelas 4 e 5).

47 Pós-teste - Comparações entre os dias Resultados 46 Tabela 4: Evolução da intensidade da dor, ao longo do pós-operatório, avaliada para cada grupo por meio da FPS-R. Grupos s Controle Amoxicilina Prednisolona Ibuprofeno Amoxicilina+ Prednisolona Teste de Friedman <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 D2-D1 NS NS NS NS NS D3-D1 NS *** *** NS *** D4-D1 *** *** *** *** *** D5-D1 *** *** *** *** *** D6-D1 *** *** *** *** *** D7-D1 *** *** *** *** *** D3-D2 NS NS NS NS NS D4-D2 *** NS *** NS *** D5-D2 *** *** *** *** *** D6-D2 *** *** *** *** *** D7-D2 *** *** *** *** *** D4-D3 NS NS NS NS NS D5-D3 *** NS NS NS NS D6-D3 *** *** NS NS *** D7-D3 *** *** *** NS *** D5-D4 NS NS NS NS NS D6-D4 NS *** NS NS NS D7-D4 NS *** NS NS NS D6-D5 NS NS NS NS NS D7-D5 NS NS NS NS NS D7-D6 NS NS NS NS NS D= dia; NS= não significativo ao nível de 0,05; ***= significativo ao nível de 0,05.

48 Resultados 47 Tabela 5: Diferença das médias entre dois dias da intensidade da dor, avaliada para cada grupo por meio da PPPM. Grupos Dias ΔD1-D3 ΔD2-D4 ΔD3-D5 ΔD4-D6 ΔD5-D7 Controle 3,46 * 3,83 * 3,4 * 2,97* 1,98 Amoxicilina 3,26* 2,77* 1,97 2,13 2,39 Prednisolona 4,57* 4,2* 2,9* 2,8* 2,1 Ibuprofeno 2,28 1,65* 1,44* 2,07 2,19 Amoxicilina + Prednisolona 4,29* 3,92* 1,91* 1,45 0,8 *= melhora significativa em intervalo de dois dias (p<0,05); Δ= variação; D= dia Avaliação da evolução da dor pós-operatória entre os cinco grupos Quanto aos resultados da intervenção farmacológica em cada grupo sobre a intensidade da dor, múltiplas comparações foram realizadas a fim de se verificar qual grupo apresentaria menores escores de dor ao longo dos dias. A evolução da dor avaliada dia a dia entre os grupos se mostrou bastante similar e sem diferença estatística significativa, tanto para a PPPM (Figura 5) quanto para a FPS-R (Figura 6), sendo encontrados em todas as comparações valores de p>0,05. Tanto pela avaliação por meio da PPPM (Figura 5) como pela FPS-R (Figura 6), observou-se decréscimo progressivo na intensidade da dor, bem como evolução favorável em todos os grupos entre o quarto e quinto dias, com limiares de dor reduzidos ao final do sétimo dia de avaliação.

49 Resultados 48 Figura 5: Representação gráfica da evolução da dor nos cinco grupos, ao longo dos sete dias de pós-operatório, avaliada pela PPPM. Figura 6: Evolução gráfica da dor intensa (escore 6) nos cinco grupos, ao longo dos sete dias de pós-operatório, avaliada pela FPS-R.

50 Resultados 49 Foram analisados a quantidade de analgésicos ingerida em cada dia e o retorno à ingestão de alimentos sólidos habituais nas medidas de avaliação indireta de dor. A quantidade média de analgésicos tomados por dia entre todos os grupos foi de 1,7 (DP=1,23). Quando avaliados os sete dias pósoperatório, separadamente, essa média variou de 2,2 (DP=0,53) no primeiro dia a 0,4 (DP=0,17) no sétimo dia. A comparação do número de tomadas de analgésicos por dia pelo modelo de Poisson não demonstrou diferença estatística entre os cinco diferentes grupos (p>0,05 para todas as comparações). Os tipos de alimentos ingeridos em cada dia (sólido, líquido ou pastoso) também foram utilizados como avaliação indireta de dor, pressupondo que indivíduos com mais dor provavelmente apresentariam uma dieta mais líquida do que sólida. De maneira geral, foi observado predomínio de dieta líquida nos primeiros três dias após a cirurgia, seguida da introdução gradual de alimentos pastosos e sólidos. Em média, cerca de 60% das crianças não retornaram à dieta sólida habitual ao término da primeira semana de pós-operatório. A Figura 7 ilustra o perfil de retorno alimentar semelhante entre os diferentes grupos (p=0,41; teste de Wilcoxon).

51 Resultados 50 Figura 7: Representação gráfica de curva de sobrevida para análise do retorno à alimentação sólida entre os cinco grupos ao longo de uma semana. O eixo y representa a probabilidade de alimentação com alimentos líquidos ou pastosos ao longo dos sete dias pós-operatórios entre os diferentes grupos Ocorrência de efeitos colaterais A ocorrência geral de febre (temperatura axilar >37,8 C), observada pelo menos um dia ao longo da primeira semana de pós-operatório, foi de 27,9%. Os efeitos gastrointestinais (náuseas, vômitos e diarreia) estiveram presentes em 43,2%, e pequenos sangramentos em cerca de 30% (Figura 8). Os sintomas se apresentaram mais intensamente nos primeiros dois dias de pósoperatório, com declínio gradual ao longo da semana.

52 Resultados 51 Figura 8: Representação gráfica da ocorrência dos efeitos colaterais gerais ao longo da semana e em cada dia de observação. Para a comparação entre os grupos, a ocorrência de febre foi separada pelo tempo de aparição do sintoma em até 48 horas de pós-operatório e após este período (Tabela 6 e Figura 9), não apresentando diferença entre os diferentes grupos (p>0,05).

53 Resultados 52 Tabela 6: Ocorrência de febre entre os grupos, até 48 horas e após 48 horas, não sendo encontrada nenhuma diferença estatística entre os grupos (p>0,05 para todas as comparações realizadas). Febre (0=não ; 1=sim) Grupo até 48h Amoxicilina + Total Valor p* Controle Amoxicilina Prednisolona Ibuprofeno Prednisolona ,6509 Total Grupo após 48h Amoxicilina + Total Valor p* Controle Amoxicilina Prednisolona Ibuprofeno Prednisolona ,5653 Total Figura 9: Representação gráfica da distribuição em porcentagem da ocorrência de febre precoce (<48h) e tardia (>48h) entre os grupos nos períodos observados.

54 Resultados 53 Semelhante aos achados de febre, a análise de efeitos gastrointestinais (dor abdominal, náuseas e vômitos) também se apresentou de forma similar entre os cinco grupos estudados (p>0,05), com maior frequência nos primeiros dias de pós-operatório e declínio a partir do terceiro e quarto dias (Figura 10). Segundo os relatos dos cuidadores, nenhum dos pacientes apresentou quadro grave, nem necessidade de procurar atendimento medico ou hospitalização devido a esses sintomas. Figura 10: Representação gráfica da distribuição em porcentagem da ocorrência de sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos ou diarreia) entre os grupos, ao longo de uma semana. Estes resultados mostram taxa de pequenos sangramentos de cerca de 20% durante as primeiras 24 horas após a cirurgia e de 5% após o primeiro dia de pós-operatório. Os casos classificados como pequenos sangramentos foram os comunicados pelos pais/cuidadores e observados em casa, sem necessidade de atendimento médico. Apenas um paciente (0,5%) apresentou quadro mais intenso, sendo necessária avaliação médica e reposição volêmica

55 Resultados 54 com solução salina, mas sem abordagem terapêutica mais invasiva como reposição de sangue, ou nova abordagem cirúrgica. Ao se compararem as taxas de sangramento entre os cinco grupos, não foi encontrada diferença estatística entre eles (p>0,05) (Figura 11). É possível observar que a ocorrência do efeito colateral foi mais intensa no primeiro dia após o procedimento, com diminuição importante ao longo da semana. Figura 11: Representação gráfica da ocorrência de sangramento nos cinco grupos ao longo de uma semana após a cirurgia.

56 5. DISCUSSÃO

57 Discussão 56 A dor pode ser considerada como a principal morbidade do período pósoperatório de tonsilectomias, presente de modo universal. Quando acentuada ou presente por um período muito prolongado, é responsável por complicações como inapetência, desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos, além de impactos psicológicos futuros. A busca por se conhecer o melhor manejo da dor após tonsilectomias, bem como medidas efetivas para minimizar tal morbidade, tem esbarrado em algumas dificuldades técnicas. A primeira delas trata-se da dificuldade inerente em se quantificar e comparar uma queixa considerada subjetiva (dor) com grande variabilidade interpessoal. O segundo obstáculo está relacionado à questão pediátrica, faixa etária na qual, preferencialmente, as cirurgias de tonsilectomias são realizadas, mas que, muitas vezes, as crianças não conseguem exprimir de modo apropriado o sentimento de dor orgânica (Finley et al., 1996; von Baeyer; Spagrud, 2007; Correia; Linhares, 2008; Franck et al., 2010). Em adultos, escalas de autorrelato são consideradas as formas mais eficazes para se quantificar a intensidade da dor. Analogamente, alternativas de autorrelato em crianças têm sido buscadas para se quantificarem e compararem níveis dolorosos. Uma dessas ferramentas aplicáveis e validadas em crianças, a partir dos três anos, é a FPS-R, considerada de fácil aplicabilidade, reprodutibilidade e aceitação nessa faixa etária (Manne et al., 1992; Tucker et al., 2001; Beyer et al., 2005). Entretanto, dificuldades com as habilidades cognitivas ou comunicativas podem tornar o autorrelato insuficiente ou interferir na mensuração mais precisa da dor em crianças. Por esse motivo, a utilização de outros métodos como avaliações observacionais, comportamentais ou até mesmo de aspectos fisiológicos por terceiros podem ser úteis e complementares nessa avaliação. Procurando analisar a evolução da dor de modo confiável, este estudo se propôs a avaliar a dor pós-tonsilectomia em crianças sob duas visões concomitantes: tanto pelo prisma dos cuidadores como pela própria criança. Nesta primeira etapa, foi encontrada correlação significativa entre as escalas

58 Discussão 57 PPPM e FPS-R. Extrapolando os valores a partir de uma equação de regressão linear obtida a partir dos dados, verificou-se que a pontuação de PPPM maior ou igual a 6, considerada como o limiar para classificar a dor como clinicamente importante (Finley et al., 1996; von Baeyer; Spagrud, 2007), foi equivalente à pontuação de 2,8 na FPS-R. Por sua vez, a pontuação de 6 na FPS-R, considerada por alguns autores como o valor de corte para a dor significativa (Manne et a., 1992; Mcgrath et al., 2008), foi equivalente à pontuação de 9 na escala PPPM. Assim, verificou-se que a escala PPPM se mostrou mais sensível do que a FPS-R na detecção da dor clinicamente significativa nas crianças submetidas à tonsilectomia, embora ambas as escalas apresentassem correlação estatisticamente significativas e positivas entre si (de Azevedo et al., 2014). A ocorrência de dor em um ciclo diário pode ser extremamente variável, podendo sofrer influência de atividades ou até mesmo de questões fisiológicas dioturnas. Neste estudo optou-se pela avaliação da dor em momento pontual no período noturno, antes de a criança dormir, solicitando a esta e aos pais que assinalassem o pior período de dor experimentado ao longo do dia. Idealmente, a monitorização da dor deveria ser realizada em duas ou mais vezes ao longo do dia para melhor identificação de tais flutuações. No entanto, se fosse adotado tal rigor de registro, provavelmente haveria diminuição de adesão ao estudo, ou até mesmo o comprometimento do preenchimento completo dos dados, pois mesmo com o registro de uma vez ao dia obteve-se taxa de perda de 24,4%, um pouco acima da expectativa de 20%. Um questionamento que poderia ser levantado com o registro único diário, baseado na pior dor experimentada, seria a não correspondência das escalas de PPPM e da FPS-R com o panorama geral de dor vivenciada pela criança ao longo daquele dia. Entretanto, quando comparados os valores obtidos pelas duas escalas e correlacionados com o número de administração de analgésicos em determinado dia, considerada a medida indireta de dor vivenciada naquele período de avaliação, verificou-se correlação significativa e positiva entre elas,

59 Discussão 58 reforçando a validade das medidas adotadas na tentativa de se melhor entender a intensidade da dor ao longo de cada dia nessas crianças. Para compreender a influência de tratamentos farmacológicos preemptivos na ocorrência de dor pós-tonsilectomia em crianças, buscou-se entender o comportamento da história natural da dor em um grupo controle de crianças submetidas à tonsilectomia, que receberam prescrição apenas de analgésicos comuns (dipirona, paracetamol), à livre demanda, conforme a necessidade, ao longo dos sete primeiros dias após a cirurgia. Como o poder analgésico da dipirona mostrou-se semelhante ao do paracetamol em outros estudos prévios, (Pinto et al., 1984; Queiroz et al., 2013), decidiu-se utilizar o número de vezes que um analgésico foi administrado por dia como uma das variáveis chave para a avaliação da dor, independentemente de qual analgésico havia sido administrado. A dipirona, devido ao risco de agranulocitose sanguínea, relatado em algumas séries, não é aprovada para uso nos EUA e em alguns países europeus. No entanto, esta droga tem se mostrado segura e eficaz no controle da dor em crianças (Pinto et al., 1984; Izhar, 1999; Stannard, 2011) e, além disso, é uma droga comumente utilizada no Brasil, de baixo custo e até mesmo cadastrada para acesso gratuito em unidades de saúde, razões pelas quais optou-se por introduzir esta droga como analgésico de primeira escolha para o controle da dor neste estudo. Notou-se que a escolha de dipirona como o primeiro medicamento analgésico poderia limitar a generalização dos resultados para outros países que não permitem a sua prescrição. No entanto, como a potência analgésica dessa droga é considerada semelhante ao acetaminofeno, como mencionado anteriormente, os dados deste estudo podem ser extrapolados para o uso de paracetamol sem prejuízo do conteúdo observado. Também é importante ressaltar que nenhuma complicação relacionada à agranulocitose sanguínea foi notada entre os sujeitos incluídos no presente estudo. No grupo controle verificou-se início de dor acentuada no primeiro dia de pós-operatório (valor médio de PPPM de 10,6 e mediana de FPS-R de 4), com

60 Discussão 59 melhora significativa a cada dois dias até o quarto dia de pós-operatório. A partir do quinto dia, não se observou melhora clínica significativa, terminando a avaliação no sétimo dia com valor médio de PPPM de 1,76 e mediana de FPS- R de 0. Os dados mostram que a recuperação natural da dor pós-tonsilectomia em crianças ocorre em poucos dias, apesar dessa dor iniciar com níveis significativos. Ao contrário dos achados deste estudo, Warnock e Lander (1998) e Stewart et al. (2012) mostraram persistência de dor mais acentuada ao longo de até 12 dias após a cirurgia. Assim como no presente estudo, Stewart et al. (2012) utilizaram a PPPM como escala observacional, enquanto que Warnock e Lander (1998) a Escala Analógica Visual (VAS) de autorrelato. Considerando-se que os diferentes instrumentos de medida utilizados neste estudo (PPPM e FPS-R) e nos outros (PPPM e VAS) são adequados, outros fatores poderiam estar relacionados com o menor grau de dor pósoperatória encontrada no presente estudo. Nos demais estudos citados, não foram descritas as técnicas cirúrgicas utilizadas, o que poderia influenciar na intensidade final da dor avaliada, como por exemplo, o uso de eletrocautério, que normalmente aumenta a intensidade dolorosa pós-cirúrgica (Pinder et al., 2011; Aydin et al., 2014). Além disso, Warnock e Lander (1998) incluíram pacientes submetidos à timpanotomia para inserção de tubo de ventilação, o que neste estudo foi considerado como fator de exclusão, pois poderia aumentar a dor após a cirurgia. Por fim, as características sociais e culturais de cada população estudada bem como as instruções dadas pelos médicos a respeito dos cuidados após o procedimento também poderiam ser citados como fatores modificadores para a dor avaliada. A intensidade da dor experimentada pelos pacientes nos outros quatro grupos avaliados se mostrou semelhante à do grupo controle, com intensidades maiores nos primeiros três dias após a cirurgia e redução gradual ao longo de sete dias, sem diferença estatística entre os limiares de dor apresentados em cada grupo.

61 Discussão 60 Quanto à adição de antibióticos à prescrição de rotina após a cirurgia, pouco é relatado na literatura em relação à melhora da dor com a utilização desses medicamentos. Apesar de alguns autores defenderem a prescrição sistemática de antibióticos no pós-operatório (Telian et al., 1986; Grandis et al., 1992; Colreavy et al., 1999; Burkart; Steward, 2005), há extrema variabilidade entre as práticas em todo o mundo quanto ao uso desses medicamentos (Kay et al., 2003; Krishna et al., 2004; Iyer et al., 2006; Lode, 2010), principalmente devido à falta de evidências que comprovem uma relação causal direta entre inflamação bacteriana da região tonsilar e evolução da dor pós-operatória. Os estudos mais antigos como os de Telian et al. (1986), Grandis et al. (1992) e Colreavy et al. (1999) mostraram que pacientes tratados com antibióticos no pós-operatório apresentaram menores níveis de dor, embora haja questionamentos quanto à metodologia empregada. Em discordância com alguns estudos, os dados deste estudo mostram que a amoxicilina não traz qualquer vantagem sobre o controle da dor quando comparados com indivíduos que não receberam antibióticos. Os resultados encontrados no presente estudo corroboram as recomendações atuais da Academia Americana de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço (AAOHNS), que desestimula o uso rotineiro dessa classe de medicamentos por não trazer benefício à prevenção de infecção do sítio cirúrgico e não apresentar impacto clinicamente importante sobre a melhora das morbidades pós-operatórias. (Cannon, 1996; O Reilly et al., 2003; Baugh et al., 2011; Isaacson, 2012; Dhiwakar et al., 2013). Além da utilização de analgésicos, a adição de medicações de ação antiinflamatória é comum para auxiliar o controle álgico no período após a tonsilectomia em todo o mundo. A maioria dos estudos encontrados a respeito dessa classe de medicamentos faz referência ao polêmico potencial de induzir sangramentos e pouco se discute sobre o seu poder no alívio da dor quando comparados a outras drogas. Sabe-se que o ibuprofeno apresenta atividade analgésica quando administrado em dose de 5 mg/kg/dose (Özkiriş, 2012), e que aparentemente teria poder analgésico similar ao do acetaminofeno.

62 Discussão 61 Entretanto, permanece controverso na literatura se a associação das duas drogas traria maiores benefícios em relação à sua administração isolada (Hyllested et al., 2002; Merry et al., 2013). Os dados obtidos no presente estudo mostraram níveis similares de dor entre o grupo medicado com antiinflamatório e o grupo controle (paracetamol e dipirona), o que leva à conclusão de que o alívio da dor proporcionado por essa classe de medicamentos foi semelhante ao do grupo controle (analgésicos comuns), bem como aos demais grupos. Uma prática muito comum entre os otorrinolaringologistas no Brasil é a prescrição de AINES orais para redução de edema e processo inflamatório do sítio cirúrgico. Não obstante, poucos trabalhos são encontrados na literatura descrevendo a sua utilização rotineira após as cirurgias, e também há poucos relatos sobre o seu potencial analgésico quando comparado a outras drogas. A maioria dos autores descreve os benefícios dessa classe de medicamentos no intraoperatório para a redução de náuseas e vômitos. (Catlin; Grimes, 1991; Baugh et al., 2011; Steward et al., 2011; Hermans et al., 2012). Macassey et al. (2012), ao compararem o poder analgésico da prednisona ao do placebo no pós-operatório de tonsilectomia, não observaram nenhuma redução da dor após a cirurgia em pacientes que receberam adição desse medicamento no pós-operatório por via oral sobre o grupo controle. De modo semelhante, neste estudo também ficou demonstrado que a prednisolona oral também não reduz os níveis de dor quando comparada ao grupo controle. Considerando que a redução da dor diminuiria o consumo de analgésicos, além de promover o retorno mais rápido à alimentação habitual com sólidos, procurou-se também avaliar esses dois aspectos no presente estudo. Em uma metanálise, recentemente publicada, Burkart e Steward (2005) mostraram que a prescrição de antibióticos no pós-operatório de tonsilectomia acelera o retorno à dieta habitual e às atividades de rotina em torno de um dia quando comparado ao uso de placebo ou nenhuma intervenção após a cirurgia. De modo contrário a essa metanálise, os dados deste estudo mostram que doses semelhantes de analgésicos foram utilizadas em todos os grupos de

63 Discussão 62 intervenção sem diferença estatística quando comparados ao grupo controle. Ainda, o tempo de retorno à dieta sólida também não apresentou diferença estatística significativa entre os diferentes grupos. Além dos efeitos desejados de cada intervenção farmacológica, o presente estudo teve como objetivo avaliar a ocorrência de efeitos indesejáveis que poderiam estar relacionados ao uso das medicações utilizadas. O intuito, ao final, seria o de avaliar os benefícios e malefícios associados às diferentes prescrições pós-operatórias. A ocorrência de febre observada entre os pacientes apresentou comportamento semelhante entre o grupo controle e os demais grupos de intervenção farmacológica, tanto no aparecimento precoce (<48horas) quanto tardio (>48horas). Quanto à presença de náuseas e vômitos após o procedimento, de acordo com os dados da literatura, seria esperada incidência variando entre 23 a 73%, (Baugh et al., 2011; Isaacson, 2012), valores consistentes com os encontrados no presente estudo (ocorrência geral de eventos gastrointestinais de 28,4% no primeiro dia, e de 24,3 % no segundo dia). Os diferentes grupos de intervenção farmacológica (grupos 2-5) apresentaram os mesmos efeitos gastrointestinais que o grupo controle (grupo 1), de modo que nenhuma das medicações utilizadas piorou esse cenário de náuseas, dor abdominal ou vômitos ao longo de sete dias. A incidência de sangramento é descrita na literatura subdividida em hemorragia primária (primeiras 24 horas) em torno de 0,2 a 2,2% e secundária (após 24 horas) entre 0,1 e 5 % (Myssiorek et al., 1996; Baugh et al., 2011; Isaacson, 2012; Özkiriş et al., 2012). Todavia, sangramentos menores podem ocorrer em torno de 15% dos pacientes submetidos à tonsilectomia (Doshi et al., 2008). Entre os diferentes medicamentos prescritos, o maior risco de sangramento poderia estar associado à classe dos AINES, devido à sua ação inibitória sobre as enzimas COX-1, reduzindo a síntese de prostaglandinas essenciais na agregação plaquetária. Não há consenso na literatura quanto à

64 Discussão 63 segura utilização rotineira desses medicamentos (Møiniche et al., 2003), com alguns estudos demonstrando risco aumentado de sangramento associado a eles [Marret et al., 2003], enquanto outros relatam não haver diferença na ocorrência de sangramento com a sua utilização (Cardwell et al., 2005; Özkiriş et al., 2012; Riggin et al., 2013). A AAOHNS recomenda, atualmente, a utilização segura dessa classe de medicamentos, sem risco aumentado de sangramento associado, excluindo-se apenas o cetorolaco e a aspirina (Baugh et al., 2011). Ainda com relação ao sangramento, interessantemente foi notado no presente estudo que esta complicação nos grupos avaliados mostrou-se dentro do esperado pela literatura e, acima de tudo, com incidência semelhante entre todos os grupos de intervenção, afastando a ideia de risco aumentado com o uso de Ibuprofeno (AINES) e risco diminuído com amoxicilina (antibióticos), por uma suposta redução de colonização local e consequente diminuição do processo inflamatório. Diante dos dados obtidos neste estudo, foi possível observar que os diferentes grupos de intervenção farmacológica apresentaram resultados semelhantes ao do grupo controle, tanto em relação às medidas diretas e indiretas de dor como à ocorrência de efeitos colaterais. Avaliando os indivíduos de modo coletivo, estes resultados levam à conclusão de que a prescrição pós-tonsilectomias com lâmina fria de bisturi poderia ser apenas de analgésicos comuns, sem a adição de diversas medicações para redução das morbidades associadas. Certamente, casos isolados que envolvam maior susceptibilidade à dor ou que evoluam desfavoravelmente podem requerer o uso de outros medicamentos, além de dipirona ou paracetamol, ficando a critério do cirurgião e das particularidades de cada paciente.

65 6. CONCLUSÕES

66 Conclusões 65 Após a análise dos resultados concluiu-se que: 1. As escalas PPPM e FPS-R mostraram correlação positiva e estatisticamente significativa entre si, sendo a PPPM mais sensível na identificação de escores de dor significativa, e ambas as ferramentas foram consideradas úteis para a quantificação de dor após tonsilectomia. 2. O uso de amoxicilina, ibuprofeno, prednisolona ou a combinação de amoxicilina com prednisolona após tonsilectomia não promoveu benefício na recuperação da dor, redução no consumo de analgésicos ou aceleração do retorno ao hábito alimentar de rotina em relação ao grupo controle. 3. O uso de amoxicilina, ibuprofeno, prednisolona ou a combinação de amoxicilina com prednisolona não provocou alterações quanto à ocorrência de efeitos colaterais após tonsilectomia, quando comparados ao grupo controle.

67 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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78 8. ANEXOS

79 Anexos 78 ANEXO 1 APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

80 Anexos 79 ANEXO 2 REGISTRO DE CLINICAL TRIAL

81 Anexos 80

82 Anexos 81

83 Anexos 82

84 Anexos 83 ANEXO 3 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Nome da Pesquisa: Estudo comparativo, prospectivo e randomizado, de analgesia pós-operatória de amigdalectomia / adenoamigdalectomia em crianças. Pesquisador Responsável: Prof. Dr. Edwin Tamashiro Telefones para contato: , ramal 5038 Nós, Prof. Dr. Edwin Tamashiro, CRM-SP , Dra. Carolina Brotto de Azevedo, CRM-SP e Dra. Danielle da Cunha Leite, CRM-SP, estamos convidando o(a) senhor(a) como responsável pela criança REG, a participar, como voluntário(a), desta pesquisa intitulada Estudo comparativo, prospectivo e randomizado, de analgesia pósoperatória de amigdalectomia/adenoamigdalectomia em crianças. Apesar da cirurgia das amígdalas ser um dos procedimentos cirúrgicos mais realizados no mundo, não existem certezas até o presente momento de qual deva ser a melhor prescrição para controle de dor no pós-operatório para este tipo de cirurgia. Este estudo tem como objetivo avaliar se alguns medicamentos realmente oferecem benefícios adicionais na recuperação pós-operatória, bem como seus possíveis efeitos colaterais. Todos os pacientes incluídos neste trabalho serão submetidos a procedimento cirúrgico por indicação médica e não por motivos relacionados ao trabalho em questão. A todos os pacientes, independente de participar ou não deste estudo, serão prescritos medicamentos analgésicos de rotina. Caso haja concordância em participar deste estudo, você será sorteado para receber ou não outra(s) medicação(ões) além dos analgésicos, entre elas a amoxicilina, prednisolona ou ibuprofeno. Os analgésicos e a amoxicilina, como são medicamentos fornecidos pelos postos de saúde, deverão ser pegos em sua cidade. Os demais remédios, se necessário, serão fornecidos pelos pesquisadores. Caso tenha alguma história de alergia prévia ou de intolerância a algum desses medicamentos, comunique o médico imediatamente, pois você não poderá receber o medicamento que tenha alergia. Durante o período de recuperação em casa, pediremos para que os pais ou responsáveis preencham diariamente um breve questionário para avaliarmos posteriormente como a criança evoluiu em termos de dor e complicações. A própria criança também deverá preencher um quadrinho de faces que represente a pior dor naquele dia. Deverá ser preenchido uma folha do questionário por dia, durante 7 dias, para sabermos como a criança passou em cada dia na recuperação pós-operatória. Este questionário deverá ser trazido no primeiro retorno após a cirurgia. Por participar deste estudo não haverá a necessidade de nenhum comparecimento extra no hospital e não haverá qualquer ônus ou bônus durante o seu tratamento. Em qualquer momento você também poderá se retirar da pesquisa sem que haja prejuízo no seu seguimento e atendimento pós-operatório. Caso você se

85 Anexos 84 sinta lesado por algum motivo decorrente desta pesquisa, você deverá recorrer aos meios legais. Caso haja algum problema de saúde ou dúvidas relacionadas a este estudo, você poderá procurar o Hospital Estadual de Ribeirão Preto ou entrar em contato com algum dos pesquisadores envolvidos nesta pesquisa (tel ) Os dados pessoais obtidos neste estudo serão mantidos em sigilo absoluto dos participantes para que seja assegurada a privacidade dos participantes envolvidos na pesquisa. Nome e assinatura do pesquisador: CONSENTIMENTO DE PARTICIPAÇÃO Eu, RG CPF, abaixo assinado, concordo em participar do projeto Estudo comparativo de analgesia pós-operatória de amigdalectomia / adenoamigdalectomia em crianças: estudo prospectivo e randomizado, como responsável pelo menor Registro. Fui devidamente informado e esclarecido a respeito da pesquisa, os procedimentos nela envolvidos, assim como os possíveis riscos e benefícios decorrentes da minha participação. Foi-me garantido que posso retirar meu consentimento a qualquer momento, sem que isso leve a qualquer penalidade ou interrupção de meu acompanhamento, assistência e tratamento neste hospital. Ribeirão Preto, de de 20 Nome e Assinatura do responsável: Presenciamos a solicitação de consentimento, os esclarecimentos sobre a pesquisa e o aceite do sujeito em participar. Testemunhas: Nome: Assinatura Nome: Assinatura

86 Anexos 85 ANEXO 4 PROTOCOLO DE PESQUISA

87 Anexos 86

88 Anexos 87

89 Anexos 88

90 Anexos 89

91 Anexos 90

92 Anexos 91

93 Anexos 92

94 Anexos 93

95 Anexos 94

96 Anexos 95

97 Anexos 96

98 Anexos 97

99 Anexos 98

100 Anexos 99 ANEXO 5 FLUXOGRAMA DE RECRUTAMENTO SEGUNDO A DECLARAÇÃO CONSORT

101 ANEXOS DE PUBLICAÇÃO

102 Anexos de Publicação 2

103 Anexos de Publicação 3

104 Anexos de Publicação 4

105 Anexos de Publicação 5

106 Anexos de Publicação 6 Ribeirao Preto School of Medicine University of São Paulo Department of Ophthalmology, Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery Av. Bandeirantes, Ribeirão Preto SP edwin@fmrp.usp.br Telephone: +55(16) Ribeirao Preto, February Dear Editor, We are pleased to submit the article entitled "Amoxicillin, ibuprofen, prednisolone, or amoxicillin plus prednisolone does not modify post-tonsillectomy pain in children: a randomized controlled trial" for publication by PAIN. In order to seek a beneficial preemptive therapy to improve pain posttonsillectomy in children, we evaluated the course of pain in four distinct groups of pharmacological intervention (amoxicillin, ibuprofen, prednisolone, or amoxicillin plus prednisolone) compared to controls (only analgesics). To the best of our knowledge, this is the first study that investigated multiple classes of medications and that utilized multiple tools (Parents Postoperative Pain Measurement, Faces Pain Scale Revised, Analgesics intake and return to solid food ingestion) to evaluate post-tonsillectomy pain in children. Although we did not find any differences between groups, we believe that our results will be an important reference for future guidelines orienting the most appropriate management of pain in children undergoing tonsillectomy. We ensure that this article consists of original and unpublished work, which is not under consideration for publication elsewhere. We hope that you may find our manuscript suitable for review and publication and thank you in advance for your attention. Sincerely yours, Edwin Tamashiro