Avaliação clínica do extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina.

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1 Extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina Avaliação clínica do extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina. Carlos R.B. Gama 1 4, Ricardo Lasmar 1,5, Gustavo F. Gama 4,6, Camila S. Abreu 7, Carlos P. Nunes 8,9, Mauro Geller 9,10, Lisa Oliveira 11 e Alessandra Santos 9,12 1.Departamento de Ginecologia - Universidade Estadual Paulista (UNESP) São Paulo - SP, Brasil. 2.Departamento de Ginecologia - Fundação Educacional Serra dos Órgãos (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 3.Colégio Brasileiro de Cirurgiões - Rio de Janeiro - RJ, Brasil. 4.Departamento de Endoscopia Ginecológica (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 5.Departamento de Ginecologia - Universidade Federal Fluminense (UFF) Rio de Janeiro, RJ, Brasil. 6.Departamento de Serviço de Ginecologia e Obstetrícia - Hospital das Clínicas (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 7.Departamento de Farmácia - Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Rio de Janeiro - RJ, Brasil. 8.Departamento de Medicina Interna (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 9.Departamento de Imunologia Clínica - Instituto de Pós-Graduação Médica Carlos Chagas (IPGMCC) Rio de Janeiro - RJ, Brasil. 10.Departamento de Imunologia (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 11Pesquisadora em Imunologia e Microbiologia (UNIFESO) Teresópolis - RJ, Brasil. 12Departamento de Genética Clínica (UFRJ) Rio de Janeiro - RJ, Brasil. 1 separata_androsten_mar15.indd 1 24/03/15 10:06

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3 Extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina RESUMO: Estudo qualitativo e quantitativo baseado nos prontuários hospitalares de pacientes mulheres em idade reprodutiva, apresentando disfunção sexual e tratadas com 250 mg de extrato de Tribulus terrestris (1 comprimido, três vezes ao dia, por 90 dias). O monitoramento de segurança incluiu exame de sinais vitais, exame físico, testes laboratoriais e a ocorrência de eventos adversos. A análise de eficácia incluiu resultados do Índice de Função Sexual para Mulheres (Female Sexual Function Index, FSFI), taxas de desidroepiandrosterona (DHEA), além de testosterona total e livre, e avaliação da paciente e do médico. Houve melhora estatisticamente significativa no total de pontuação do FSFI (P = 0,0001) em pós-tratamento, com melhora em 106 pacientes (88,33%). Houve aumento estatisticamente significativo (P 0,0001) das taxas de DHEA, enquanto tanto as taxas de testosterona sérica (P = 0,284) quanto as de testosterona livre (P = 0,0001) diminuíram. A maioria dos eventos adversos registrados foi relacionada ao trato gastrointestinal. O exame físico não mostrou alterações significativas no pós-tratamento. Com base nos resultados, concluiu-se que o extrato de T. terrestris é seguro e eficaz no tratamento de disfunção sexual feminina. PALAVRAS CHAVE: Tribulus terrestris, disfunção sexual feminina, índice de função sexual feminina CITAÇÃO: Barboza Gama et al. Avaliação clínica do extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina. Perspectivas Clínicas: saúde feminina 2014: doi: /cmwh.s RECEBIDO: 10 de junho de REENVIADO: 21 de agosto de ACEITO PARA PUBLICAÇÃO: 19 de novembro de EDITOR ACADÊMICO: Marlene von Friederichs-Fitzwater, Editora-Chefe TIPO: pequisa original FINANCIAMENTO: os autores revelaram não ter nenhuma fonte de financiamento. INTERESSES COMPETITIVOS: os autores revelaram não ter nenhum possível conflito de interesses. DIREITOS AUTORAIS: os autores, o editor e o detentor de licença Libertas Academica Limited. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença Creative Commons CC-BY-NC 3.0 License. CORRESPONDÊNCIA: mgeller@infolink.com.br O artigo foi submetido a avaliação de pares especialistas cegos por, no mínimo, dois revisores. Todas as decisões editoriais foram tomadas por editor acadêmico independente. O manuscrito foi submetido a pesquisa antiplágio assim que recebido. Antes de sua publicação, todos os autores deram confirmação firmada de concordância com a publicação do artigo e de conformidade com todos os requisitos éticos e legais aplicáveis, incluindo a precisão das informações de autoria e contribuição, a declaração de interesses competitivos e fontes de financiamento, conformidade com requisitos éticos relacionados a participantes de estudos em animais e humanos, e conformidade com quaisquer requisitos de direitos autorais de terceiros. Este periódico é membro do Comitê de Ética para Publicações (Committee on Publication Ethics, COPE). 3 separata_androsten_mar15.indd 3 24/03/15 10:06

4 INTRODUÇÃO A disfunção sexual em mulheres é caracterizada por problemas persistentes e recorrentes na resposta ou desejo sexual, que causa sofrimento e afeta seu relacionamento com seus parceiros 1,2. Disfunções sexuais podem ocorrer a qualquer idade e afetam cerca de 40% das mulheres em algum momento de sua vida, com 12% das mulheres relatando sofrimento com problemas sexuais 3. Existem tipos diferentes de disfunção sexual, caracterizados como (1) desejo sexual hipoativo; (2) transtornos do orgasmo; e (3) transtornos sexuais dolorosos 4. É importante explicar à paciente que problemas sexuais passageiros são comuns; entretanto, se o problema persistir ao longo de meses, ou se causar sofrimento à paciente ou ao seu parceiro, então a causa da disfunção deve ser investigada 5,6. Existem diversos fatores de risco que podem contribuir para a emergência da disfunção sexual feminina. Dentre eles, estão o bemestar da paciente; eventos importantes nos relacionamentos amorosos; problemas sexuais dos parceiros; fatores ginecológicos incluindo: parto, histerectomia, dor vaginal ou pélvica; alterações do trato urinário; e efeitos colaterais de fármacos (uso de fármacos betabloqueadores, antidepressivos ou antipsicóticos) Diversas alternativas terapêuticas são usadas no tratamento da disfunção sexual feminina; entretanto, é importante identificar quaisquer possíveis fatores físicos e emocionais coadjuvantes antes de iniciar o tratamento 9,11,12. As abordagens terapêuticas incluem o manejo do estresse e o manejo de quaisquer problemas de relacionamento, o tratamento de secura vaginal, dispareunia e a investigação de possíveis efeitos colaterais de fármacos 10,11. O uso de testosterona na forma de géis, cremes, pomadas ou na forma oral não é recomendado para mulheres em prémenopausa, além de trazerem o risco de efeitos colaterais e de conterem doses muito altas de testosterona O uso da medicação para disfunção erétil provou-se amplamente ineficaz 9,15,17. A desidroepiandrosterona (DHEA) mostrou ser eficaz na melhora do interesse e da satisfação para mulheres com insuficiência adrenal; entretanto, o benefício da suplementação em mulheres com função adrenal normal não foi confirmado Neste estudo, avaliamos o uso do extrato de Tribulus terrestris para tratar a disfunção sexual feminina. T. terrestris é uma planta que pertence à família Zygophyllacea, com muitos nomes comuns como videira da punctura, abrolhos e caltrop. As folhas e raízes são usadas para fins medicinais na medicina tradicional da Índia e da China, como também era usada na Grécia antiga 21. OBJETIVOS O objetivo primário do estudo era avaliar a eficácia do extrato de T. terrestris na disfunção sexual feminina. O objetivo secundário era avaliar a segurança do extrato. MATERIAL E MÉTODOS Este foi um estudo qualitativo e quantitativo realizado no Hospital das Clínicas de Teresópolis (Teresópolis - RJ, Brasil). As pacientes foram incluídas com base em critérios de inclusão e exclusão, seguidos por verificação de prontuários hospitalares. Os critérios de inclusão para pacientes foram as de que deveriam estar em idade reprodutiva (acima dos 18 anos de idade), com apresentação clínica de disfunção sexual, que foram tratadas com comprimidos contendo 250 mg de extrato de T. terrestris (marca Androsten ) à dose de 1 comprimido, três vezes ao dia, por um período de 90 dias. O protocolo do estudo foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética da Fundação Educacional Serra dos Órgãos (número de aprovação ). A pesquisa foi realizada em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinki. Todos as pacientes deram seu consentimento livre e esclarecido por escrito para participarem da pesquisa. Os critérios de exclusão foram mulheres grávidas ou amamentando, pacientes apresentando 4 separata_androsten_mar15.indd 4 24/03/15 10:06

5 Extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento estudado e quaisquer outras doenças ou quadros que, na opinião do investigador, excluíssem a paciente do estudo. Todos os dados do estudo foram registrados no formulário de pesquisa clínica, no qual as pacientes foram identificadas utilizando-se números sequenciais de três dígitos. Além dos resultados do exame físico (sinais vitais, peso, índice de massa corporal [IMC]), a análise de segurança incluiu os seguintes resultados de testes laboratoriais: hemograma completo, amilase, glicose e glicose em jejum, prolactina sérica, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, hormônio estimulante da tireoide, potássio sérico, nitrogênio ureico sanguíneo, creatinina sérica, bilirrubinas totais e fracionadas, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase. A ocorrência e gravidade dos eventos adversos também foram incluídos na análise de segurança. As medidas primárias de segurança e tolerabilidade incluíram quaisquer alterações nos sinais vitais e nos exames físicos com relação ao pré-tratamento, quaisquer alterações nos testes clínicos laboratoriais com relação ao prétratamento e a ocorrência de eventos adversos após a primeira dose do fármaco em estudo. Quaisquer testes laboratoriais fora da faixa de referência foram registrados como eventos adversos. A medida de segurança secundária foi a avaliação da tolerabilidade geral do fármaco estudado, realizada no pós-tratamento pelo médico do estudo, usando as mesmas classificações que foram usadas para a avaliação de eficácia geral Muito bom, Bom, Regular ou Insatisfatório. A análise de eficácia primária incluiu resultados do Índice de Função Sexual Feminina (Female Sexual Function Index, FSFI), medida de autorrelato validada para a função sexual feminina. Esse é um questionário de 19 itens que é subdividido em seis domínios: desejo, estímulo, lubrificação, orgasmo, satisfação e dor. O sistema de pontuação seguiu as instruções dadas pelos autores, que desenvolveram e validaram o questionário. A pontuação máxima possível é de 36 pontos e a mínima é de 2 pontos 22. As medições de eficácia secundária incluíram as avaliações da paciente e do médico, nas quais tanto a paciente quanto o médico avaliaram o quadro geral numa escala de 1 10 pontos, sendo 1 correspondente à pior avaliação e 10 à melhor. O médico do estudo também avaliou a eficácia geral e a segurança do fármaco em estudo como Muito bom, Bom, Regular ou Insatisfatório. Os níveis de DHEA, junto com a testosterona total e livre, também foram incluídos na análise de eficácia (faixas de referência: DHEA: ng/ml; testosterona sérica: 3 63 ng/dl; testosterona livre: 2 45 pmol/ml). Ao final do período de tratamento, pediu-se às pacientes que completaram o ciclo que avaliassem sua disposição de continuar o tratamento numa escala de 1 (muito indisposta) a 10 (muito disposta). O formulário de pesquisa clínica foi preenchido e codificado, e os dados foram analisados usando o software GraphPad Prism, versão 5.1. As tabelas de frequência foram geradas e as medidas de tendência centrais foram calculadas (média, mediana e moda). Conforme apropriado, utilizamos o Student s t-test ou a análise de variância para medidas repetidas (Repeated Measures Analysis of Variance, ANOVA) para variáveis contínuas, e o teste de Fisher, ou o teste X2, para variáveis categóricas (α = 0,05). Os resultados foram comparados entre cada avaliação e ao longo de todo o estudo. RESULTADOS Um total de 144 pacientes foi incluído na análise inicial. A idade média foi de 41,01 anos (±7,07). Sessenta pacientes (41,67%) casadas, enquanto 55 (38,19%) divorciadas, 22 (15,28%) solteiras e 7 (4,86%) viúvas. A etnia (autorrelatada) foi a seguinte: asiática (n = 5), branca (n = 60), negra (n = 26) e mulata (n = 53). A altura média do total de pacientes foi de 161 cm (±5,97). 5 separata_androsten_mar15.indd 5 24/03/15 10:06

6 Tabela 1. Histórico médico. HISTÓRIA SIM NÃO Uso prévio de contraceptivos Gravidez prévia História de perda de feto ou aborto Sangramento intermenstrual Amenorreia Dismenorreia História de depressão Nota: Dados são n. O histórico médico relevante, incluindo o uso de contraceptivos, as informações reprodutivas e menstruais, junto com os dados sobre depressão estão resumidos na Tabela 1. A taxa de DHEA média no pré-tratamento foi de 57,83 ng/ml (±30,11), havendo aumento estatisticamente significativo (P = 0,0001) para 67,18 ng/ml no pós-tratamento. As taxas médias de testosterona sérica foram de 24,21 ng/dl (±13,17) no pré-tratamento, e no pós-tratamento as taxas reduziram para uma média de 22,65 ng/ Total pré tratamento pós tratamento AVALIAÇÃO DO ESTUDO Figura 1. Média total de pontuação FSFI de pré e pós-tratamento. Houve melhora estatisticamente significativa na pontuação média total de FSFI (t = 6,835; df = 119; P = 0,0001), de 16,57 (±4,49) no prétratamento para 19,93 (±3,89) no pós-tratamento. dl (±11,58), embora essa alteração não tenha sido estatisticamente significativa (P = 0,284). Houve uma redução estatisticamente significativa na testosterona livre média no pós-tratamento, 7,74 pmol/l (±3,906), em relação aos valores no pré-tratamento, que foram de 7,83 pmol/l (±4,67) (P = 0,0001). As pontuações FSFI melhoraram entre 106 (88,33%) pacientes ao final do período de tratamento e 14 pacientes (11,67%) apresentaram pontuações totais reduzidas em comparação aos valores pré-tratamento (Fig. 1). Houve melhora estatisticamente significativa na pontuação total FSFI (t = 6,835; df = 119; P = 0,0001). Dividindo a amostra entre respondentes e não respondentes e definindo melhora como aumento de 20% da pontuação FSFI, um total de 37 pacientes (30,83%) pode ser classificado como respondentes. A Tabela 2 resume as pontuações FSFI, mostrando tanto as pontuações totais quanto aquelas de domínios individuais. Melhoras estatisticamente significativas (P = 0,005) foram observadas nos seguintes domínios: desejo, interesse, orgasmo e satisfação. A mais significativa melhora foi observada no domínio do desejo, com aumento da pontuação média de 1,84 pontos, com 85% das pacientes mostrando melhoras de 20% na pontuação em relação aos valores de pré-tratamento. Houve melhoras estatisticamente significativas (P = 0,0001) nas pontuações de avaliação de pacientes e de médicos (Fig. 2). No prétratamento, não havia pontuações acima dos 5 pontos, nas escalas de 1 10 pontos, registradas em ambas avaliações, enquanto que, no póstratamento, 36 pacientes tinha pontuações de 6 pontos na avaliação de pacientes e 25 pacientes tiveram 6 pontos na avaliação dos médicos. Os eventos adversos relatados durante o período de tratamento estão resumidos na Tabela 3. 6 separata_androsten_mar15.indd 6 24/03/15 10:06

7 Extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina A Tabela 4 resume os resultados do exame médico realizado pré e pós-tratamento. Não houve alterações significativas registradas no pós-tratamento. DISCUSSÃO Os resultados mostram que o tratamento foi eficaz em termos de melhora no questionário FSFI, com a maioria das pacientes mostrando melhora na pontuação pós-tratamento, junto com melhoras estatisticamente significativas na pontuação total do questionário, bem como na pontuação para a maior parte dos domínios individuais. Embora tenham sido relatados efeitos colaterais, não houve relatos de efeitos adversos graves durante o período de tratamento. As avaliações de segurança, incluindo testes laboratoriais e resultados de exames físicos, não sofreram alterações significativas durante o período de tratamento. De modo geral, o T. terrestris possui um perfil de segurança bom; efeitos colaterais relatados anteriormente incluem irritação da mucosa gástrica e refluxo gástrico. Os efeitos colaterais relatados durante o período de tratamento não refletem essa informação, com uma maioria esmagadora de efeitos colaterais relacionados ao trato gastrointestinal 23,24. Entretanto, esses efeitos são transitórios e, como mencionado anteriormente, não foram relatados efeitos adversos graves. Ao avaliar pacientes mulheres apresentando disfunção sexual, uma variedade de fatores deve ser tomada em conta, incluindo um componente emocional importante. De modo interessante, durante a avaliação pré-tratamento, observamos um número relativamente alto de pacientes que relatavam depressão durante a história médica, achado que reflete os dados presentes na literatura 25,26. O T. terrestris é frequentemente usado no tratamento da infertilidade, redução da libido e na disfunção erétil. Também é usado entre atletas, para aumentar a resistência muscular e melhorar o desempenho nos esportes, embora faltem evidências científicas para apoiar esse efeito Os componentes ativos do T. terrestris incluem saponinas esteroidais, glicosídeos furostanol e spirostanol, que são encontrados nas folhas das plantas 27. Tabela 2. Pontuação FSFI. DOMÍNIO PONTUAÇÃO MÍNIMA PONTUAÇÃO MÁXIMA TRATAMENTO PONTUAÇÃO PRÉ- PÓS- TRATAMENTO PONTUAÇÃO ALTERAÇÃO ESTATISTICA- MENTE SIGNIFICATIVA Desejo Sim (P = 0,0001) Estímulo Sim (P = 0,0001) Lubrificação Não (P = 0,843) Orgasmo Sim (P = 0,0014) Satisfação Sim (P = 0,0001) Dor Não (P = 0,67) Total Sim (P = 0,0001) Nota: Dados são n. 7 separata_androsten_mar15.indd 7 24/03/15 10:06

8 A protodioscina é uma substância química derivada da planta T. terrestris que, comprovadamente, aumenta o desejo sexual e melhora as ereções, por meio da conversão da protodioscina para DHEA 29,32. Em estudos com animais, aumentou as taxas de testosterona, além de aumentar a desidrotestosterona e o DHEA, sugestivos de atividade afrodisíaca As propriedades afrodisíacas pró-eréteis estão correlacionadas à liberação de óxido nítrico pelas terminações nervosas que enervam o corpo cavernoso do pênis 24. Todavia, a literatura carece de estudos adicionais que confirmem esses efeitos 30,33. De fato, nossos resultados mostrando aumento estatisticamente significativo no DHEA entre pacientes tratadas são interessantes, visto que esse efeito também pode ser observado entre mulheres tratadas. CONCLUSÃO A coocorrência de melhora da função sexual em mulheres e do aumento de taxas de DHEA é sugestiva de alterações fisiológicas subjacentes à melhora clínica após o tratamento. Nossos resultados apoiam firmemente a segurança e eficácia do extrato de T. terrestris no tratamento da disfunção sexual feminina. Entretanto, a falta de correlação entre o aumento das taxas de DHEA, tanto com as taxas de testosterona livre quanto com as de testosterona sérica, é fator de confusão. Ao contrário das expectativas 34,35, as taxas médias de testosterona diminuíram entre o total de pacientes tratadas, apesar da presença de uma resposta clínica. Isso pode ser devido ao fato de que as taxas de DHEA em mulheres têm impacto maior sobre os domínios de FSFI em relação à testosterona, explicando nossos resultados positivos. Um estudo maior, prospectivo, randomizado e comparativo poderia fornecer maior perspectiva sobre o efeito do extrato de T. terrestris sobre as taxas de testosterona em mulheres. Também pode ser interessante examinar os efeitos de doses diferentes de extrato de T. terrestris em estudo futuro. Alterações de pontuação no pós-tratamento em relação ao pré-tratamento Figura 2. Pontuação de avaliação geral de pacientes e médicos em pré e pós-tratamento. Houve melhoras estatisticamente significativas (P = 0,0001) nas avaliações tanto de pacientes quanto de médicos, no pós-tratamento, em relação aos valores de pré-tratamento. 8 separata_androsten_mar15.indd 8 24/03/15 10:06

9 Extrato de Tribulus terrestris no tratamento de disfunção sexual feminina Tabela 3. Eventos adversos. DIAGNÓSTICO n GRAVIDADE (n) CAUSALIDADE: RELAÇÃO AO FÁRMACO DO ESTUDO (n) Desconforto abdominal 6 Moderado (4), Leve (2) Provável (6) Distensão abdominal 4 Moderado (2), Leve (2) Desconhecido (1), Provável (3) Dor abdominal 8 Grave (4), Moderado (3), Leve (1) Desconhecido (3), Provável (5) Diarreia 2 Leve (2) Desconhecido (1), Provável (1) Eructação 3 Leve (2), Moderado (1) Desconhecido (1), Provável (2) Flatulência 1 Moderado Desconhecido Desconforto gástrico 6 Moderado (1), Brando (5) Desconhecido (1), Provável (5) Halitose 1 Moderado Provável Cefaleia 4 Moderado (2), Leve (2) Desconhecido (3), Provável (1) Insônia 4 Grave (1), Moderado (1), Leve (2) Desconhecido (3), Provável (1) Irritabilidade 8 Moderado (5), Leve (3) Desconhecido (2), Provável (6) Sono leve 1 Moderado Desconhecido Perda de memória 1 Leve Desconhecido Alterações de humor 1 Leve Desconhecido Náusea 2 Leve Provável (2) Pesadelos 1 Grave Desconhecido Pele oleosa 2 Moderado (1), Leve (1) Desconhecido (2) Poliúria 1 Moderado Desconhecido Prurido 1 Moderado Desconhecido Abreviação: n, número de sujeitos. Tabela 4. Exame físico VARIÁVEL Nota: Dados estão em médias ( ±SD). RESULTADO PRÉ- TRATAMENTO RESULTADO PÓS- TRATAMENTO ALTERAÇÃO DESDE PRÉ- TRATAMENTO? Peso (Kg) 64,51 (±9,81) 64,30 (±9,46) Não (P = 0,7991) IMC 24,91 (±3,58) 24,86 (±3,42) Não (P = 0,8795) Pressão sanguínea sistólica (mmhg) Pressão sanguínea diastólica (mmhg) Frequência cardíaca (bpm) 120,7 (±7,34) 120,5 (±7,70) Não (P = 0,7183) 78,2 (±9,2) 77,96 (±9,58) Não (P = 0,6604) 66,56 (±5,97) 66,69 (±5,93) Não (P = 0,3247) 9 separata_androsten_mar15.indd 9 24/03/15 10:06

10 AGRADECIMENTOS Os autores gostariam de agradecer a Daiane Bergamim, Flavia Dweck e Renata Ribeiro Coutinho por sua ajuda na verificação dos dados, Silvia Maciel pela verificação do CRF e Oscar Roberto Guimarães pela ajuda com os dados de testes laboratoriais. Contribuições dos autores Concepção e desenho dos experimentos: CRBG, RL, MG, LO. Análise dos dados: LO, AS. Escreveram o primeiro parágrafo do manuscrito: MG, LO, CSA. Contribuíram com a redação do manuscrito: RL, CRBG, CSA, CPN, GFG. Concordaram com os resultados e conclusões do manuscrito: CRBG, RL, GFG, CSA, CPN, MG, LO, AS. Desenvolveram em conjunto a estrutura e os argumentos do artigo: CRBG, RL, LO. Fizeram revisão crítica e aprovaram a versão final: CRBG, RL, GFG, CSA, CPN, MG, LO, AS. Todos os autores revisaram e aprovaram o manuscrito final. REFERÊNCIAS 1. Bancroft J, Loftus J, Long JS. Distress about sex: a national survey of women in heterosexual relationships. Arch Sex Behav. 2003;32: Basson R. Clinical practice. Sexual desire and arousal disorders in women. N Engl J Med. 2006;354: Kammerer-Doak D, Rogers RG. Female sexual function and dysfunction. Obstet Gynecol Clin North Am. 2008;35(2): American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing; Shafer L. Sexual dysfunction. In: Carlson K, Eisenstat S, eds. In: Primary Care of Women. St. Louis: Mosby; p Shifren JL, Monz BU, Russo PA, Segreti A, Johanes CB. Sexual problems and distress in United States women: prevalence and correlates. Obstet Gynecol. 2008; 112: Zemishlany Z, Weizman A. The impact of mental illness on sexual dysfunction. Adv Psychosom Med. 2008;29: Baksu B, Davas I, Agar E, Akyol A, Varolan A. The effect of mode of delivery on postpartum sexual functioning in primiparous women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007;18: Basson R, Althof S, Davis S, et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in women. J Sex Med. 2004;1: Nathorst-Böös J, von Schoultz B. Psychological reactions and sexual life after hysterectomy with and without oophorectomy. Gynecol Obstet Invest. 1992;34: Clayton AH, Hamilton DV. Female sexual dysfunction. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(2): Basson R. Women s sexual function and dysfunction: current uncertainties, future directions. Int J Impot Res. 2008;20: Carey JC. Pharmacological effects on sexual function. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006;33: Cawood EH, Bancroft J. Steroid hormones, the menopause, sexuality and well-being of women. Psychol Med. 1996;26: Guidance for Industry. Female Sexual Dysfunction: Clinical Development of Drug Products for Treatment. Draft Guidance. Rockville, MD: United States Depart-ment of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research; Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: Nurnberg HG, Hensley PL, Heiman JR, Croft HA, Debattista C, Paine S. Sildenafil treatment of women with antidepressant-associated sexual dysfunc-tion. J Am Med Assoc. 2008;300(4): Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, et al. Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93: Hunt PJ, Gurnell EM, Huppert FA, et al. Improvement in mood and fatigue after dehydroepiandrosterone replacement in Addison s disease in a randomized, double blind trial. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85: Wierman ME, Basson R, Davis SR, et al. Androgen therapy in women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: Antonio J, Uelmen J, Rodriguez R, Earnest C. The effects of Tribulus terrestris on body composition and exercise performance in resistance-trained males. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2000;10(2): separata_androsten_mar15.indd 10 24/03/15 10:06

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