Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias

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1 Tratamento das Epilepsias: escolha de medicações e combinações mais eficazes ou manejo das Epilepsias refratárias Regina Maria França Fernandes rmfferna@fmrp.usp.br FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO USP Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento Disciplina de Neurologia

2 Epilepsia, 51(6): , 2010

3 Epilepsia, 51(6): , 2010 Epilepsia fármaco-resistente é definida como um contexto em que há: Incapacidade do paciente ficar livre de crises epilépticas de forma sustentada após 2 esquemas adequados de tratamento, com fármacos bem tolerados e apropriadamente escolhidos (seja em monoterapia ou em combinações de drogas)

4 EPILEPSIAS REFRATÁRIAS - Grande variabilidade de contextos - Pacientes com encefalopatias graves Pacientes cognitivamente normais Pacientes com vida de relação muito comprometida / limitações motoras Pacientes social e profissionalmente ativos, com QI normal Diferentes tipos de Crises e de Síndromes Epilépticas

5 EPILEPSIAS REFRATÁRIAS - Grande variabilidade de contextos - Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s) Doses-alvo para a tentativa de melhor controle de crises Tentativa de tratamento não-medicamentoso cetogênica, outros... cirúrgico, dieta

6 EPILEPSIAS REFRATÁRIAS - Grande variabilidade de contextos - Considerações sobre efeitos adversos e toxicidade dos fármacos antiepilépticos podem variar com o contexto: Comprometimento cognitivo pelo Topiramato em pacientes intelectualmente ativos em comparação a encefalopatas graves Persistência no uso de Vigabatrina em pacientes amauróticos em comparação com pessoas com via visual preservada Uso de Fenobarbital em pacientes masculinos com vida sexual ativa versus uso em encefalopatas com vida social restrita Uso de Valproato de Sódio em mulheres com potencial de procriação

7 EPILEPSIAS REFRATÁRIAS - Grande variabilidade de contextos - Considerações sobre expectativa de controle das crises epilépticas com a farmacoterapia: Controle total ao longo do tempo em paciente social e intelectualmente ativo versus controle satisfatório em paciente encefalopata com deambulação e vida de relação comprometidas Crises em menor frequência / restritas a período noturno / componentes motores ausentes ou brandos / sem alterações autonômicas significativas, cianose... Pode ser satisfatório para encefalopatas Mas, não, para pessoas intelectualmente ativas

8 Em princípio, qualquer epilepsia focal ou generalizada, sintomática ou idiopática (auto-limitada), pode se incluir no critério de refratariedade, nem que seja em uma fase da vida do paciente. Maior chance de refratariedade em: Encefalopatias Epilépticas ou do Desenvolvimento (etiologia estrutural sequelar / malformativa, metabólica, genética) Epilepsias Focais Sintomáticas Ênfase na Epilepsia Temporal relacionada à Esclerose Mesial Temporal Epilepsias secundárias a processos degenerativos ou tumorais

9 Adulto jovem Crises focais disperceptivas, precedidas por aura epigástrica, com postura distônica de mão D Injúria precipitante inicial Crises refratárias Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s)? - CBZ /OXCBZ - TPM / LMT - LEV - VPA CLB +... Epilepsia Temporal secundária a EMT Doses-alvo? baixa expectativa de controle total! Sequência mais provável/indicada após 2 monoterapias ou uma politerapia Avaliação pré-cirúrgica

10 CONTEXTO: Hipomelanose de Itu, crises polimórficas e status : espasmos, crises tônicas assimétricas, crises disperceptivas, crises clônicas focais com evolução para CTC bilateral

11 Tipo de fármaco (s) antiepiléptico (s)? CONTEXTO: Hipomelanose de Itu, crises polimórficas e status : espasmos, crises tônicas assimétricas, crises discognitivas, crises clônicas focais refratárias Inéficácia de vários esquemas em combinação : FB + VPA / VGB + VPA / VBG + FB + TPM... + CLB... Doses-alvo? Refratariedade a doses subtóxicas ou efeitos adversos Sequência Avaliação pré-cirúrgica > cirurgia de desconexão (Hemisferotomia funcional) Considerada em controle satisfatório em uso de VPA + TPM + CLB (espasmos epilépticos sutis em baixa frequência / crises tônicas focais em episódios de infecção de VAS

12 Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1):157 17

13 Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1): Dados citados de: Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5): 314Y319. doi: /nejm

14 Continuum (Minneap Minn) 2016;22(1): CBZ em crises de ausência (interpretadas como CPComplexas / Disperceptivas) FB + CBZ > Baixa [ CBZ ]

15 Epilepsias Refratárias Neonato Lactente Criança - Adolescente Adulto Síndromes Epilépticas Idade-Relacionadas Mais ou menos específicas Interconversão entre síndromes ao longo do tempo

16 Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias (etiologia diversa) Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Encefalopatias Epilépticas e do Desenvolvimento

17 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Tentar uma monoterapia em doses otimizadas Qual fármaco? CBZ / OXCBZ

18 Lancet 2007, 369:

19 OXCARBAZEPINA O? CARBAMAZEPINA N N Redução O NH2 Oxidação O NH2 HO O DMH EPÓXIDO N N Conjugação O NH2 Hidrólise O NH2

20 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Se pode comprar : OXCBZ (18-50 mg/kg/dia...) Se não : CBZ (10-20 mg/kg/dia...) Muitos pacientes têm intolerância por início rápido início de 100 mg/dia para adultos e 5 mg/kg/dia para crianças 200 mg de CBZ 300 mg de OXCBZ Como lidar com crises frequentes até dose alvo? Associação temporária com Clobazam (0,5 1,5 mg/kg/dia)

21 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) CBZ / OXCBZ Associação temporária com FB e DPH é indesejável Fortes indutores do metabolismo hepático Dificuldade da CBZ atingir níveis séricos adequados Similaridade de mecanismo de ação (inibição de canais de sódio voltagem-dependentes) Potencializa efeitos colaterais (tontura, nistagmo, vestibulopatia - DPH)

22 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) CBZ / OXCBZ Pacientes que tiveram rash cutâneo com CBZ podem não apresentá-lo com OXCBZ Crianças com idade inferior a 18 meses de vida têm baixa absorção e alta metabolização da CBZ (dificuldades de manter níveis séricos)

23 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) CBZ / OXCBZ Dosagem sérica é fundamental para definir fármacoresistência Dosagem após o último incremento tem que levar em consideração o steady-state da droga = 5 x meia-vida de eliminação para a CBZ > ± 100 horas / 1 semana

24 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) CBZ / OXCBZ Dose-alvo baseada em mg/kg/dia ± 30mg/kg/dia, guiada por nível sérico (4 12 µg%) Se não houve melhora significativa no controle das crises após o último incremento de dose oral e de nível sérico, é improvável que novos incrementos levem a melhor controle

25 Lancet 2007, 369: Desfechos: - tempo transcorrido sem falha terapêutica - remissão de crises por 12 meses

26 Lancet 2007, 369: Tempo transcorrido até se declarar falha terapêutica: - LMT melhor que CBZ, GBP, TPM - LMT = OXCBZ Remissão de crises por 12 meses: - CBZ foi significativamente melhor do que GBP - CBZ similar a OXCBZ = LMT = TPM Persistência de controle por 2 e 4 anos: CBZ = LMT

27 Lancet 2007, 369: LMT é clinicamente melhor do que a CBZ, a droga standard, em relação ao tempo para se declarar falha terapêutica sendo uma opção em termos de custo-eficiência para crises de início focal

28 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Quais outros fármacos indicar em monoterapia? Lamotrigina (LMT) Topiramato (TPM) VPA?? GPT???? Levetiracetam Lacosamida

29 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Qual fármaco escolher? Idoso: LMT - início sempre lento e gradual 12,5 a 25 mg/dia/semana - Se necessário, uso transitório de CLB como coadjuvante demanda cuidados por sedação e aumento de riscos de queda, transtorno de memória Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomized comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients in newly diagnosed epilepsy: the UK Lamotrigine Elderly Study Group. Epilepsy Res, 1999; 37: 81-7

30 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Qual fármaco escolher? LAMOTRIGINA Evitar em mulheres em período fértil: - interferência com níveis de esteroides sexuais (falha no controle da anovulação e recidiva de crises em picos hormonais do ciclo menstrual flutuação de nível de LMT)

31 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Qual fármaco escolher? TPM - Muitas vezes, não é testado como primeira monoterapia pelos efeitos adversos em cognição - Avaliar caso a caso - Pacientes com indicação de tratamento profilático de migrânea podem se beneficiar mais

32 Epilepsia, 41(8): , 2000

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34 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Qual fármaco escolher? LEVETIRACETAM? - Proposto como possível monoterapia em epilepsias focais, refratárias ou não - No Brasil, ainda não inserido no sistema público

35 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Qual fármaco escolher? LEVETIRACETAM? - Inicialmente proposto como droga de adição em politerapia, vem sendo mais usado como primeira monoterapia para epilepsias focais e generalizadas, mesmo não refratárias; - Transtornos psiquiátricos, quadros psicóticos podem ser efeitos adversos que inviabilizam seu uso: não são dosedependentes e irão reaparecer em uma segunda tentativa

36 Conclusão: LEV é eficaz como droga de adição em epilepsias refratárias. O efeito colateral mais freqüente foi tolerável, consistindo em alterações de humor (301 pacientes / 20% abaixo de 18 anos)

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38 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Quais as melhores combinações de fármacos? CBZ / OXCBZ / LMT / TPM + Clobazam (CLB) - Se iniciado CLB como droga temporária e o paciente fica livre de crises, quando iniciar suspensão? - Associação favorável: mecanismos de ação diferentes, indução enzimática fraca pelo CLB - Possibilidade de incremento de dose em períodos de descontrole (menstruação, stress, infecções...) - Risco de sedação aumenta / desaconselhável em idosos

39 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Quais as melhores combinações de fármacos? CBZ / OXCBZ / LMT / TPM + VPA - Associação favorável: mecanismos de ação diferentes que se somam no controle das crises - VPA é inibidor de sistemas enzimáticos hepáticos, favorecendo níveis séricos dos fármacos metabolizados pelo sistema do Citocromo P - VPA tem maior afinidade por ligação proteica > risco de intoxicação pela fração livre de FB, DPH, CBZ, OXCBZ

40 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Politerapia com associação de 3 fármacos? Risco aumentado de toxicidade > avaliar sempre a relação custobenefício Associar fármacos com mecanismos de ação diversos Não combinar indutores enzimáticos potentes (FB + DPH / FB + CBZ / DPH + CBZ) Avaliações mais frequentes de níveis séricos, enzimas hepáticas, hemograma, sódio, amônia...

41 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Esquemas de politerapia racional com 3 fármacos? CBZ / OXCBZ + CLB + VPA CBZ + TPM + CLB inibição de canais de sódio (CBZ) inibição de aminoácidos excitatórios (NMDA) ação gabaérgica, receptores BZD TPM indutor enzimático fraco / só em doses elevadas

42 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Esquemas de politerapia racional com 3 fármacos? TPM + LMT + CLB CBZ + LMT + CLB inibição de canais de sódio (CBZ) inibição de aminoácidos excitatórios NMDA (TPM) ação gabaérgica BZD (CLB) TPM indutor enzimático fraco / só em doses elevadas

43 LAMOTRIGINA Bloqueio de canais de sódio-voltagem dependentes Alguma ação inibitória sobre receptores NMDA Ação em canais de cálcio * Ação seletiva regional no bloqueio de canais de sódio em neurônios do sistema tálamo-reticular* * ação anti-ausência?

44 Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias sem encefalopatia prévia (EMT, displasias corticais focais, tumores de baixo grau, lesões cicatriciais, sequelas de AVC... ) Esquemas de politerapia racional com 3 fármacos? LEVETIRACETAM e LACOSAMIDA Podem ser tentados em adição a quaisquer dos outros esquemas citado, em bi ou tri-terapia Novas drogas, mecanismos diversos das anteriores Pouca interação com outros fármacos / sem indução de sistemas enzimáticos hepáticos

45 Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias (etiologia diversa) Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Encefalopatias Epilépticas e do Desenvolvimento

46 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Ausências: Infantil Juvenil Ausência Mioclônica Mioclonia Palpebral com Ausência (Síndrome de Jeavons) Epilepsia Mioclônica Juvenil (EMJ) Crises Mioclônicas CGTC Ausências

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48 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) VPA (ácido valproico, valproato de sódio ou divalproato de sódio) 1ª Escolha para EGI em geral Doses eficazes podem ser inferiores a 20 mg/kg/dia (pacientes de fácil controle) Etosuccimida Para as síndromes com Ausências apenas, ocupa o mesmo o mesmo 1º lugar do VPA Não previne CGTC e ação anti-mioclônica é fraca

49 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Casos refratários ao VPA (persistência de crises em doses otimizadas, efeitos adversos intoleráveis) Tentar segunda monoterapia com: Etosuccimida: se síndrome com Ausências apenas LMT

50 LAMOTRIGINA em AUSÊNCIA INFANTIL Frank et al.. Lamictal (lamotrigine) monotherapy for typical absence seizures in children. Epilepsia, 1999; 40: Estudo duplo-cego comparando LTG com placebo em crianças e adolescentes com Epilepsia Ausência Doses de 2 a 15 mg/kg/dia 62% de casos livres de crises CONCLUSÃO: LMT foi muito mais eficaz do que o placebo no controle das ausências em crianças e adolescentes

51 Eficácia da LAMOTRIGINA Crises Focais Crises Generalizadas Tônico-Clônicas primárias ou secundariam/ generalizadas Crises de Ausência Típica e Atípica Tônicas generalizadas Atônicas Redução de 50% ou mais na freqüência de crises, em cerca de 25% dos pacientes com E. focal de difícil controle

52 Eficácia da LAMOTRIGINA Crises Mioclônicas de E. Mioclono-Astática Crises Mioclônicas de Ausência Juvenil Crises Mioclônicas de E. M. Juvenil* * Referências de piora de mioclonias

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56 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Persistência de crises em doses toleráveis após teste das 3 monoterapias (VPA, ETX, LMT) Monoterapia com TPM Monoterapia com LEV

57 TOPIRAMATO Amplo espectro anti-epiléptico Crises focais c/ ou sem gener. 2 ária Crises Generalizadas Tônico- Clônicas Crises de Ausência Crises Mioclônicas Espasmos Epilépticos Crises Neonatais

58 TOPIRAMATO AUSÊNCIAS: 60% DOS PACIENTES COM CONTROLE TOTAL OU MELHORA SIGNIFICATIVA. Cross JH. Topiramate monotherapy for childhood absence seizures: an open label pilot study. Seizure 2002;11: C. GENERALIZADAS TÔNICO-CLÔNICAS: 56% DE PACIENTES COM >50% DE CONTROLE DAS CRISES EM RELAÇÃO A 20%COM PLACEBO. Biton et al. A randomized, placebo-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Topiramate YTC Study Group. Neurology 1999; 52:

59 Epilepsia, 41(8): , 2000

60 Topiramate for the Treatment of Juvenile Myoclonic Epilepsy Patrícia da Silva Souza, Gerardo Maria de Araújo Filho, Eliana Garzon, Américo Ceiki Sakamoto, Elza Márcia Targas Yacubian Arq. Neuropsiquiatria 2005; (63 (3-B): pacientes Topiramato mostrou-se eficaz e bem tolerado no tratamento da EMJ. Embora freqüentemente observados, os efeitos adversos foram toleráveis e a medicação pôde ser mantida na maioria dos pacientes

61 LEVETIRACETAM Eficácia Crises Focais Refratárias, simp les ou complexas, com ou sem generalização 2 ária Crises Mioclônicas Crises da Epilepsia Generalizada Idiopática Transtorno Bipolar, Migrânea e Dor Neuropática

62 LEVETIRACETAM Eficácia em E. Mioclônica Juvenil 10 pacientes resistentes responderam ao LVT 2 ficaram livres de crises Krauss et al. Efficacy of levetiracetam for treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 1998; 7: 63-6

63 LEVETIRACETAM Início: 2 doses de 250 mg/dia, aumentando 500 mg a cada 2 semanas Meia-vida de 6 a 8 horas (administração em 2 a 3 doses/dia) Mínima ligação a proteína plasmáticas (< 10%) Sofre o mínimo de metabolização (hidrólise enzimática em vários tecidos) / excretado em forma inalterada (52%) ou metabólito inativo Via de excreção principal: rins

64 LEVETIRACETAM Não induz enzimas do sistema P- 450 Não altera os níveis de outras DAE, exceto por interação farmacodinâmica possível com CBZ (toxicidade após introduçào de LEV) Sem interações com warfarina ou digoxina Não altera níveis de contraceptivos orais

65 LEVETIRACETAM Reações Adversas As mais relatadas : fadiga, tontura, sonolência e cefaléia Relatos de alterações do humor, comportamento agressivo, quadro psicótico Abortamento espontâneo Convulsões

66 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Persistência de crises em doses toleráveis após teste das monoterapias (VPA, ETX, LMT, TPM, LEV) Associações de 2 fármacos antiepilépticos

67 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Associações de 2 fármacos antiepilépticos VPA + ETX (para ausências apenas) VPA + LMT (ATENÇÃO!!) Início muito gradual 12,5 mg/dia a cada semana Interação farmacocinética dinâmica favorável / risco Aumento da meia-vida da LMT em até horas

68 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Associações de 2 fármacos antiepilépticos VPA + TPM (atenção para com amonemia) LMT + ETX TPM + LMT VPA + BZD (Clobazam, Clonazepam)

69 Alguns cenários de possível refratariedade aos fármacos antiepilépticos Epilepsias Focais Sintomáticas Refratárias (etiologia diversa) Epilepsias Generalizadas Idiopáticas com comportamento refratário (Ausências e EMJ) Encefalopatias Epilépticas e do Desenvolvimento

70 Encefalopatias Epilépticas OHTAHARA E ENCEFALOPATIA. MIOCLÔNICA PRECOCE S. DE WEST S. DE LENNOX- GASTAUT S. LANDAU- KLEFFNER E POCS S. DE DRAVET OUTRAS SURTO- SUPRESSÃO HIPSARRITMIA COMPLEXOS PONTA- ONDA LENTOS E DESCARGAS RÁPIDAS GENERALIZADAS ESTADO DE MAL ELÉTRICO DO SONO PE GENERALIZADOS E FOCAIS

71 Crises Epilépticas Neonatais Circunstanciais Síndromes Benignas Epilepsias Sintomáticas Síndromes específicas do período neonatal

72 Convulsões Neonatais Benignas Familiares e não-familiares Epilepsia, 48 (Suppl. 2): , 2007 Canalopatia KCNQ2 e KCNQ3 Auto-limitada Pode se apresentar com refratariedade em algum período Mutações nos canais de K : KCNQ2 (20q13.3) e KCNQ3 (8q24) Teta Pontiagudo Alternante -Interictal- Há uma versão grave desta canalopatia: Encefalopatia relacionada ao gene KCNQ2

73 ENCEFALOPATIAS EPILÉPTICAS COM SURTO-SUPRESSÃO Síndrome de Ohtahara Encefalopatia Mioclônica Precoce

74 Tratamento das crises epilépticas neonatais refratárias 1)Ênfase na definição da etiologia e tratamento específico, se possível 2)Uso de fármacos antiepilépticos

75 Tratamentos específicos em epilepsias neonatais secundárias a doenças metabólicas Dependência de Piridoxina Dependência de Piridoxal Fosfato Convulsões Neonatais Sensíveis a Ácido Folínico Deficiência de Biotinidase Deficiência de Síntese de Serina Doença de De Vivo (def do transp. Glicose para o SNC)

76 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos DROGAS DE USO EV DE 1ª e 2ª LINHAS (ataque e manutenção) Fenobarbital Fenitoína Benzodiazepínicos (DZP, Lorazepam, Midazolam) OUTRAS DROGAS DE MANUTENÇÃO Topiramato Vigabatrina Lamotrigina Levetiracetam

77 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos FENOBARBITAL Dose de ataque usual : 20 mg/kg - EV Dose máxima sugerida : 40 mg/kg - EV FENITOÍNA Dose de ataque usual : 20 mg/kg - EV Dose máxima sugerida : 30 mg/kg - EV

78 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos FENOBARBITAL E FENITOÍNA Sedação excessiva com o fenobarbital Níveis Séricos Acima De 40 g% Dificuldade De Via De Acesso P/ Infusão de Fenitoína Dificuldade de manutenção de níveis séricos adequados de fenitoína Ineficácia do tratamento com fenobarbital e fenitoína - controle somente em 50% dos casos de encefalopatias neonatais com crises freqüentes ou Status (Scher et al., 1989)

79 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos PROSSEGUIR NO TRATAMENTO APÓS FB E DPH? Crianças que estão com níveis séricos adequados (por vezes, acima do limite superior!) de Fb e DPH e continuam a ter crises: citadas pela equipe da Neonatologia e Neurologia Infantil confirmadas em EEG poligráfico como crises eletrográficas ou eletroclínicas confirmadas em EEG poligráfico como Status Eletrográfico ou Eletroclínico USAR UMA TERCEIRA DROGA!

80 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos PROSSEGUIR NO TRATAMENTO APÓS FB E DPH? TESTE TERAPÊUTICO COM PIRIDOXINA!

81 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos TESTE TERAPÊUTICO COM PIRIDOXINA 100 a 200 mg/ dia Teste durante a realização do EEG 100mg EV > diagnóstico 100 mg VO : resposta pode aparecer em até ± 10 dias PROBLEMAS Dificuldades com a formulação EV Necessidade de manter controle de crises enquanto se aguarda o eventual efeito da Piridoxina

82 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos QUAL A 3ª DROGA A SER USADA? Se crises recorrentes citadas pela equipe médica, sem documentação na poligrafia, ou Crises eletrográficas isoladas na poligrafia sem caracterizar status USO DE UMA 3ª DROGA DE MANUTENÇÃO POR VIA ORAL

83 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos VIGABATRINA Início com 50 mg/kg/dia até doses máximas (200 mg/kg/dia), se eficaz. ÁCIDO VALPROICO Início com 10 mg/kg/dia com incrementos diários (10mg/Kg) até dose máxima, se eficaz e na dependência de efeitos colaterais. CARBAMAZEPINA Início com 10 mg/kg/dia com incrementos diários (10mg/Kg) até dose máxima, se eficaz e na dependência de efeitos colaterais. Mizrahi & Kellaway. Diagnosis and Management of Neonatal Seizures. Lippincot-Raven, 1998 Wasterlain & Vert. Neonatal Seizures. Raven Press, 1990

84 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

85 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

86 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos Pacientes e métodos: Estudo transversal retrospectivo, envolvendo o levantamento dos prontuários de uma amostra de recém nascidos que receberam VGB como tratamento para crises neonatais refratárias aos fármacos convencionais e status epilepticus, no período de janeiro de 2007 a março de 2014, no Serviço de Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatal do HCFMRP-USP, mantendo seguimento ambulatorial por pelo menos 1 ano.

87 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos Resultados: De 48 recém-nascidos avaliados, 34 (79,2 %) obtiveram controle de crises eletrográficas e/ou clínicas durante o período neonatal, havendo melhora no padrão eletrográfico após a introdução da VGB em 79%. Quanto aos critérios para sua indicação, 33,3% (16 indivíduos) iniciaram VGB devido a falha terapêutica no controle das crises com fenobarbital e/ou fenitoína; 27,1% (13 recém nascidos), pela presença de estado de mal epilético e, em 12 crianças (25%), por falha terapêutica do midazolam.

88 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos USO DA VIGABATRINA APÓS A ALTA HOSPITALAR Se melhora da encefalopatia e controle total de crises, tentativa de retirada progressiva no seguimento ambulatorial, dentro dos primeiros 3 meses, com acompanhamento do EEG Se caracterizada uma encefalopatia epiléptica de difícil controle : manutenção da Vigabatrina durante o primeiro ano, com freqüente reavaliação do caso. Discute-se troca para VPA

89 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos Tratamento com drogas antiepilépticas LAMOTRIGINA DOSES INICIAIS DE 12,5 mg/dia em dose única (4 dias), com incrementos até controle Barr et al., Pediatric Neurology 1999; 20: TOPIRAMATO - Ho Cha et al., Epilepsy Research, 2002; 51:

90 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

91 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

92 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

93 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos

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96 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos J Child Neurol 2000; S15-S21

97 Encefalopatias Epilépticas OHTAHARA E ENCEFALOPATIA. MIOCLÔNICA PRECOCE S. DE WEST S. DE LENNOX- GASTAUT S. LANDAU- KLEFFNER E POCS S. DE DRAVET OUTRAS SURTO- SUPRESSÃO HIPSARRITMIA COMPLEXOS PONTA- ONDA LENTOS E DESCARGAS RÁPIDAS GENERALIZADAS ESTADO DE MAL ELÉTRICO DO SONO PE GENERALIZADOS E FOCAIS

98 Neuropediatrics 2015, 24 DOI /s ISSN X. ACTH Corticosteróides Vigabatrina Outros fármacos: BZD Valproato de Sódio Topiramato Zonizamida Sulthiame

99 Neurosciences 2015; Vol. 20 (3):

100 Lancet Neurol 2015, Dez Centros nos USA

101 Lancet Neurol, Dez 2015

102 Lancet Neurol, Dez 2015

103 Nossos achados sugerem que o canabidiol pode reduzir a frequência e pode ter um perfil adequado de segurança em crianças e adultos jovens com epilepsias altamente resistentes ao tratamento medicamentoso. Estudos randomizados e controlados com séries de pacientes são necessários para se determinar melhor o perfil de eficácia e tolerabilidade desta substância

104 Tratamento de Crises Epilépticas Neonatais Refratárias com fármacos antiepilépticos Considerações Finais Epilepsias Refratárias ocorrem em todas as faixas etárias e muitas não têm expectativa de tratamento cirúrgico, dependendo do manejo com fármacos antiepilépticos. Pacientes refratários devem ser abordados de forma personalizada por idade, tipo de síndrome e expectativas quanto à possibilidade de controle completo. A otimização de doses e combinações dos fármacos pode levar um paciente ao controle total, ou melhora significativa, ao longo do tempo. Propostas alternativas aos fármacos antiepilépticos, como tratamento cirúrgico, dieta cetogênica, fármacos não convencionais, como o Canabidiol, devem ser consideradas em pacientes com crises epilépticas refratárias.

105 Obrigada!