ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR

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1 ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR JOÃO PEDRO SOUSA FREITAS Dissertação de Mestrado em Medicina Artigo de Revisão Bibliográfica 2013

2 JOÃO PEDRO SOUSA FREITAS ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOMA HEPATOCELULAR Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto. Orientadora Mestre Donzília da Conceição Sousa da Silva Categoria Assistente Convidada. Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar da Universidade do Porto.

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4 Aqueles que passam por nós não vão sós, não nos deixam sós. Deixam um pouco de si, levam um pouco de nós. Antoine de Saint Exupéry ii

5 AGRADECIMENTOS Pretendo, nesta singela página, testemunhar o meu agradecimento a todos quantos caminharam comigo pelo sonho conquistado e pelas fronteiras ultrapassadas. À Dr.ª Donzília da Conceição Sousa da Silva, minha Orientadora, pela confiança e pelo vigor com que sempre se empenhou na elaboração desta dissertação, pelo total apoio e pela disponibilidade, pelas opiniões e críticas, pelo saber que transmitiu e, acima de tudo, pela sua dádiva incessante e pelo testemunho indelével na Arte com que personifica a Medicina e a Vida a minha gratidão. À Professora Ana Policarpo e Professor Lawrence Wright, pela amizade, disponibilidade e pelo apoio para a tradução do resumo da dissertação, o meu agradecimento. Aos meus amigos e colegas, com os quais vivenciei esta etapa da minha vida, a arte do aprender e do cooperar. Por último, dirijo um agradecimento especial aos meus Pais pela semente da Vida, por serem modelos de coragem e incentivo. iii

6 RESUMO O Carcinoma Hepatocelular é o tumor maligno primário mais comum do fígado e uma das principais causas de morte relacionadas com cancro em todo o mundo. Geralmente, desenvolve-se em contexto de doença hepática crónica, filiada, na maioria dos casos, no álcool e na infeção crónica pelos vírus das hepatites B e C, embora a doença hepática de etiologia não alcoólica esteja a emergir como causa cada vez mais relevante. A sua incidência continua a aumentar, verificando-se que o número de mortes por ano é, virtualmente, idêntico à sua incidência, facto que realça a agressividade desta patologia, que apresenta uma distribuição variável consoante a área geográfica, a idade e o género, sendo esta variabilidade, provavelmente, determinada por fatores etiológicos específicos. Maior compreensão do Carcinoma Hepatocelular levou à melhor estratificação do risco e inclusão precoce de doentes de alto risco em programas de rastreio e vigilância, melhorando as taxas de sobrevivência, e refletindo, simultaneamente, avanços significativos nas opções de tratamento disponíveis. Felizmente, os progressos, quer na abordagem diagnóstica quer terapêutica, têm contribuído para ajudar a transformar o Carcinoma Hepatocelular, uma patologia outrora, frequentemente, diagnosticada tardiamente e de tratamento restrito, em grande parte, a técnicas paliativas, numa entidade de diagnóstico precoce, onde a intenção curativa é o objetivo primordial. A avaliação clínica e a gestão do Carcinoma Hepatocelular exigem uma interação multidisciplinar e abrangente que envolve a vigilância e consideração de estratégias médicas e cirúrgicas. A abordagem terapêutica pode variar amplamente, dependendo de múltiplos critérios, como a extensão da doença. Pode incluir a resseção cirúrgica, o transplante hepático e a aplicação de novas modalidades terapêuticas biológicas e sistémicas. A evolução no domínio das terapêuticas locoregionais invasivas não cirúrgicas, como a radiofrequência e a quimioembolização transarterial, continua, também, a desempenhar um papel vital nas novas opções terapêuticas que podem ser utilizadas como alternativa ou complemento da abordagem cirúrgica. Palavras-chave: Carcinoma Hepatocelular, Resseção cirúrgica, Transplante hepático, Terapêutica loco-regional, Radiofrequência, Quimioembolização transarterial, Terapêutica sistémica. iv

7 ABSTRACT Hepatocellular carcinoma is the most frequent primary liver tumor and is one of the main causes of cancer-related death worldwide. In general, it develops in the context of chronic liver disease, originating in most cases from alcohol consumption and chronic infection with hepatitis B and C viruses, although nonalcoholic liver disease is becoming an ever more significant cause. Its incidence continues to increase, and it is confirmed that the number of deaths annually reported is virtually identical to its incidence, a fact which highlights the aggressive nature of this pathology, which exhibits a distribution which varies according to geographical area, age and sex, with this variability probably being determined by specific etiological factors. Greater understanding of hepatocellular carcinoma has led to greater risk stratification and to earlier inclusion of high-risk patients in screening and surveillance programmes, leading to improved survival rates and, at the same time, reflecting significant advances in available treatment options. Fortunately, progress in both diagnostic and therapeutic approach has contributed towards the transformation of hepatocellular carcinoma from a pathology often formerly of late diagnosis, and whose treatment was mostly limited to palliative techniques, into one of early diagnosis, in which the primary aim is now to achieve a cure. The clinical evaluation and management of hepatocellular carcinoma demands comprehensive multidisciplinary interaction involving cautious observation and the consideration of both medical and surgical strategies. The therapeutic approach may vary widely, depending on multiple criteria, such as the extent of the disease. It may include surgical resection, liver transplantation and the application of new methods of biological and systemic therapy. Developments in the realm of nonsurgical invasive therapies, such as radiofrequency and transarterial chemoembolization, likewise continue to play a vital role in the new therapeutic options available, which may be employed either as alternatives or complements to the surgical approach. Keywords: Hepatocellular carcinoma, Surgical resection, Liver transplantation, Loco-regional therapy, Radiofrequency, Transarterial chemoembolization, Systemic therapy. v

8 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS MeSH: Medical Subject Headings CHC: Carcinoma Hepatocelular VHB: Vírus da Hepatite B VHC: Vírus da Hepatite C AAIR: Age-adjusted incidence rate NASH: Non-alcoholic steatohepatitis AFP: α-fetoproteína TC: Tomografia Computorizada RMN: Ressonância Magnética Nuclear PET: Tomografia por Emissão de Positrões EpCAM: Epithelial Cell Adhesion Molecular AJCC: American Joint Committee on Cancer TNM: Classificação Tumoral (Tumores-Nódulos-Metástases) CLIP: Cancer of the Liver Italian Program BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group CLT: Cadaveric Liver Transplantation LDLT: Living Donor Liver Transplantation TACE: Quimioembolização transarterial RFA: Ablação por Radiofrequência PST: Performance Status Test PEI: Injeção Percutânea de Etanol ICG15: Taxa de retenção de verde de indocianina aos 15 minutos GPVH: Gradiente de Pressão Venosa Hepática EVP: Embolização da Veia Porta EcoIO: Ecografia intra-operatória UNOS: United Network for Organ Sharing MELD: Model for End-Stage Liver Disease IPA: Injeção Percutânea de Ácido Acético HIFU: High Intensity Focused Ultrasound TAE: Embolização Transarterial DEB: Drug-Eluting-Beads TARE: Radioembolização Transarterial 131 I: Iodo Y: Ítrio-90 vi

9 VEGF: EGF: IGFR: Fatores de Crescimento do Endotélio Vascular Fatores de Crescimento Epidérmico Recetores do Fator de Crescimento Insulínico vii

10 ÍNDICE Folha de Rosto... i Agradecimentos... iii Resumo...iv Abstract... v Lista de Siglas e Abreviaturas...vi Índice... 1 I. Introdução... 2 II. Objetivos... 8 III. Material e Métodos... 9 IV. Desenvolvimento a. Resseção Hepática b. Transplante Hepático c. Ablação local i. Injeção Percutânea de Etanol ii. Ablação por Radiofrequência iii. Tratamentos em Investigação d. Quimioembolização e Terapêuticas Transcateter i. Quimioembolização Transarterial (TACE) ii. Quimioembolização com eluição de fármacos (TACE-DEB) iii. Radioembolização e Radiação externa e. Terapêuticas Sistémicas i. Patogénese Molecular ii. Terapêuticas Moleculares dirigidas iii. Outras Terapêuticas Sistémicas ) Quimioterapia ) Compostos Hormonais ) Imunoterapia V. Conclusão VI. Referências Bibliográficas

11 INTRODUÇÃO EPIDEMIOLOGIA A incidência do cancro está a aumentar em todo o mundo. A cada ano há 10,9 milhões de novos casos de cancro e 6,7 milhões de mortes relacionadas com o cancro. Os cancros mais frequentemente diagnosticados são os do pulmão, da mama e colo-retal, enquanto, as causas mais comuns de mortes são por neoplasia do pulmão, do estômago e do fígado [1,2]. O cancro do fígado é a sexta neoplasia mais comum ( novos casos) e a terceira principal causa de morte relacionada com o cancro ( casos) sendo responsável por 7% de todos os cancros [2]. O Carcinoma Hepatocelular (CHC) representa mais de 90% dos cancros hepáticos primários e é um problema de saúde global. A sua incidência aumenta progressivamente com o avançar da idade, em todas as populações, atingindo um pico aos 70 anos [3]. O padrão de ocorrência do CHC apresenta uma clara distribuição geográfica, com as maiores taxas de incidência na Ásia Oriental, na África subsariana e na Figura 1 - Taxas de incidência de cancro primário do fígado, segundo a distribuição geográfica na Europa. Taxa de incidência ajustada por idade em cancros do fígado na Europa em A intensidade da cor é proporcional à magnitude de incidência. M, homens; F, mulheres. (Dados de: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Disponível em: 2

12 Melanésia, onde cerca de 85% dos casos ocorrem [1,2]. A incidência é baixa nas regiões desenvolvidas, exceto no Sul da Europa, onde a incidência nos homens é significativamente maior do que noutras regiões desenvolvidas [4] (Figura 1). Há uma crescente incidência de CHC em todo o mundo. No geral, as taxas de incidência e mortalidade foram de e casos na Europa e e casos nos Estados Unidos em 2008, respetivamente. Estima-se que até 2020 o número de casos irá atingir e , respetivamente [2]. ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO Aproximadamente 90% dos CHCs estão associados a um fator de risco subjacente reconhecido (Tabela 1). Tabela 1 Distribuição geográfica dos principais fatores de risco para o CHC em todo o mundo. AAIR, Age-adjusted incidence rate; NASH, Non-alcoholic steatohepatitis. [2,5] Os fatores mais frequentes incluem a hepatite viral crónica (tipos B e C), o consumo de álcool e a exposição a aflotoxinas [1]. A cirrose constitui também um fator de risco para o CHC e pode ser causada por hepatite viral crónica, álcool, doenças metabólicas hereditárias tais como a hemocromatose, o défice de alfa-1-antitripsina e a esteatose hepática não alcoólica. Todas as formas etiológicas da cirrose podem ser complicadas pela formação de tumor, sendo o risco maior em doentes com hepatite [6]. Vários estudos têm identificado o Vírus da Hepatite B (VHB) como fator preditor relacionado com o desenvolvimento de CHC em doentes com infeção crónica pelo VHB [7]. Alem disso, a carga viral da hepatite B correlaciona-se com o risco de 3

13 progressão para cirrose [8]. Do mesmo modo, e baseado em recentes meta-análises, o vírus da Hepatite C (VHC), genótipo 1b, contribui para o aumento do risco de desenvolvimento de CHC [9]. A exposição alimentar a aflatoxina B1, derivado de fungos Aspergillus flavus e Aspergillus parasiticus, é um importante co-fator para o desenvolvimento de CHC em algumas partes da África e da Ásia [10]. Obesidade, diabetes e esteatose hepática têm vindo a ser reconhecidas como causa de CHC [11,12], embora os mecanismos para o desenvolvimento do cancro por estas condições permaneçam ainda impercetíveis. Cirrose por esteato-hepatite não alcoólica pode dar origem a CHC, mas parece que estes fatores podem, também, ser aditivos para a hepatite viral crónica [12]. DIAGNÓSTICO As modalidades utilizadas no diagnóstico de CHC dependem tanto do tamanho da lesão como da função hepática de base e incluem métodos de diagnóstico de imagem, biópsia e níveis séricos de α-fetoproteína (AFP). O achado incidental de um nódulo hepático ou a deteção do mesmo em ecografia de rastreio e o aumento sustentado dos níveis de AFP, mesmo na ausência de nódulo na ecografia, têm normalmente indicação para realização de outros meios complementares de diagnóstico [13]. Hoje em dia, o diagnóstico precoce do CHC é viável em 30-60% dos casos em países desenvolvidos, permitindo a aplicação de tratamentos curativos. De facto, enquanto os tumores com menos de 2 cm de diâmetro, representados em menos de 5% dos casos no início dos anos noventa na Europa, atualmente representam cerca de 30% no Japão [14]. No entanto, a deteção destes nódulos com aproximadamente 2 cm representam um desafio diagnóstico pela sua difícil caracterização quer a nível radiológico ou patológico [15-17]. A definição adequada de nódulos como lesões pré-neoplásicas ou CHC precoce apresentam implicações críticas. Lesões displásicas devem ser seguidas por exames periódicos de imagem, uma vez que pelo menos 1/3 delas desenvolvem fenótipo maligno [18,19]. Por outro lado, os tumores iniciais são tratados com procedimentos potencialmente curativos, tais como: resseção, ablação e transplante. O diagnóstico de CHC é baseado em critérios não invasivos ou patológicos. Os critérios não invasivos só podem ser aplicados em doentes com cirrose ou doença hepática crónica e são baseados em técnicas de imagiologia obtidas por 4

14 tomografia computorizada (TC) de 4 fases ou ressonância magnética nuclear (RMN) com contraste dinâmico. O diagnóstico deve ser baseado na identificação de sinais típicos de CHC (hipervascularidade na fase arterial com lavagem venosa nas fases tardias) [20]. Enquanto uma técnica de imagem é necessária para nódulos além de 1 cm de diâmetro, uma abordagem mais conservadora, com duas técnicas, é recomendada em ambientes menos favoráveis [20] (Figura 2), sendo que a biópsia não é habitualmente necessária. Se, no entanto, as imagens forem discordantes em subsequentes avaliações imagiológicas, existe indicação para biópsia [21,22] (Figura 2). Lesões inferiores a 1 cm são geralmente avaliadas por imagens seriadas a cada 3-6 meses para identificar alterações no crescimento ou vascularização sugestivas de malignidade. A estabilidade da lesão durante um período de 1-2 anos sugere pouca probabilidade de CHC [23] (Figura 2). Figura 2 Algoritmo de diagnóstico. * Em centros de excelência, com equipamento radiológico de alta resolução, recomendada, apenas, uma técnica de imagem. ** Sinal radiológico de CHC: hipervascularização na fase arterial com lavagem venosa nas fases tardias. US, Ultrassonography. CT, Computed Tomography. MRI, Magnetic Resonance Imaging. HCC, Hepatocellular Carcinoma [20]. Em doentes sem disfunção hepática subjacente, a biópsia é geralmente recomendada para confirmar o diagnóstico de CHC para lesões maiores que 1 cm. O papel da ecografia com contraste, da angiografia e dos níveis séricos de AFP é controverso e a tomografia por emissão de positrões (PET) é dispensável para o diagnóstico precoce [20]. 5

15 O diagnóstico patológico de CHC é baseado nas recomendações do Painel de Consenso Internacional. A imuno-histoquímica para GPC3 sintetase, HSP70, glutamina e/ou perfis de expressão de genes GPC3, LYVE1 e survivina são recomendados para diferenciar nódulos displásicos de alto grau de CHC precoce [20]. Podem ser consideradas colorações adicionais para detetar características celulares progenitoras (K19 e EpCAM) ou avaliar neovascularização (CD34) [20]. SISTEMA DE ESTADIAMENTO O estadiamento é especialmente importante na gestão do CHC, pois auxilia a prever o prognóstico e determinar as opções de tratamento adequado. Os sistemas mais eficazes integram informações sobre o estadio do cancro e a função hepática [24]. Os quatro principais sistemas de estadiamento do CHC incluem: American Joint Committee on Cancer (AJCC) com a classificação Tumores-Nódulos-Metástases (TMN); modelo de classificação de Okuda; Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) e sistema de estadiamento de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) [25-27]. O sistema de estadiamento da BCLC é o que apresenta maior poder preditivo para taxas de sobrevivência [28,29], tendo sido apontado como o mais preciso e consistente na determinação do prognóstico [30,31]. Divide o doente com CHC em 5 fases (0, A, B, C e D) de acordo com as variáveis de prognóstico pré-estabelecidas e aloca as terapêuticas segundo o estadio [20] (Figura 3). A predição do prognóstico é definida por variáveis relacionadas com o tumor (tamanho, número, invasão vascular, N1, M2), função hepática (Child-Pugh`s) e presença de sintomas relacionados com o cancro (Eastern Cooperative Oncology Group performance status ECOG). A alocação do tratamento incorpora variáveis dependentes, que mostraram influenciar os resultados terapêuticos, como a bilirrubina, a hipertensão portal ou a presença de sintomas (ECOG) [20] (Figura 3). Estadios muito precoces de CHC (BCLC 0), definidos pela presença de tumor único inferior a 2 cm de diâmetro, sem invasão vascular/satélites, em doentes com bom estado geral (ECOG-0) e função hepática preservada (Child-Pugh A), são bons candidatos para resseção hepática [32]. CHC precoce (BCLC A), definido pela presença de tumores individuais menores que 3 cm ou 3 nódulos inferiores a 3 cm de diâmetro, ECOG-0 e Child-Pugh A ou B, são candidatos para terapêuticas radicais (resseção, transplante hepático ou injeção percutânea de etanol (PEI) ou radiofrequência (RFA) [14,33]. 6

16 Figura 3 Cronograma de estadiamento e tratamento segundo a BCLC. CLT, cadaveric liver transplantation; LDLT, living donor liver transplantation; M1, metastasis 1 stage; N1, node 1 stage; TACE, transarterial chemoembolization; PEI, percutaneous ethanol injection; RFA, radiofrequency ablation; PST, performance status test; Reproduzido de Llovet JM, et al (2008). J Natl Cancer Inst, 100: Doentes não tratados com CHC em estadio intermédio (BCLC B), (tumores assintomáticos multifocais sem padrão invasivo) beneficiam de quimioembolização transarterial (TACE) [34]. CHC avançado (BCLC C), em doentes com sintomas relacionados com o cancro (tumores sintomáticos, ECOG 1-2), invasão macrovascular (segmentar ou portal) ou invasão extra-hepática (atingimento nodular e metástases) beneficiam de terapêutica com Sorafenib [35,36]. Doentes com CHC em estadio final, caracterizado pela presença de tumores com atingimento do estado geral (ECOG 3-4), beneficiam apenas de tratamento sintomático [37]. As estratégias de tratamento, com transição entre os diferentes estadios, são baseadas na falha do mesmo ou contra-indicações dos procedimentos preconizados. 7

17 OBJETIVOS A presente dissertação tem como objetivo primordial realizar uma revisão bibliográfica que exponha o estado da arte em relação à abordagem terapêutica do Carcinoma Hepatocelular, incidindo sobre as diferentes modalidades preconizadas na gestão desta entidade e divulgando os progressos alcançados pelo advento de novas terapêuticas. 8

18 MATERIAL E MÉTODOS Pesquisa bibliográfica nas bases de dados PUBMED, UPTODATE utilizando os termos MeSH: hepatocellular carcinoma, current approach to hepatocellular carcinoma, treatment of hepatocelullar carcinoma. Recorreu-se, ainda, às orientações publicadas pela European Association for the Study of the Liver - European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EASL-EORTC 2012) e pela Sociedade Japonesa de Hepatologia. 9

19 DESENVOLVIMENTO TRATAMENTO As recomendações, em termos de selecção, para as diferentes estratégias de tratamento, são fundamentadas em dados baseados na evidência e em circunstâncias onde todas as intervenções potencialmente eficazes estão disponíveis. Equipas multidisciplinares, que incluem hepatologistas, cirurgiões, oncologistas, radiologistas, radiologistas de intervenção e patologistas, são essenciais para a melhor decisão terapêutica. Estas devem ser adaptadas às normas locais, experiência da equipa e risco custo-benefício. a. RESSEÇÃO HEPÁTICA É importante reconhecer que a cirurgia de resseção e o transplante hepático são as principais opções potencialmente curativas na abordagem do CHC. Ambas alcançam os melhores resultados em doentes bem selecionados (sobrevivência aos 5 anos de 60-80%) e competem como primeira opção terapêutica nos tumores precoces, na perspetiva de intenção curativa [38,39]. A resseção hepática é o tratamento de eleição em doentes não-cirróticos com CHC solitário, onde resseções major podem ser realizadas com baixas taxas de complicações potencialmente fatais (sobrevivência aos 5 anos de 30-50%). Padrões modernos de resseção, em doentes cirróticos com CHC, permitem uma taxa de sobrevivência esperada aos 5 anos de 60%, mortalidade peri-operatória de 2-3% e necessidade de transfusões sanguíneas inferior a 10% [14,40,41-43]. Na verdade, a mortalidade peri-operatória diminuiu de 15%, em 1980, para 3-5%, actualmente, na maioria das unidades de referência [38,44]. A hemorragia está associada à evolução do estado do doente e pode ser controlada tanto pela seleção de doentes com reserva hepática funcional preservada, bem como pela aplicação de oclusão intermitente do afluxo durante a transeção do parênquima hepático. Hoje em dia, a seleção de doentes propostos para resseção hepática, bem como a técnica cirúrgica, foi aprimorada: planeamento de imagem préresseção, dissetor ultrassónico, manobra de Pringle, manutenção de baixa pressão venosa central, assim como otimização do pós-operatório imediato. Estas estratégias permitiram uma redução da transfusão de sangue de 80-90% para menos de 10% em duas décadas [44]. Além disso, a implementação de resseções anatómicas de acordo com Couinaud, tem assegurado uma abordagem cirúrgica 10

20 baseada em princípios sólidos oncológicos, embora associada a uma diminuição modesta na recorrência tumoral precoce [45]. Resseções anatómicas com margens de 2 cm proporcionam melhores resultados de sobrevivência em comparação com margens inferiores a 1 cm [46] e são recomendadas apenas em casos onde a manutenção da função adequada do volume de fígado remanescente é assegurada. A seleção dos candidatos ideais envolve uma avaliação adequada da reserva funcional hepática e da extensão do tumor. Esta avaliação passou de uma mera determinação da classe Child-Pugh, para uma forma mais sofisticada, através da medição da taxa de retenção de verde de indocianina em 15 minutos (ICG15) [47] ou do gradiente de pressão venosa hepática (GPVH), sendo que um valor 10 mmhg traduz uma medida direta de hipertensão portal relevante [48]. Este conceito de hipertensão portal, como fator de prognóstico em doentes submetidos a resseção, foi recentemente validado na Ásia [43]. Medidas substitutivas de hipertensão portal incluem duas variáveis: contagem de plaquetas inferior a /mm 3 associada a esplenomegalia [49]. De acordo com estas considerações, é recomendado, antes da cirurgia, a avaliação de cada componente de hipertensão portal (GPVH, varizes esofágicas, esplenomegalia e contagem de plaquetas) sendo esta última, o parâmetro mais acessível de hipertensão portal disponível. Na prática, a seleção de doentes com GPVH < 10 mmhg ou ausência de hipertensão portal clinicamente significativa conduz a um risco mínimo pós-operatório de insuficiência hepática, podendo estes doentes atingir uma sobrevivência aos 5 anos de 70% [50]. No entanto, a taxa de ressecabilidade é inferior a 10% [5] e o risco de recorrência ultrapassa os 70% aos 5 anos, como resultado da disseminação intrahepática da lesão primária [51]. O tamanho remanescente mínimo após resseção hepática é de 25%, em doentes não-cirróticos e 40-50% em doentes cirróticos. Quando o tamanho do fígado remanescente é demasiado pequeno, pode ser considerada, no pré-operatório, a embolização da veia porta (EVP) ipsilateral, de forma a otimizar o volume contralateral do fígado remanescente e aumentar a segurança de resseção [44,50,52]. Esta abordagem está associada a uma taxa de complicações de 10-20% e ocorrência de hipertensão portal grave em cerca de 1% nos doentes com cirrose hepática [53]. Como alternativa não invasiva, um número crescente de dados tem sido objetivado na resseção hepática videoassistida por laparoscopia, de forma a impedir a descompensação hepática, em comparação com abordagens mais invasivas [54]. 11

21 Nos doentes adequadamente selecionados, de acordo com o estado funcional hepático, os principais preditores de sobrevivência são: tamanho do tumor, número de lesões, presença de microssatélites e invasão vascular [38]. A extensão tumoral deve ser avaliada por tomografia computorizada de última geração e RMN. A ecografia intra-operatória (EcoIO) permite a deteção de nódulos entre 0,5 e 1 cm, sendo considerado o padrão de cuidados para descartar a presença de nódulos adicionais e orientar resseções anatómicas [55]. A taxa de sobrevivência aos 5 anos para doentes com CHC 2 cm é de 66%, em comparação com 52% para tumores entre 2-5cm e 37% para tumores > 5 cm. A multifocalidade também prevê a sobrevivência, com taxas de sobrevivência aos 5 anos, após resseção de tumores únicos, de 57% e 26% para 3 ou mais nódulos, respetivamente [41-43]. Como referido anteriormente, a invasão vascular é também um preditor de recorrência e sobrevivência, diretamente associado ao grau de diferenciação histológica e ao tamanho do nódulo principal. Caracteristicamente, a invasão microscópica vascular envolve 20% dos tumores com 2 cm de diâmetro, 30-60% dos casos com nódulos entre 2-5 cm e até 60-90% em nódulos superiores a 5 cm [38]. b. TRANSPLANTE HEPÁTICO As diretrizes atuais para o transplante hepático tem por base os critérios de Milão. Segundo estes critérios, o transplante tem indicação em contexto de tumores únicos inferiores a 5 cm ou até 3 lesões inferiores a 3 cm (com uma taxa de sobrevivência aos 5 anos superior a 70% e taxa de recorrência inferior a 15% [56] ) em casos de disfunção hepática avançada. Teoricamente, o transplante pode curar simultaneamente o tumor e a cirrose subjacente. O elevado risco de recorrência após resseção de CHC na cirrose é usado para argumentar a taxa superior de sucesso do transplante face à resseção, dado tratar tanto o CHC como a doença hepática subjacente (taxa de recorrência aos 5 anos de 70-80% para a resseção vs 10-20% para o transplante). No entanto, não existe nenhum ensaio clínico randomizado que compare a resseção e o transplante hepático em doentes cirróticos com Child A e pequenas lesões de CHC, havendo dados que sugerem que as duas modalidades são comparáveis, com taxas de sobrevivência aos 5 anos que variam entre 50% e 70% [1]. A resseção hepática pode ser a melhor opção em doentes com lesões pequenas e cirrose Child A, em contexto de escassez de dadores de órgão. Para os doentes com cirrose descompensada (Child B e C) e CHC com critérios para 12

22 transplante esta é a melhor opção terapêutica, pois não podem ser submetidos a resseção devido à reduzida função hepática. O principal inconveniente do transplante hepático, como tratamento de CHC, é a escassez de dadores. O aumento do tempo de espera leva a que pelo menos 20% dos candidatos abandonem as listas de espera, comprometendo o resultado se analisados de acordo com a intenção de tratar [57,58]. A United Network for Organ Sharing (UNOS), desenvolveu um sistema de prioridades para gerir as listas de espera para transplante com base na pontuação do Model for End-Stage Liver Disease (MELD) [59], que foi originalmente utilizado para prever a sobrevivência aos 3 meses em doentes com doença hepática terminal [60]. A principal dificuldade para o estabelecimento de políticas prioritárias é definir os doentes em risco de abandono, que em diversos estudos são identificados como aqueles com tumores multifocais, falhas na terapêutica neoadjuvante ou níveis basais no soro de α-fetoproteína > 200 ng/ml ou aumento constante superior a 15 ng/ml/mês [61]. Na maioria dos centros, é usada terapêutica ponte para prevenir a progressão tumoral em doentes que integram os critérios de Milão, enquanto permanecem em lista de espera. O efeito real das terapêuticas loco-regionais ou moleculares, em relação aos resultados em ganhos globais de expetativa de vida e perspetiva social, são incertos. Desta forma, considerando a força da evidência disponível, recomenda-se tratar os doentes que aguardam transplante hepático com técnicas de ablação local ou quimioembolização, quando os tempos de espera estimados são superiores a 6 meses. A análise da expansão de critérios, para além dos de Milão, tem sido bastante explorada, com o intuito de aumentar a extensão de indicações para transplante hepático [62]. O transplante hepático de dador vivo e saudável, recorrendo ao lobo hepático direito, surgiu como alternativa à recolha de órgão de cadáver [63,64]. Infelizmente, os riscos associados de morte (estimada em 0,3%) e complicações potencialmente fatais (aproximadamente 2%) para o dador saudável fizeram diminuir o interesse nesta alternativa [65-67]. 13

23 c. ABLAÇÃO LOCAL A ablação local é considerada a melhor opção de tratamento em doentes com CHC em estadio inicial e sem indicação para resseção cirúrgica ou transplante hepático. Nos últimos 25 anos, vários métodos para destruição química ou térmica tumoral têm sido desenvolvidos e testados clinicamente [68]. Estas modalidades ablativas locais envolvem a destruição de células tumorais, modificando a temperatura (RFA, crioterapia, micro-ondas, laser) ou injeção de substâncias químicas (álcool, ácido acético ou solução salina em ebulição). Uma das primeiras técnicas utilizadas foi a PEI, que induz necrose de coagulação na lesão, por desidratação celular, desnaturação de proteínas e oclusão química de pequenos vasos tumorais. Posteriormente, surgiram técnicas ablativas térmicas, classificadas como tratamentos de hipertermia (aquecimento dos tecidos a ºC, que incluem a RFA, ablação por micro-ondas e laser), ou a crio-ablação (congelamento dos tecidos entre os -20 e -60ºC). A maioria dos procedimentos é realizada através de abordagem percutânea, embora, em alguns casos, a ablação por laparoscopia esteja recomendada. i. INJEÇÃO PERCUTÂNEA DE ETANOL A PEI é uma técnica bem estabelecida para o tratamento do CHC, que atinge necrose completa em 90% dos tumores < 2 cm, 70% nos de 2-3 cm e 50% naqueles entre 3-5 cm [68-70]. Especula-se que a difusão de etanol é bloqueada pelos septos fibróticos intra-tumorais e/ou cápsula tumoral, facto que prejudica a capacidade curativa desta técnica, em particular nos tumores maiores do que 2 cm. A recente introdução de um dispositivo específico (agulha com 3 pontas retráteis) para uma única sessão de PEI resultou numa taxa de resposta sustentada de 80-90% em tumores de 4 cm [71]. Em doentes com cirrose, classificação de Child-Pugh A, e tumores em estadio inicial, o tratamento com PEI revela taxas de sobrevivência aos 5 anos de 47-53% [72]. A principal limitação da PEI é a alta taxa de recorrência local, que pode chegar a 43% em lesões superiores a 3 cm [73]. Outra técnica de ablação química é a Injeção Percutânea de Ácido Acético (IPA), que não ofereceu vantagens substanciais em comparação com a PEI [74]. 14

24 ii. ABLAÇÃO POR RADIOFREQUÊNCIA A RFA tem sido a alternativa à PEI mais amplamente avaliada para a ablação local no CHC. A energia gerada por ablação por radiofrequência induz necrose de coagulação no tumor, produzindo um anel de segurança no tecido peri-tumoral, podendo eliminar pequenas lesões satélites não detetadas [74]. Nos doentes com CHC em estadio inicial tratados com ablação percutânea, a sobrevivência a longo prazo é influenciada por várias intervenções diferentes, dado que uma grande percentagem de doentes desenvolverá nódulos intra-hepáticos recorrentes no prazo de 5 anos após tratamento inicial e receberão terapêuticas adicionais. No entanto, diversos estudos multicêntricos confirmaram que o tratamento com RFA oferece um maior benefício em termos de sobrevivência (aos 5 anos de 40-70% [75-76], mais especificamente em candidatos altamente selecionados [77] ), quando comparado com a PEI em tumores maiores que 2 cm [78-80]. A principal desvantagem da radiofrequência é a maior taxa de complicações quando comparada com a PEI [80,81]. Os melhores resultados foram obtidos em doentes com classificação de Child- Pugh A, com pequenos tumores individuais, geralmente inferiores a 2 cm de diâmetro [82,69]. Preditores independentes de sobrevivência são resposta inicial completa, pontuação Child-Pugh, número ou tamanho dos nódulos e níveis de α -fetoproteína. Assim, doentes com Child-Pugh A e com tumores pequenos sem indicação cirúrgica, em que se espera obter respostas completas, são os candidatos ideais para a RFA. Cerca de 10-15% dos tumores com localização de difícil acesso podem ser abordados por PEI [83]. O tratamento de doentes com tumores maiores (3-5cm) ou múltiplos (3 nódulos < 3 cm) e insuficiência hepática avançada (Child-Pugh B) podem beneficiar da combinação das duas técnicas (RFA e PEI). Embora estes tratamentos apresentem bons resultados, são incapazes de alcançar taxas de resposta e resultados comparáveis ao tratamento cirúrgico, mesmo quando aplicados como primeira opção [84]. iii. TRATAMENTOS EM INVESTIGAÇÃO Ablação por micro-ondas, ablação a laser e crio-ablação têm sido propostas para a ablação local em doentes com CHC. A ablação por micro-ondas apresenta uma vantagem considerável quando comparada com a RFA, uma vez que a eficácia do 15

25 tratamento é menos afetada pelos vasos localizados na proximidade do tumor. No entanto, os estudos iniciais foram limitados pela indução de um pequeno volume de coagulação [85] e esta modalidade obteve desempenhos de qualidade inferior quando comparada com a RFA [86]. No que concerne à ablação por laser e crio-ablação, ambas têm aplicabilidade limitada no CHC e até à data nenhum estudo foi publicado [87]. A taxa de complicação não é desprezível, especialmente na crio-ablação, pelo risco de cryoshock, uma condição de risco de vida, resultando em insuficiência multi-orgânica grave, coagulopatia severa e coagulação intravascular disseminada após crio-ablação. Técnicas não químicas e não térmicas de ablação estão atualmente sob investigação clínica (High Intensity Focused Ultrasound - HIFU - e terapêutica medicamentosa ativada pela luz, administrada posteriormente por via intravenosa) [88]. d. QUIMIOEMBOLIZAÇÃO E TERAPÊUTICAS TRANSCATETER O fígado é considerado um órgão ideal para realização de quimioembolização (alvo de quimioterapia regional), devido ao seu duplo fornecimento sanguíneo a partir da artéria hepática e da veia porta. O CHC apresenta intensa atividade neo-angiogénica e, durante a sua progressão, o fornecimento sanguíneo torna-se cada vez mais arterializado (> 90% arterial), enquanto o parênquima hepático não tumoral permanece fornecido, em grande parte, pela veia porta (80%). Esta anatomia de fonte dupla de fornecimento sanguíneo apoia a lógica de obstrução arterial (embolização) como uma opção terapêutica eficaz na indução de necrose tumoral. A quimioembolização transarterial (TACE), é o método mais amplamente utilizado para o tratamento do CHC não ressecável [33,89,84] e o recomendado para o tratamento de primeira linha em doentes com estadio intermédio de doença [90,91,92]. A razão de ser é que a TACE, através da infusão intra-arterial de um agente citotóxico, seguido de embolização dos vasos sanguíneos que alimentam o tumor, resultará num forte efeito citotóxico e isquémico. A TACE deve ser distinguida da embolização transarterial (TAE), pois esta refere-se à obstrução da artéria hepática através da colocação de diversos agentes, tais como: gelfoam, álcool polivinílico, microsferas ou espirais metálicas, enquanto na TACE agentes como doxorrubicina, cisplatina ou epirrubicina são entregues à lesão antes da obstrução arterial. Estes agentes quimioterápicos são usualmente misturados com óleo de semente de papoila iodado (lipiodol), que, associados, formam um meio que é seletivamente retido e concentrado no interior do tumor para exposição máxima [93,94]. 16

26 i. QUIMIOEMBOLIZAÇÃO TRANSARTERIAL (TACE) Este procedimento combina a libertação por cateter de quimioterapia, emulsionada com lipiodol, seguida de estase vascular através de agentes embólicos. A TACE alcança respostas parciais em 15-55% dos doentes e atrasos significativos da progressão tumoral e invasão microvascular. Os benefícios da quimioembolização não devem ser compensados por tratamento da insuficiência hepática induzida. O número de mortes relacionadas com esta terapêutica é estimado em menos de 2% dos casos, se houver correta seleção dos doentes (função hepática preservada e tumores multifocais assintomáticos sem invasão vascular ou disseminação extra-hepática) [93,95]. A invasão vascular macroscópica de qualquer tipo e a disseminação extrahepática são contra-indicações major para a TACE [96]. A reserva funcional hepática é um componente crítico para a seleção criteriosa de doentes. Estes devem apresentar uma função hepática preservada (Child-Pugh A ou B sem ascite), enquanto aqueles com descompensação ou insuficiência hepática avançada devem ser excluídos, pois a isquemia induzida pode causar eventos adversos graves [97]. A complicação mais frequente da TACE é a síndrome pós-embolização. Ocorre em mais de 50% dos doentes, com febre transitória, dor abdominal, náuseas, íleo paralítico e níveis elevados de alanina aminotransferase. Geralmente é auto-limitada (24 a 48 horas), com apoio médico. Menos de 10% dos doentes podem apresentar sinais de descompensação hepática (ascite e hemorragia gastrointestinal) relacionados com o tratamento, com níveis de mortalidade inferior a 5% [98]. Outros efeitos estão normalmente relacionados com a quimioterapia (náuseas, vómitos, supressão da medula óssea, alopecia e, potencialmente, insuficiência renal) [99]. Não existem evidências de qual o melhor agente quimioterápico e a estratégia ideal para reintervenção terapêutica, embora seja recomendável aplicar os procedimentos 3 a 4 vezes por ano e usar doxorrubicina ou cisplatina como agentes quimioterápicos convencionais. Regimes mais intensos de TACE, a cada 2 meses, são desaconselhados pelo elevado risco de falência hepática [97]. Para minimizar a isquemia do tecido não tumoral, a quimioembolização superseletiva é recomendada. 17

27 ii. QUIMIOEMBOLIZAÇÃO COM ELUIÇÃO DE FÁRMACOS (TACE- DEB) Estratégias para melhorar a atividade anti-tumoral e os benefícios clínicos com quimioembolização têm sido desenvolvidos e lançados. O sistema ideal de TACE deverá permitir a máxima e sustentada concentração intramural do agente quimioterápico, com o mínimo de exposição sistémica, juntamente com obstrução do vaso tumoral. São utilizadas microsferas de hidrogel fabricadas a partir de um macrómero de álcool polivinílico, especialmente desenhadas para serem impregnadas com doxorrubicina. Nesse processo, a partícula diminui até 20% de seu tamanho sem perder a compressibilidade. Estas microsferas têm a capacidade de sequestrar doses elevadas de agentes quimioterápicos e libertá-los de modo controlado ao longo do período de uma semana, tendo sido demonstrada a sua capacidade de aumentar a concentração local do fármaco, com toxicidade sistémica insignificante [100]. iii. RADIOEMBOLIZAÇÃO E RADIAÇÃO EXTERNA A radioembolização transarterial (TARE) é definida como a infusão de substâncias radioativas, tais como o Iodo-131 ( 131 I) [101], microsferas contendo Ítrio-90 ( 90 Y) [ ] ou agentes similares, na artéria hepática. Dada a hipervascularidade do CHC, a injeção de microsferas será preferencialmente distribuída na área tumoral, com emissão seletiva de radiação de alta energia e baixa penetração tumoral. Atualmente, a técnica de TARE mais usada utiliza microsferas revestidas com 90 Y, um isótopo emissor de radiação β. O seu pequeno tamanho (20-60 µm) permite a retenção preferencial no leito capilar tumoral. Estas esferas podem fornecer, com segurança, até 150 Gƴ de radiação β, e induzir necrose tumoral por radiação e embolização microscópica, dada a obstrução no leito capilar tumoral. Adicionalmente, a TARE tem a vantagem de limitar a exposição à radiação para os tecidos saudáveis adjacentes, devido à sua semi-vida de 62 horas e raio de ação de um máximo de 1 cm [106]. Este tratamento exige um centro especializado, com equipamentos sofisticados e radiologistas de intervenção experientes, bem como um estudo prévio ao tratamento que inclui angiograma, para executar embolização profilática no caso de anatomia variante, e verificação de macro-agregados de albumina para confirmar shunt arterial hepato-pulmonar inferior a 16%, de forma a evitar lesão pulmonar [107]. 18

28 A vantagem deste tratamento sobre a TACE é a sua aplicabilidade em doentes com trombose da veia porta e potenciais complicações causadas pela entrega nãoalvo de 90 Y, que incluem distúrbios gastrointestinais, pancreatite, pneumonite e colecistite [108]. Diversos estudos de coorte revelam resultados a longo prazo de um tempo médio de sobrevivência de 17,2 meses para doentes em estadios intermédios [102] e 12 meses para doentes em estadio avançado e com invasão portal [ ]. Cerca de 20% dos doentes podem apresentar toxicidade hepática e 3% de mortes relacionados com o tratamento [102]. No entanto, apesar da quantidade de dados, não existem estudos comparativos que revelem a eficácia entre a TARE e a TACE. O uso da terapêutica convencional por radiação externa no tratamento do CHC é limitada pela baixa tolerância do fígado cirrótico à radiação, causa frequente de hepatite induzida pela radiação [109], não havendo evidência científica em recomendar estas terapêuticas como tratamentos primários no CHC. e. TERAPÊUTICAS SISTÉMICAS i. PATOGÉNESE MOLECULAR As terapêuticas moleculares dirigidas permitiram facilitar a abordagem do cancro. Cerca de 20 terapêuticas moleculares específicas foram aprovadas nos últimos anos para doentes com carcinoma da mama, colo-retal, renal, CHC, entre outros [110,111]. Recentemente, um inibidor da multiquinase (sorafenib) evidenciou benefícios de sobrevivência em doentes com CHC avançado [112], representando desta forma um progresso no tratamento desta patologia complexa, demonstrando que as terapêuticas moleculares podem ser eficazes neste carcinoma. Uma melhor compreensão da hepatocarcinogênese molecular é fundamental para identificar novas terapêuticas alvo [ ]. Não é identificado nenhum mecanismo molecular patognomónico ou via molecular única que explique a hepatocarcinogénese, não sendo possível, por este motivo, que um único agente permita uma resposta completa e sustentada no tratamento do CHC. Consequentemente, é concebível inibir sinais de duas ou mais vias moleculares de hepatocarcinogénese. A hepatocarcinogénese é um processo complexo de múltiplos passos onde várias cascatas de sinalização são alteradas, originando uma heterogeneidade biológica da doença [ ]. Embora, nenhum loop oncogénico consiga definir a dependência de crescimento para qualquer subclasse de CHC, diversas vias de 19

29 sinalização têm sido identificadas na progressão e disseminação do tumor: fatores de crescimento do endotélio vascular (VEGF) [116], fatores de crescimento epidérmico (EGF) [117], via de sinalização Ras/MAPK [118], PI3K/PTEN/Akt/Mtor, HGF/c-MET [119], Wnt/β-catenina [120] e dos recetores do fator de crescimento insulínico (IGFR) [121]. Vias adicionais e o seu papel nas terapêuticas alvo encontram-se ainda sob investigação clínica, tais como: via extrínseca/intrínseca apoptótica, via de sinalização JAK/STAT e TGF-β, entre outras [122,123]. ii. TERAPÊUTICAS MOLECULARES DIRIGIDAS O CHC é reconhecido como o tumor com maior resistência à quimioterapia e, até 2007, nenhum fármaco sistémico foi recomendado para doentes com tumores avançados. O sorafenib é um inibidor oral da multi-tirosina quinase e surgiu como o primeiro tratamento sistémico eficaz no CHC, após 30 anos de investigação. É atualmente utilizado como padrão em doentes com tumores avançados e continua a ser o único fármaco que demostra benefício na sobrevivência em doentes com CHC avançado [124,125]. É indicado em doentes com função hepática preservada (Child-Pugh A) e com tumores avançados (BCLC C) ou com progressão após terapêuticas loco-regionais, não sendo clara a sua recomendação em doentes com Child-Pugh B [126,127]. Atualmente, está a ser testado no tratamento adjuvante após resseção ou ablação local completa em estadios iniciais, em combinação com quimioembolização para estadios intermédios [128] e com erlotinib ou doxorrubicina sistémica em estadios avançados, pelo seu efeito aditivo, embora com um aumento significativo da cardiotoxicidade [129]. Inibidores das vias proliferativas, fatores de crescimento, inibidores mtor (sirolimus, temsirolimus e everolimus) e EGFR (erlotinib, genfitinib, cetuximab, lapatinib e vandetanib) bem como agentes anti-agiogénicos (sunitinib), continuam em investigação clínica e fase de experimentação. iii. OUTRAS TERAPÊUTICAS SISTÉMICAS Várias terapêuticas sistémicas, incluindo quimioterapia, compostos hormonais, imunoterapia entre outros, mostraram resultados inconclusivos ou negativos. Por esta razão, não são atualmente aconselhados no tratamento do CHC. 20

30 1) QUIMIOTERAPIA O problema da utilização da quimioterapia no CHC advém da coexistência de duas ou mais doenças, como por exemplo, a cirrose. A cirrose pode perturbar o metabolismo de fármacos quimioterápicos e aumentar a sua toxicidade, bem como potenciar algumas complicações relacionadas com a quimioterapia, tais como infeções sistémicas, que são particularmente severas em doentes imunocomprometidos e cirróticos. Por outro lado, como enunciado anteriormente, o CHC demostra elevada resistência à quimioterapia, com uma modesta resposta anti-tumoral [91, ]. 2) COMPOSTOS HORMONAIS Os compostos hormonais (tamoxifeno) não demostraram benefícios de sobrevivência em doentes com CHC. Por este motivo, não é aconselhada a sua utilização em doentes com CHC avançado [91, ]. 3) IMUNOTERAPIA O CHC é um tumor associado a inflamação típica. Diversos estudos identificaram correlação entre respostas imunitárias ao tumor e evolução do doente [136]. No entanto, os estudos foram realizados em centros com competências adequadas, mas os resultados não foram confirmados por investigações independentes, o que torna o conceito de imunoterapia alvo de contínua investigação e ensaios clínicos, de forma a obter sua aplicabilidade e fiabilidade no tratamento do CHC [137]. 21

31 CONCLUSÃO O Carcinoma Hepatocelular é o tumor maligno primário mais comum do fígado, que ocorre frequentemente em situações de patologia crónica hepática e cirrose, constituindo uma das principais causas de morte relacionadas com cancro em todo o mundo, devido ao seu caracter agressivo. Geralmente, é diagnosticado numa fase tardia do curso da doença, muitas vezes impedindo terapêutica cirúrgica curativa. Além disso, a disfunção hepática concomitante, muitas vezes, dificulta a aplicação de terapêuticas curativas ou paliativas. Os avanços na compreensão epidemiológica e biológica do Carcinoma Hepatocelular levaram à melhor estratificação do risco e inclusão precoce de doentes de alto risco em programas de rastreio e vigilância, melhorando as taxas de sobrevivência, e refletindo, simultaneamente, avanços significativos nas opções de tratamento disponíveis. Os progressos, quer na abordagem diagnóstica quer terapêutica, têm contribuído para ajudar a transformar o Carcinoma Hepatocelular, uma patologia outrora, frequentemente, diagnosticada tardiamente e de tratamento restrito, em grande parte, a técnicas paliativas, numa entidade de diagnóstico precoce, onde a intenção curativa é o objetivo primordial. A abordagem terapêutica pode variar amplamente, dependendo de múltiplos critérios, como a extensão da doença. Pode incluir a resseção cirúrgica, o transplante hepático e a aplicação de novas modalidades terapêuticas biológicas e sistémicas. Embora o transplante hepático continue a ser considerado uma terapêutica definitiva, a escassez de órgãos disponíveis impede a aplicabilidade desta opção em muitos doentes. Por este motivo, a investigação de agentes sistémicos, que visam as propriedades únicas neoangiogénicas do CHC, evidenciam resultados encorajadores, como, por exemplo, o sorafenib, atualmente recomendado como terapêutica em doentes com CHC avançado, que não são passíveis de terapêuticas convencionais. O grande potencial destes agentes reside na sua aplicação como terapêutica adjuvante ou neoadjuvante, podendo ser combinado com resseção cirúrgica ou ablação. A evolução no domínio das terapêuticas loco-regionais invasivas não cirúrgicas, como a radiofrequência e a quimioembolização transarterial, continua, também, a desempenhar um papel vital nas novas opções terapêuticas que podem ser utilizadas como alternativa ou complemento da abordagem cirúrgica. 22

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