Cíntia Faiçal Parenti

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1 Instituto Nacional de Ensino Superior e Pesquisa ANTIBIOTICOTERAPIA EMPÍRICA DA INFECÇÃO PRIMÁRIA DA CORRENTE SANGUÍNEA CONFIRMADA LABORATORIALMENTE EM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ESTAMOS TRATANDO CORRETAMENTE? - ESTUDO PILOTO Cíntia Faiçal Parenti Monografia apresentada com vistas à conclusão do Curso de MBA de Gestão em Saúde e Controle de Infecção, sob a orientação da Profa. Dra. Wanessa Trindade Clemente, da Dra. Roberta Maia de Castro Romanelli e do Dr. José Carlos Matos. Brasília, dezembro de 2012

2 P253a PARENTI, Cíntia Faiçal Antibioticoterapia empírica da infecção primária da corrente sanguínea confirmada laboratorialmente em hospital universitário - estamos tratando corretamente? - estudo piloto. Cíntia Faiçal Parenti. Especialista em Gestão em Saúde e Controle de Infecção. Brasília: p. Orientadores: Profª Drª Wanessa Trindade Clemente Dr. José Carlos Matos. Monografia de Conclusão do Curso MBA em Gestão em Saúde e Controle de Infecção. (043)

3 RESUMO As infecções primárias da corrente sanguínea (IPCS) são causa importante de morbidade e mortalidade em países em desenvolvimento, resultado da gravidade da doença em si e também do crescente percentual de patógenos resistentes aos antimicrobianos usualmente prescritos. O tratamento precoce, iniciado empiricamente, baseado no perfil de sensibildade dos patógenos mais frequentes na instituição, tem impacto direto na sobrevida e promove o uso racional de antimicrobianos. O objetivo principal deste estudo piloto foi analisar a adequação da prescrição de antimicrobianos para o tratamento da IPCS confirmada laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário de grande porte, de acordo com o perfil de sensibilidade dos agentes isolados. Este estudo foi realizado retrospectivamente, analisando as infecções ocorridas no período de 01/01/2011 a 31/08/2012. Os dados foram obtidos por meio do banco de dados da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) e por busca em prontuário médico. No período estudado, 47 pacientes apresentaram IPCS, com isolamento de 57 patógenos em hemocultura. Vinte e dois (47%) eram do sexo feminino e 25 (53%) do sexo masculino, com média de idade de 58 anos (variando de 23 a 84). Quanto ao tipo de paciente, 19 (40%) foram acometidos de patologias clínicas e 28 (60%) submetidos a procedimentos cirúrgicos. A média de tempo para início do tratamento empírico foi de 38 horas, sem diferença estatisticamente significativa quanto ao tipo de paciente. O tratamento empírico foi considerado adequado em 58% dos casos, inadequado em 23% e não houve início de tratamento antes do resultado de cultura em 19%, sem diferença estatisticamente significativa entre tipos de paciente. Dos 57 patógenos isolados de hemoculturas, 42 (74%) Gram negativo e 15 (26%) Gram positivo, sendo os mais prevalentes Acinetobacter baumannii (31,6%), seguido de Klebsiella pneumoniae (8,8%), Pseudomonas aeruginosa (8,8%), Serratia marcescens (8,8%) e estafilococos coagulase negativo (8,8%). O Staphylococcus aureus foi isolado apenas em 7% das amostras, considerando os critérios institucionais. Quanto à multirresistência, o percentual geral foi de 53% (30/57), sendo Acinetobacter baumannii (78% - 14/18), Pseudomonas aeruginosa (60% - 3/5) e S. aureus (100%, 4/4) os patógenos com pior perfil de sensibilidade. Estudo prospectivo com tamanho de amostra significativo deverá ser realizado para confirmar estes dados preliminares, que identificaram um percentual elevado de inadequação do tratamento das IPCS e de multirresistência. Os resultados finais poderão ser utilizados para nortear a revisão dos protocolos de tratamento definidos pela CCIH e a intensificação das medidas preventivas.

4 ABSTRACT The primary bloodstream infections (BSI) are important causes of morbidity and mortality in developing countries, resulting from the severity of the disease itself and also from the increasing percentage of pathogens with resistance to antimicrobials usually prescribed. Early treatment initiated empirically, based on the susceptibility profile of pathogens from the institution, has a direct impact on survival and promotes the rational use of antimicrobials. The main objective of this pilot study was to assess the appropriateness of prescribing antibiotics for the treatment of laboratory confirmed BSI from two intensive care units located in a large university hospital, according to the susceptibility profile of the isolated agents. This study was conducted retrospectively by analyzing the infections occurred in the period from 01/01/2011 to 31/08/2012. Data were obtained from the database of Committee of Hospital Infection Control (CHIC) and search for medical records. During the study period, 47 patients had laboratory confirmed BSI, with isolation of 57 pathogens in blood cultures. Twenty-two (47%) were female and 25 (53%) male, with a mean age of 58 years (range 23-84). Regarding the type of patient, 19 (40%) were suffering from clinical pathologies and 28 (60%) underwent surgical procedures. The mean time to initiation of empiric treatment was 38 hours, with no statistically significant difference in patient type. Empirical treatment was considered adequate in 58% of cases, inappropriate in 23% and not started before culture results in 19%, with no statistically significant difference between patient types. Of the 57 pathogens isolated from blood cultures, 42 (74%) were Gram-negative and 15 (26%) Gram-positive, with the most prevalent Acinetobacter baumannii (31.6%), followed by Klebsiella pneumoniae (8.8%), Pseudomonas aeruginosa ( 8.8%), Serratia marcescens (8.8%) and coagulase-negative staphylococci (8.8%). Staphylococcus aureus was isolated in only 7% of the samples, considering the institucional criteria. As for multidrug resistance, the overall percentage was 53% (30/57), while Acinetobacter baumannii (78% - 14/18), Pseudomonas aeruginosa (60% - 3/5) and S. aureus (100%, 4/4) presented the worse sensitivity profile. Prospective study with a significant size of sample should be performed to confirm these preliminary data that identified a high percentage of inadequate treatment of BSI and multidrug resistance. The final results may be used to guide the revision of treatment protocols defined by CCIH and intensification of preventive measures.

5 SUMÁRIO INDÍCE DE TABELAS E FIGURAS SIGLAS UTILIZADAS CAPÍTULO 1 INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA INTRODUÇÃO JUSTIFICATIVA CAPÍTULO 2 OBJETIVOS OBJETIVO GERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS CAPÍTULO 3 METODOLOGIA PESQUISA BIBLIOGRÁFICA ETAPAS DO ESTUDO ANÁLISE ESTATÍSTICA CAPÍTULO 4 RESULTADOS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS PACIENTES AVALIAÇÃO DO TEMPO PARA INÍCIO DO TRATAMENTO EMPÍRICO DESCRIÇÃO DO PERFIL DE SENSIBILIDADE DOS AGENTES ISOLADOS AVALIAÇÃO DA ADEQUAÇÃO DO TRATAMENTO EMPÍRICO ÓBITOS CAPÍTULO 5 DISCUSSÃO CAPÍTULO 6 CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXO... 29

6 ÍNDICE DE TABELAS E FIGURAS Tabelas: Tabela 1 Distribuição dos agentes etiológicos das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/ Tabela 2 Adequação do tratamento empírico de acordo com o tipo de paciente para os casos de IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/ Tabela 3 Características dos pacientes com IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, distribuídos quanto à evolução clínica Figuras: Figura 1 Distribuição dos casos de IPCS confirmados laboratorialmente ocorridos em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, de acordo com o tempo para início do tratamento empírico Figura 2 Perfil de sensibilidade de cepas de Acinetabacter baumannii isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/ Figura 2 Perfil de sensibilidade de cepas do gênero Enterobacter isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/ Figura 4 - Perfil de sensibilidade de cepas de Klebsiella pneumoniae isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/ Figura 5 - Perfil de sensibilidade de cepas de Pseudomonas aeruginosa isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de 20

7 um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12... Figura 6 - Perfil de sensibilidade de cepas de Serratia marcenses isoladas das IPCS em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário entre 01/01/11 e 31/08/ Figura 7 Distribuição dos casos de IPCS confirmados laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, quanto em esquema antimicrobiano empírico prescrito... 22

8 SIGLAS UTILIZADAS ATM CCIH DDD IPCS MRSA NHSN Antimicrobiano Comissão de Controle de Infecção Hospitalar Dose diária definida Infecção primária da corrente sanguínea Staphylococcus aureus resistente a meticilina National Healthcare Safety Network

9 CAPÍTULO 1 INTRODUÇÃO E JUSTIFICATIVA 1.1 INTRODUÇÃO As infecções primárias da corrente sanguínea IPCS são causa importante de morbidade e mortalidade em países em desenvolvimento, resultado da gravidade da doença em si e também do crescente percentual de patógenos resistentes aos antimicrobianos usualmente prescritos (MACHARASHVILI et. al., 2009). Dentre as infecções causadas por microrganismos Gram positivo (principalmente Staphylococcus coagulase negativo e S. aureus), preocupam o percentual elevado de S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e o surgimento de cepas resistentes a glicopeptídeos (SIEVERT et. al., 2002). Dentre os Gram negativo, taxas crescentes de resistência aos carbapenêmicos e surgimento de cepas resistentes a polimixina B desafiam os prescritores na difícil tarefa de tratar pacientes infectados por tais patógenos (CLÍMACO, 2011). O tratamento precoce e adequado das IPCS é essencial para a redução da letalidade nesses pacientes, sendo recomendado o início do tratamento empírico o mais rapidamente possível, utilizando esquema de antimicrobianos capaz de atuar contra os patógenos mais prevalentes na instituição e considerando o perfil de sensibilidade dos mesmos (KALLEL et. al., 2010). Por outro lado, o uso indiscriminado de antimicrobianos, sem respaldo de protocolos clínicos e negligenciando a necessidade de descalonamento após o resultado o antibiograma, pode induzir o surgimento de cepas multirresistentes (JACOBY, 2008). O uso de protocolos de tratamento para o uso empírico de antimicrobianos é uma prática que estimula o uso racional desses medicamentos e resulta em redução da mortalidade por bacteriemia em unidades de terapia intensiva (MONTRAVERS et. al., 2011). As recomendações devem ser diferenciadas para cada instituição, já que a distribuição dos patógenos causadores das infecções e o perfil de sensibilidade dos mesmos varia bastante entre hospitais (LAWRENCE et. al., 2005). ENOCH et.al. (2011) demonstraram que protocolos baseados nos dados epidemiológicos locais podem resultar em elevadas taxas de adequação da prescrição de antimicrobianos (95%), mas que a falta de adesão às recomendações determina a falha do tratamento em percentual importante dos casos. Por outro lado, diretrizes utilizadas para um número grande de instituições podem não ser eficazes na redução da mortalidade justamente porque não consideram as particularidades de cada serviço (BRINDLE, 2009). Segundo SALOMÃO et. al. (2011), as diretrizes para tratamento da sepse grave/choque

10 séptico devem incluir recomendações importantes, tais como: a) administração de terapia antimicrobiana precoce e adequada, assim que for feito o diagnóstico de sepse grave ou choque séptico; b) terapia empírica de amplo espectro considerando os seguintes critérios: foco primário da infecção, a suscetibilidade dos patógenos conforme o local de aquisição da infecção (hospital ou comunidade), infecções prévias e uso recente de antimicrobianos e; c) descalonamento de antimicrobianos após disponibilidade dos testes de suscetibilidade do agente etiológico ou melhora clinica, evitando o aumento de eventos adversos e a seleção de resistência relacionada a terapia de amplo espectro. Para que os protocolos sejam colocados em prática, os Serviços de Controle de Infecção Hospitalar devem manter ações de auditoria e aconselhamento, garantindo a utilização das recomendações e restringindo o uso inadequado de antimicrobianos (KUMANA et. al., 2001; FOWLER et.al., 1998). O presente estudo pretende, desta forma, avaliar as prescrições de antimicrobianos utilizados no tratamento das IPCS em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário de grande porte, comparando-as com o perfil de sensibilidade dos patógenos isolados.

11 1.2 JUSTIFICATIVA O projeto proposto é um estudo piloto para avaliar a qualidade das prescrições de antimicrobianos no tratamento das IPCS em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário, considerando o tempo de início do(s) antimicrobiano(s) e a adequação do esquema iniciado ao perfil de sensibilidade do(s) agente(s) isolado(s). Estudo prospectivo será desenhado a partir dos achados deste estudo piloto, levando em consideração as dificuldades encontradas na coleta de dados e os resultados obtidos. Os resultados do estudo prospectivo poderão ser utilizados para avaliar a adequação das prescrições ao perfil de sensibilidade dos agentes isolados no hospital. Essa avaliação será utilizada pela CCIH do hospital em intervenções junto ao corpo clínico do hospital e na atualização dos protocolos de tratamento.

12 CAPÍTULO 2 - OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Analisar a adequação da prescrição de antimicrobianos para o tratamento da IPCS confirmada laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário de acordo com o perfil de sensibilidade dos agentes isolados. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Definir o perfil dos pacientes com IPCS confirmada laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva no período de janeiro de 2011 a agosto de 2012 (sexo, idade e tipo de paciente clínico ou cirúrgico); 2. Calcular a média de tempo para início do tratamento empírico dos casos de sepse e avaliar se existe diferença entre tipos de pacientes; 3. Demonstrar o perfil de sensibilidade dos agentes isolados nos casos de IPCS confirmada laboratorialmente e avaliar se existe diferença entre tipos de pacientes; 4. Avaliar a adequação da prescrição de antimicrobianos para tratamento dos episódios de IPCS em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário de acordo com o perfil de sensibilidade dos agentes isolados e se existe diferença na adequação do tratamento empírico entre os tipos de pacientes; 5. Calcular o percentual de óbitos até 14 dias após o início dos sintomas dos pacientes com LCBI confirmada laboratorialmente e avaliar quanto a: a) esquema empírico adequado e inadequado; b) tempo de início do tratamento empírico.

13 CAPÍTULO 3 METODOLOGIA Trata-se de estudo retrospectivo, incluindo os pacientes de duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário de grande porte que apresentaram IPCS confirmada laboratorialmente (segundo critérios do National Healthcare Safety Network - NHSN) no período de 01/01/2011 a 31/08/ PESQUISA BIBLIOGRÁFICA Na pesquisa bibliográfica, foram utilizados os seguintes unitermos: 1) empiric treatment AND bacteremia AND intensive care (foram selecionados 5 artigos de total de 23 disponíveis, após leitura dos resumos); 2) guideline adherence AND bacteremia treatment (foram selecionados 4 artigos de total de 11 disponíveis, após leitura dos resumos).. As fontes de pesquisa utilizadas foram MEDLINE e SCIELO. 3.2 ETAPAS DO ESTUDO a) Elaboração de questionário no SPSS versão 15.0 com as variáveis: - Número de identificação; - Número do prontuário; - Tipo de paciente (clínico ou cirúrgico); - Idade (em anos); - Sexo; - Data de admissão no hospital; - Data de admissão no unidade de terapia intensiva; - Data do início dos sintomas; - Período decorrido (em horas) entre o surgimento dos sintomas associados a sepse descritos no prontuário médico e a primeira dose do antimicrobiano (considerar febre, tremores, oligúria ou hipotensão);

14 - Tempo de permanência na unidade de terapia intensiva até o início dos sintomas (em dias); - Data do resultado do exame microbiológico; - Agente isolado; - Perfil de sensibilidade do agente isolado (oxacilina, vancomicina, linezolida, tigeciclina, cefepime, piperacilina/tazobactam, meropenem, imipenem, ertapenem e polimixina B); - Antimicrobiano(s) prescrito(s) empiricamente; - Comparação entre o esquema prescrito e o perfil de sensibilidade: 1) Adequado: agente(s) isolado(s) sensível(is) ao esquema empírico; 2) Inadequado: pelo menos um agente isolado resistente ou com sensibilidade intermediária ao esquema empírico; 3) Não foi iniciado tratamento antes do resultado da cultura. - Desfecho óbito até 14 dias após início do tratamento; b) Busca no banco de dados da CCIH com obtenção de todos os casos de IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva do hospital no período de 01/01/2011 a 31/08/2012 e preenchimento das informações disponíveis no banco de dados; c) Busca dos dados restantes nos prontuários médicos; d) Análise dos dados no Programa SPSS; e) Discussão considerando revisão bibliográfica realizada. 3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA O teste ANOVA foi aplicado, após constatação da normalidade dos dados pelo teste de Kolmogorov-Smirnov, nas seguintes situações: - comparação das médias de tempo de permanência entre tipos de pacientes (clínicos e cirúrgicos); - comparação das médias do tempo para início do tratamento entre tipos de pacientes (clínicos e cirúrgicos); - comparação das médias do tempo para início do tratamento de acordo com desfecho óbito.

15 O teste Fisher (2-tailed p) foi aplicado nas seguintes situações: - comparação entre tipo de paciente e serviço; - comparação entre percentual de multirrestência do Acinetobacter baumannii por serviço; - comparação da adequação do tratamento (adequado x inadequado) por tipo de pacientes (clínicos e cirúrgicos); - comparação da frequência de óbito por tipo de paciente (clínicos e cirúrgicos); - comparação da frequência de óbito por adequação do tratamento (adequado x inadequado).

16 CAPÍTULO 4 RESULTADOS 4.1 CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS PACIENTES No período de janeiro de janeiro de 2011 a agosto de 2012, 47 pacientes de duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário apresentaram IPCS confirmada laboratorialmente, com isolamento de 57 patógenos em hemocultura. Dois pacientes apresentaram isolamento de três patógenos nas hemoculturas; seis tiveram dois patógenos e 39 com uma espécie identificada. Dentre os pacientes do estudo, 22 (47%) eram do sexo feminino e 25 (53%) do sexo masculino, com média de idade de 58 anos (variando de 23 a 84). Quanto ao tipo de paciente, 19 (40%) foram acometidos de patologias clínicas e 28 (60%) submetidos a procedimentos cirúrgicos. Quanto ao tempo de permanência na unidade de terapia intensiva até o diagnóstico de LCBI, a média geral foi de 15 dias (com variação de 2 a 116 dias), com médias específicas de 14 dias entre pacientes clínicos e 15 dias entre os cirúrgicos (p=0,89). 4.2 AVALIAÇÃO DO TEMPO PARA INÍCIO DO TRATAMENTO EMPÍRICO O tempo para início do tratamento empírico foi obtido por meio da leitura do prontuário, que só foi possível em 21 casos, sendo que em três das análises de prontuário essa informação não estava disponível. A média geral foi de 38 horas, variando de 1 a 105 horas (figura 1). No que se refere ao tipo de paciente, os clínicos apresentaram média de tempo para início do tratamento de 49 horas e os cirúrgicos, 32. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os tipos de pacientes (p=0,23).

17 número de casos Figura 1 Distribuição dos casos de IPCS confirmados laboratorialmente ocorridos em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, de acordo com o tempo para início do tratamento empírico 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, horas 4.3 DESCRIÇÃO DO PERFIL DE SENSIBILIDADE DOS AGENTES ISOLADOS No presente estudo piloto, foram isolados 57 patógenos de hemoculturas, 42 (74%) Gram negativo e 15 (26%) Gram positivo (tabela 2). O perfil de sensibilidade das 18 cepas de Acinetobacter baumannii isoladas foi demonstrado na figura 2. No gênero Enterobacter, foram identificadas 4 cepas de Enterobacter aerogenes e 2 de Enterobacter cloacae, com perfil de sensibilidade descrito na figura 3. No gênero Enterococcus, foram isolados 4 cepas de Enterococcus faecalis (sendo 1 delas resistente a vancomicina), além de 1 cepa de Enterococcus faecium e 1 de Enterococcus gallinarum, sendo essas duas últimas resistentes a vancomicina. O perfil de sensibilidade das cepas de Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Serratia marcences são descritos nas figuras 4, 5 e 6. Das nove cepas do gênero Staphylococcus, quatro eram S. aureus (todas resistentes a oxacilina), duas S. epidermidis (sendo uma resistente a oxacilina), duas S. haemolitycus (todas resistentes a oxacilina) e uma S. hominis (resistente a oxacilina). Dentre essas, três foram testadas para vancomicina com resultado sensível.

18 Tabela 1 Distribuição dos agentes etiológicos das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Agente isolado Número (n) Percentual (%) Acinetobacter baumannii 18 31,6 Enterobacter aerogenes 4 7,0 Enterobacter cloacae 2 3,5 Enterococcus faecalis 4 7,0 Enterococcus faecium 1 1,8 Enterococcus gallinarum 1 1,8 Escherichia coli (reportada como ESBL) 1 1,8 Klebsiella pneumoniae 5 8,8 Proteus vulgaris 1 1,8 Pseudomonas aeruginosa 5 8,8 Serratia marcescens 5 8,8 Staphylococcus aureus 4 7,0 Staphylococcus epidermidis 2 3,5 Staphylococcus haemolyticus 2 3,5 Staphylococcus hominis 1 1,8 Stenotrophomonas maltophilia 1 1,8 Total ,0 Figura 2 Perfil de sensibilidade de cepas de Acinetabacter baumannii isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Legenda= CPM: cefepime, IMP: imipenem, MER: meropenem, PPT: piperacilina/tazobactan, TIG: tigeciclina, POL: polimixina

19 Figura 3 Perfil de sensibilidade de cepas do gênero Enterobacter isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Legenda= CPM: cefepime, ERT: ertapenem, IMP: imipenem, MER: meropenem, PPT: piperacilina/tazobactan

20 Figura 4 - Perfil de sensibilidade de cepas de Klebsiella pneumoniae isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Legenda= CPM: cefepime, ERT: ertapenem, IMP: imipenem, MER: meropenem, PPT: piperacilina/tazobactan Figura 5 - Perfil de sensibilidade de cepas de Pseudomonas aeruginosa isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Legenda= CPM: cefepime, IMP: imipenem, MER: meropenem, PPT: piperacilina/tazobactan, TIG: tigeciclina, POL: polimixina

21 Figura 6 - Perfil de sensibilidade de cepas de Serratia marcenses isoladas das IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Legenda= CPM: cefepime, ERT: ertapenem, IMP: imipenem, MER: meropenem, PPT: piperacilina/tazobactan Quanto ao percentual geral de multirresistência, dos 57 isolados, 30 eram multirresistentes (53%); e quanto aos específicos, Acinetobacter baumannii (78% - 14/18), Enterobacter spp. (50% - 3/6), Enterococcus spp. (50% - 3/6), Klebsiella pneumoniae (20% - 1/5), Pseudomonas aeruginosa (60% - 3/5), Serratia marcenses (20% - 1/5), S. aureus (100%, 4/4) e estafilococos coagulase negativo (0% - 0/5). 4.4 AVALIAÇÃO DA ADEQUAÇÃO DO TRATAMENTO EMPÍRICO O tratamento empírico foi considerado adequado em 58% dos casos, inadequado em 23% e não houve início de tratamento antes do resultado de cultura em 19%. Para efeito de análise estatística, os grupos inadequado e sem tratamento foram agrupados. A tabela 2 mostra a comparação de adequação do tratamento entre tipos de pacientes.

22 Tabela 2 Adequação do tratamento empírico de acordo com o tipo de paciente para os casos de IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12 Clínico Cirúrgico Total Adequado * 9 (47%) 18 (64%) 27 (58%) Inadequado * 10 (53%) 10 (36%) 20 (42%) Total 19 (100%) 28 (100%) 47 (100%) *Sem diferença estatisticamente significativa, quando comparado tratamento adequado x inadequado entre tipos de pacientes (clínicos x cirúrgicos) (p=0,37) A figura 7 apresenta a distribuição dos casos estudados de acordo com o esquema empírico prescrito. Figura 7 Distribuição dos casos de IPCS confirmados laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, quanto em esquema antimicrobiano empírico prescrito. Nenhum Meropenem + polimixina Meropenem + polimixina + vancomicina Meropenem + vancomicina Meropenem Polimixina + vancomicina Cefepime + vancomicina Cefepime Meropenem + polimixina + teicoplanina polimixina + fluconazol meropenem + fluconazol Imipenem + vancomicina Ciprofloxacin + polimixina Ciprofloxacin + vancomicina Vancomicina Polimixina Ciprofloxacin Número de casos

23 4.5 ÓBITOS Dos 19 pacientes para os quais foi possível obter essa informação em prontuário médico, três evoluíram para óbito nos primeiros 14 dias após o início dos sintomas. A tabela 7 apresenta as características quanto à unidade de internação, tipo de paciente, adequação do tratamento e tempo para início do tratamento empírico para os pacientes que evoluíram para óbito nos primeiros 14 dias e para os que sobreviveram. Tabela 3 Características dos pacientes com IPCS confirmadas laboratorialmente em duas unidades de terapia intensiva de um hospital universitário no período de 01/01/11 a 31/08/12, distribuídos quanto à evolução clínica Tipo de paciente Adequação do tratamento empírico Média de tempo para início do tratamento empírico, em horas Óbito n Sobrevida n valor p Clínico 1 Clínico 5 1,00 Cirúrgico 2 Cirúrgico 11 Adequado 2 Adequado 14 0,31 Inadequado 1 Inadequado 1 Sem ATM 0 Sem ATM ,75

24 CAPÍTULO 5 DISCUSSÃO O presente estudo piloto encontrou percentual de adequação do tratamento empírico das IPCS equivalente a 58% e de 23% de inadequação, além de identificar que em 19% dos casos o esquema antimicrobiano só foi iniciado após o resultado da hemocultura, mesmo considerando a gravidade e alta letalidade desse tipo de infecção. Apesar de tratar-se de estudo piloto, com número reduzido de amostra (47 pacientes e 57 isolados de hemocultura) e do desenho metodológico limitado (estudo retrospectivo), esses dados iniciais coincidem com os achados por MONTRAVERS et. al. (2001). Nessa coorte de 1043 pacientes que receberam antimicrobianos por diversas causas durante internação em unidade de terapia intensiva, 21% dos esquemas terapêuticos foram iniciados após resultado da cultura, e a escolha foi julgada inapropriada em 22% dos pacientes. Também encontraram como resultado importante um percentual maior de adequação nos hospitais que possuíam protocolos de tratamento, e após análise multivariada, a ausência desses documentos foi considerada fator preditivo de mortalidade (OR = 1,64, CI95%: 1,01 a 2,69). Em outro estudo prospectivo (ENOCH et. al., 2010) que incluiu 203 episódios de bacteriemias por bactérias Gramnegativo, os resultados foram mais satisfatórios, sendo que o tratamento iniciado foi adequado em 80% dos casos e a orientação do protocolo de tratamento estaria correta em 95% deles. O grupo de pacientes que recebeu tratamento inadequado apresentou mortalidade mais elevada (OR=2,63; IC95%:1,09 a 6,34). Os dados preliminares desse estudo piloto não permitiram identificar diferença estatística na adequação do tratamento entre tipos de pacientes. No entanto, estudo prospectivo com número maior de amostras poderá identificar padrões diferentes de adequação. O tempo médio para início do tratamento empírico foi de 38 horas após o início dos sintomas. Essa informação foi obtida para 18 pacientes após a busca em prontuário médico e foi calculada observando as anotações médicas e de enfermagem sobre o horário exato do início dos sintomas (febre, tremores, oligúria ou hipotensão) e checagem da enfermagem do primeiro horário de administração do(s) antibiótico(s) prescrito(s). KUMAR et. al. (2006) encontraram uma média de seis horas para o início do tratamento após o início da hipotensão em um grupo de adultos com choque séptico. Nesse estudo, a prescrição do esquema terapêutico na primeira hora de hipotensão foi associada a sobrevida de 79,9%; e cada hora de atraso no tratamento, dentro das primeiras seis horas de hipotensão, foi associada a uma redução de 7,6% na sobrevida.

25 Da mesma forma que para adequação do tratamento, não foi possível observar diferença estatisticamente significativa entre as médias de tempo para início do tratamento entre serviços (CTI Adulto ou UCO) ou tipos de pacientes. Com relação aos principais agentes etiológicos causadores das IPCS confirmadas laboratorialmente, os dados preliminares deste estudo piloto apresentarem um percentual elevado de Acinetobacter baumannii (31,6%), seguido de Klebsiella pneumoniae (8,8%), Pseudomonas aeruginosa (8,8%), Serratia marcescens (8,8%) e estafilococos coagulase negativo (8,8%), sendo Staphylococcus aureus isolado apenas em 7% das amostras. Esses dados diferem dos resultados do Estudo SENTRY (GALES et. al., 2012), que demonstrou como principais patógenos de IPCS: Staphylococcus aureus (20,7%), E. Coli (19%), Klebsiella spp. (12,3%) e estafilococos coagulase negativo (11,6%). Essas discrepâncias podem estar relacionadas a alguns fatores: a) o Estudo SENTRY agrega resultados de diferentes países (Argentina, Brasil, Chile e México); b) a amostra deste estudo exclui pacientes pediátricos. Quanto ao percentual de amostras resistentes, as 18 cepas de Acinetobacter baumannii apresentam perfil semelhante ao do Estudo SENTRY (percentual de resistência = cefepime: 83%x77%; meropenem: 78%x66%; imipenem: 78%x68%; piperacilina-tazobactan: 83%x86%). Por outro lado, os outros agentes Gram negativo foram isolados em menor frequência dificultando comparações. Quanto aos isolados Gram positivo, das nove cepas do gênero Staphylococcus, apenas uma (11%) foi sensível a oxacilina, sendo todas as quatro cepas de Staphylococcus aureus resistentes. Outro estudo (NAVES et. al., 2012) realizado em hospital universitário brasileiro demonstrou percentual de 56,8% de MRSA. O elevado percentual de cepas de S. aureus resistentes a oxacilina encontrados nestes dados preliminares pode estar relacionado ao reduzido número da amostra e por se tratarem de pacientes internados em unidades de terapia intensiva. Ao analisar os resultados relativos à sobrevida, não foi objetivo estabelecer associação entre a ocorrência de óbitos e as outras variáveis do estudo (tipo de paciente, adequação do tratamento, etc.), já que para isso seria necessária análise multivariada com controle de fatores relacionados às características dos pacientes, gravidade da doença, etc. Esse objetivo deve ser alcançado pelo estudo prospectivo a ser realizado posteriormente.

26 CAPÍTULO 6 CONCLUSÃO O presente estudo piloto permite confirmar a pertinência e necessidade de um estudo prospectivo com tamanho de amostra significativo com objetivo de confirmar os achados desses dados preliminares. Presume-se que um percentual considerável de tratamentos empíricos de IPCS esteja sendo realizado de forma inadequada, seja pela falta de cobertura dos principais patógenos responsáveis por essas infecções, seja pelo início tardio da medicação. Esses resultados podem ser utilizados na revisão de protocolos de tratamento, bem como para incentivar a intensificação das medidas preventivas e educação continuada dos profissionais de saúde sobre uso racional de antimicrobianos e controle das infecções hospitalares. O monitoramento do consumo de antimicrobianos nas unidades de terapia intensiva com cálculo de dose diária definida (DDD) durante o estudo prospectivo poderá demonstrar possíveis associações entre o uso desses medicamentos e o aumento da multirresistência dos patógenos responsáveis pelas IPCS. Para planejar o desenho de um estudo prospectivo com objetivo de observar a relação entre a adequação do tratamento empírico e a sobrevida, poder-se-ia considerar nível de confiança de 95%, poder estatístico de 80%, percentual do desfecho em não expostos de 10% e em expostos de 25% (de acordo com OR 2,6 do estudo de ENOCH et. al. 2010), chegando ao número aproximado de amostra de 200 pacientes. Considerando que neste estudo foram observadas 47 IPCS em 20 meses, seria necessário um período de observação de sete anos. Para tornar o estudo viável, seria necessário acrescentar outras unidades críticas da instituição ou incluir outros hospitais na pesquisa. No estudo piloto, observamos a necessidade de analisar prospectivamente alguns dados relevantes tais como: a) o momento da prescrição do tratamento empírico (segunda a sexta-feira x final de semana; dia x noite, etc); b) o tempo para confirmação do agente etiológico que permite o ajuste do esquema inicial; c) correlação entre o tempo para ajuste do tratamento empírico e o esquema antimicrobiano x isolamento de germe multirresistente; d) análise multivariada considerando os fatores tempo de permanência, dispositivos invasivos e diagnósticos de base. Também será necessário estabelecer um cronograma que permita a investigação de percentual maior de prontuários, o que não foi possível neste estudo piloto, devido ao pouco tempo destinado à busca de informações nesses documentos médicos. Foi observado que grande número dos prontuários (26) não foi encontrado no Serviço de Arquivo Médico, possivelmente em decorrência de consultas ambulatoriais, novas internações ou outras pesquisas. Por outro lado, o banco de dados da CCIH forneceu com rapidez e confiabilidade grande parte das informações, sendo necessário realizar a investigação em prontuário apenas para dados sobre tempo para início do tratamento e evolução.

27 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Brindle R on behalf of Wessex Microbiologists. Has the publication of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) treatment guidelines increased the survival associated with MRSA bacteraemia? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009; 64: Clímaco EC. Análise molecular de mecanismos determinantes de resistência a antibióticos em Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. Ribeirão Preto, p. 3. Enoch DA, Phillimore N, Mlangeni DA, Salihu HM, Sismey A, Aliyu SH, KARAS JA. Outcome for Gram-negative bacteraemia when following restrictive empirical antibiotic guidelines. Q J Med 2011; 104: Fowler VG Jr., Sanders LL, Sexton DJ, Kong L, Marr KA, Gopal AK, Gottlieb G, McClelland RS, Corey GR. Outcome of Staphylococcus aureus Bacteremia According to Compliance with Recommendations of Infectious Diseases Specialists: Experience with 244 Patients. Clinical Infectious Diseases 1998; 27: Gales AC, Castanheira M, Jones RN, Sader HS. Antimicrobial resistance among Gramnegative bacilli isolated from Latin America: results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (Latin America, ). Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2012; 73: Jacoby TS. Associação entre consumo de antimicrobianos e multirresistência bacteriana em centro de terapia intensiva de hospital universitário brasileiro, Porto Alegre, f. 7. Kallel H, Damak H, Mahjoubi F, Bahloul M, Ksibi H, Chelly H, Rekik N, Hammami A, Bouaziz M. Microbiological Characteristics of Catheter-related Bacteremia in a Tunisian Intensive Care Unit. La tunisie Medicale ; 88: Kumana CR, Ching TY, Kong Y, Ma ECW, Kou M, Lee RA, Cheng VCC, Chiu SS, Seto WH. Curtailing unnecessary vancomycin usage in a hospital with high rates of methicillin resistant Staphylococcus aureus infections. J Clin Pharmacol, 52, Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med Jun;34(6): Lawrence SL, Roth V, Slinger R, Toye B, Gaboury I, Lemyre1 B. Cloxacillin versus vancomycin for presumed late-onset sepsis in the Neonatal Intensive Care Unit and the impact upon outcome of coagulase negative staphylococcal bacteremia: a retrospective cohort study. BMC Pediatrics 2005, 5: Macharashvili N, Kourbatova E, Butsashvili M, Tsertsvadze T, McNutt LA, Leonard MK. Etiology of Neonatal Blood Stream Infections in Tbilisi, Republic of Georgia. Int J Infect Dis. 2009; 13(4): Montravers P, Dupont H, Gauzit R, Veber B, Bedos JP, Lepape A, CIAR (Club d infectiologie en Anesthésie-Réanimation) Study Group Montravers et al. Strategies of initiation and streamlining of antibiotic therapy in 41 French intensive care units. Critical Care 2011, 15:R Naves KSC, Trindade NV, Gontijo Filho PP. Infeccao de corrente sanguinea por Staphylococcus aureus resistente a meticilina: fatores de risco e evolução clinica em unidades não

28 criticas. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2012; 45(2): Sievert DM, Boulton ML, Stoltman G et al. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin- United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51: Salomao R, Diament D, Rigatto O, Gomes B, Silva E, Carvalho NB, Machado FR. Diretrizes para tratamento da sepse grave/choque séptico: abordagem do agente infeccioso controle do foco infeccioso e tratamento antimicrobiano. Rev Bras Ter Intensiva. 2011; 23(2):

29 ANEXO QUESTIONÁRIO Adequação do tratamento empírico da sepse confirmada laboratorialmente nas Unidades de Terapia Intensiva de um hospital universitário Estudo Piloto 1) Número de identificação no estudo: 2) Número do prontuário: 3) Tipo de paciente: (1-Clínico; 2- Cirúrgico) 4) Idade (em anos): 5) Sexo (1-Masculino; 2-Feminino): 6) Data de admissão no hospital: / / 7) Data de admissão no CTI ou UCO: / / 8) Data do início dos sintomas: / / 9) Período decorrido (em horas) entre o surgimento dos sintomas associados a sepse descritos no prontuário médico e a primeira dose do antimicrobiano (considerar febre, tremores, oligúria ou hipotensão): 10) Tempo de permanência no CTI até o início dos sintomas (em dias): 11) Data do resultado do exame microbiológico: / / 12) Agente isolado: Perfil de sensibilidade do agente isolado: 13) Oxacilina: (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 14) Vancomicina: (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 15) Linezolida (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 16) Tigeciclina (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 17) Cefepime (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente)

30 18) Piper/tazobactam (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 19) Meropenem (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 20) Imipenem (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 21) Ertapenem (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 22) Polimixina B (1-Sensível; 2-Intermediário; 3-Resistente) 23) Antimicrobiano(s) prescrito(s) empiricamente: 24) Comparação entre o esquema prescrito e o perfil de sensibilidade (1-agente isolado sensível a pelo menos um dos antimicrobianos utilizados; 2-agente isolado sem antimicrobianos sensíveis e com perfil de sensibilidade intermediário a pelo menos um dos antimicrobianos prescritos; 3-agente isolado resistente a todos os antimicrobianos prescritos): 25) Óbito até 7 dias do início dos sintomas (1-sim; 2-não): 26) Óbito até 14 dias do início dos sintomas (1-sim; 2-não):