Dextrocetamina na dor. crônica e perspectivas. Prof. Dr. João Batista Garcia (MA) - UFMA -

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Giulia de Caminha Pacheco
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7 Novos mecanismos Microglia dor neuropática Receptor TOLL (TLR3) ativa microglia e o desenvolvimento de alodinia Ketamina espinal em ratos expressão de genes proinflamatórios por suprimir os sinais de transdução recebidos por TLR3, resultando em efeito anti-alodinico Neurosignals, março 2011 Mei XP et al. China

8 Novos Mecanismos Cinase do terminal N do c-jun (JNK) é crítica para ativação de astrócitos no desenvolvimento de dor neuropática em modelos animais Ketamina espinal ativação dos astrócitos por atenuar JNK Journal of Neuroinflammation, 2011 Mei XP et al. China

10 Novos Mecanismos Tolerância ao baclofeno intratecal é produzido por desensibilização do receptor de GABA tipo B (GABABR) Em culturas de células, S(+)Ketamina suprimiu este processo pelo menos parcialmente por inibir a formação de complexos de proteínas cinases 4 ou 5 (GRK) com GABABR Anesthesiology, Fev 2011 Ando Y et al. Japão

14 Ações Imunológicas/Antiinflamatórias Redução da produção de citocinas próinflamatórias TNFα, IL-6, IL-8 septicemia operações coronarianas com CEC Can J Anesth, 2001;48 Anesth Analg, 1999;89 Anesth Analg, 1998;87

Grip ForceForça de Preensão Força Muscular =

finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de

15 Grip ForceForça de Preensão Força Muscular = Força muscular registrada(g) Peso do animal(kg) Força muscular= Força muscular registrada(g)/peso do animal(kg) Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

16 Força de Preensão (Grip Force) CFmáx(g)/ Peso corporal (kg) 2000 * ** ** Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 5- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do OA por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6) na força de preensão. Os dados estão representados pela força de compressão máxima para cada animal. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.

afetada(%)=peso na pata afet/peso na pata afet+peso na pata

17 Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Peso na pata afetada(%)=peso na pata afet/peso na pata afet+peso na pata contralateral X 100 Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA

18 Distribuição do Peso (%) Distribuição do Peso nas Patas Traseiras * * * * ** ** ** ** ** Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 2- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na distribuição do peso nas patas traseiras utilizando um teste de incapacitância. Os dados estão representados pelo comportamento dos animais em relação à distribuição do peso nas patas traseiras. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

19 RANDALL SELLITO-Hiperalgesia Mecânica Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA

20 Limiar Nociceptivo de Retirada da Pata(%) Hiperalgesia Mecânica (Randall Selitto test) 60 * 50 * ** ** ** * * * * * * Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na hiperalgesia mecânica utilizando um analgesímetro digital,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

21 Avaliação da Marcha- Rotarod test Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

22 Deambulação Forçada (Rotarod test) 7 Sem Osteoartrite Score da Marcha 6 * * * * Salina Cetamina * Dias Figura 1- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na deambulação forçada utilizando um rotarod. Os dados estão representados pelo score da marcha. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.

23 Alodinia mecânica- Von Frey Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

24 Limiar nociceptivo de Retirada da Pata (%) Alodínia Mecanica (Von frey test) * * * * * * * * * * * * * * * Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 3- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução de OA induzida por uma única injeção intra-articular de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na alodínia mecânica utilizando um analgesímetro digital. Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida

25 Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), em parâmetros inflamatórios da membrana sinovial,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo score do grau de inflamação histopatológico. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento. Lembrando que nos dias 21 e 28 não houve diferença significante entre o grupo Cetamina e o grupo sem osteoartrite.

26 Via Oral Metabolismo de primeira passagem extenso (desmetilação CP450) Pequena concentração plasmática Aumento da [ ] de norcetamina

27 Via Oral Dose média efetiva na literatura : 200mg mg/dia Sugestão: 0,5 mg/kg/dose

28 Via Oral Estudos em Dor central pós-avc Paciente resistente a opióide Dor neuropática em esclerose múltipla Paciente com dor oncológica, etc. A maioria relata casos, estudos com baixo n Pain, 2001 J Pain, 2001 J Pain Sympt Mange, 2002 Cl J Pain, 2004

29 Via ORAL Estudo Nacional 30 pacientes Morfina 10mg VO 6/6h + Cetamina (S+) 10mg 8/8h Morfina 10mg VO 6/6h + placebo Dor oncológica Sem diferença intensidade dor, alívio da dor e aumento da dose de morfina Críticas RBA, 2007(57):19-31

30 Via Oral

31 Via ORAL Novos estudos pela via oral Foco em dor neuropática pós-hanseníase Dose por Kg/peso Em andamento...

32 Via Espinal Menos estudada Maioria dos relatos em pacientes terminais - dor crônica oncológica Toxicidade estabelecida da racêmica (conservante) S (+): sem conservante; toxicidade intrínseca? Pain, 2005 Anestesiology, 2006

33 Espinal Toxicidade Espinhal: S(+) ketamina Vranken JH et al Anesthesiology, oct 2006

35 Transdérmica Reg Anesth Pain Med, 2002

36 Transdérmica Pain Med, 2000

37 Transdérmica Novo estudo nacional, multicêntrico, em dor neuropática diabética Iniciado...

38 Intrarticular Pós-operatório-resultados promissores Estudo nacional em pacientes com osteoartrite de joelhosiniciado... Can J Anasesth, 2005 Arthroscopy, 2004 Anaesthesist, 2007

39 Vocação do Brasil em estudar dextrocetamina...

40 Ilha do Amor - (São Luís-MA)

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