Dextrocetamina na dor. crônica e perspectivas. Prof. Dr. João Batista Garcia (MA) - UFMA -

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7 Novos mecanismos Microglia dor neuropática Receptor TOLL (TLR3) ativa microglia e o desenvolvimento de alodinia Ketamina espinal em ratos expressão de genes proinflamatórios por suprimir os sinais de transdução recebidos por TLR3, resultando em efeito anti-alodinico Neurosignals, março 2011 Mei XP et al. China

8 Novos Mecanismos Cinase do terminal N do c-jun (JNK) é crítica para ativação de astrócitos no desenvolvimento de dor neuropática em modelos animais Ketamina espinal ativação dos astrócitos por atenuar JNK Journal of Neuroinflammation, 2011 Mei XP et al. China

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10 Novos Mecanismos Tolerância ao baclofeno intratecal é produzido por desensibilização do receptor de GABA tipo B (GABABR) Em culturas de células, S(+)Ketamina suprimiu este processo pelo menos parcialmente por inibir a formação de complexos de proteínas cinases 4 ou 5 (GRK) com GABABR Anesthesiology, Fev 2011 Ando Y et al. Japão

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14 Ações Imunológicas/Antiinflamatórias Redução da produção de citocinas próinflamatórias TNFα, IL-6, IL-8 septicemia operações coronarianas com CEC Can J Anesth, 2001;48 Anesth Analg, 1999;89 Anesth Analg, 1998;87

15 Grip ForceForça de Preensão Força Muscular = Força muscular registrada(g) Peso do animal(kg) Força muscular= Força muscular registrada(g)/peso do animal(kg) Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

16 Força de Preensão (Grip Force) CFmáx(g)/ Peso corporal (kg) 2000 * ** ** Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 5- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do OA por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6) na força de preensão. Os dados estão representados pela força de compressão máxima para cada animal. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.

17 Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Weight Bearing- Distribuição do Peso nas patas traseiras Peso na pata afetada(%)=peso na pata afet/peso na pata afet+peso na pata contralateral X 100 Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA

18 Distribuição do Peso (%) Distribuição do Peso nas Patas Traseiras * * * * ** ** ** ** ** Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 2- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na distribuição do peso nas patas traseiras utilizando um teste de incapacitância. Os dados estão representados pelo comportamento dos animais em relação à distribuição do peso nas patas traseiras. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

19 RANDALL SELLITO-Hiperalgesia Mecânica Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA

20 Limiar Nociceptivo de Retirada da Pata(%) Hiperalgesia Mecânica (Randall Selitto test) 60 * 50 * ** ** ** * * * * * * Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na hiperalgesia mecânica utilizando um analgesímetro digital,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

21 Avaliação da Marcha- Rotarod test Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

22 Deambulação Forçada (Rotarod test) 7 Sem Osteoartrite Score da Marcha 6 * * * * Salina Cetamina * Dias Figura 1- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA), administrados no 7º dia após a indução de OA por uma única injeção de MIA, (2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), na deambulação forçada utilizando um rotarod. Os dados estão representados pelo score da marcha. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento.

23 Alodinia mecânica- Von Frey Resultados finais-pesquisa de dextrocetamina em modelo de OA Universidade Federal do Maranhão-Grupo de Pesquisa em Dor-2011

24 Limiar nociceptivo de Retirada da Pata (%) Alodínia Mecanica (Von frey test) * * * * * * * * * * * * * * * Sem Osteoarttrite Salina Cetamina Dias Figura 3- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina( máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução de OA induzida por uma única injeção intra-articular de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos(n=6), na alodínia mecânica utilizando um analgesímetro digital. Os dados estão representados pelo limiar nociceptivo de retirada da pata em porcentagem. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias ANOVA Teste de Tukey (p < 0,05). * Indica diferença em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento

25 Figura 4- Efeito da administração de Cetamina S(+) (0,5mg/kg em no máximo 50µl de solução, IA) e Salina (máximo de 50µl de solução, IA) administrados no 7º dia após a indução do osteoartrite induzida por uma única injeção de MIA ( 2 mg em 50µl de solução, IA) no joelho direito de ratos (n=6), em parâmetros inflamatórios da membrana sinovial,. Os símbolos e linhas verticais indicam a média ± erro padrão das médias Os dados estão representados pelo score do grau de inflamação histopatológico. Kruska-Wallis (p < 0,05). * Indica diferença significante em relação ao grupo Salina. A Linha vertical tracejada indica o momento do tratamento. Lembrando que nos dias 21 e 28 não houve diferença significante entre o grupo Cetamina e o grupo sem osteoartrite.

26 Via Oral Metabolismo de primeira passagem extenso (desmetilação CP450) Pequena concentração plasmática Aumento da [ ] de norcetamina

27 Via Oral Dose média efetiva na literatura : 200mg mg/dia Sugestão: 0,5 mg/kg/dose

28 Via Oral Estudos em Dor central pós-avc Paciente resistente a opióide Dor neuropática em esclerose múltipla Paciente com dor oncológica, etc. A maioria relata casos, estudos com baixo n Pain, 2001 J Pain, 2001 J Pain Sympt Mange, 2002 Cl J Pain, 2004

29 Via ORAL Estudo Nacional 30 pacientes Morfina 10mg VO 6/6h + Cetamina (S+) 10mg 8/8h Morfina 10mg VO 6/6h + placebo Dor oncológica Sem diferença intensidade dor, alívio da dor e aumento da dose de morfina Críticas RBA, 2007(57):19-31

30 Via Oral

31 Via ORAL Novos estudos pela via oral Foco em dor neuropática pós-hanseníase Dose por Kg/peso Em andamento...

32 Via Espinal Menos estudada Maioria dos relatos em pacientes terminais - dor crônica oncológica Toxicidade estabelecida da racêmica (conservante) S (+): sem conservante; toxicidade intrínseca? Pain, 2005 Anestesiology, 2006

33 Espinal Toxicidade Espinhal: S(+) ketamina Vranken JH et al Anesthesiology, oct 2006

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35 Transdérmica Reg Anesth Pain Med, 2002

36 Transdérmica Pain Med, 2000

37 Transdérmica Novo estudo nacional, multicêntrico, em dor neuropática diabética Iniciado...

38 Intrarticular Pós-operatório-resultados promissores Estudo nacional em pacientes com osteoartrite de joelhosiniciado... Can J Anasesth, 2005 Arthroscopy, 2004 Anaesthesist, 2007

39 Vocação do Brasil em estudar dextrocetamina...

40 Ilha do Amor - (São Luís-MA)

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