CONDROBIO. Concentração e Dose 700mg ao dia. Aplicações Tratamento de doenças reumáticas.

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1 CONDROBIO De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), as doenças musculoesqueléticas ou reumáticas são a maior causa de morbidade no mundo todo, influenciando substancialmente na saúde e na qualidade de vida, também levando a um grande fardo nos custos dos sistemas de saúde. A osteoartrite (OA) é um importante exemplo das mais de 150 condições e síndromes com denominadores comuns de dor e inflamação. Cerca de 40% dos indivíduos com mais de 70 anos sofrem com OA do joelho, 80% dos pacientes possuem algum grau de limitação dos movimentos e 25% não conseguem realizar a maior parte das atividades diárias. A maior parte das pessoas não desenvolvem os sintomas da OA até que um dano significativo da articulação tenha ocorrido, comumente entre 50 e 60 anos, mas há evidências do início da OA em uma porcentagem significativa de mulheres em torno dos 40 anos. Atualmente, junto com o uso tradicional de medicamentos para tratar as dores da doença, grandes resultados são obtidos administrando bioativos condroprotetores nos estágios primários da AO, a fim de retardar o progresso ou reduzir os sintomas. O sulfato de condroitina (SC), um componente natural da cartilagem e fluídos sinoviais, é uma das mais eficazes SYSADOAs (Drogas Sintomáticas de Ação Lenta para Osteoartrite), e é uma DMDOA (Drogas Anti-Osteoartrite Modificadoras de Doença) utilizada para promover alívio da dor e inflamação relacionadas à degeneração articular. Sua suplementação ajuda a regenerar a estrutura articular, levando à redução das dores e melhora da mobilidade da articulação. A produção de SC atual utiliza fontes animais como matéria-prima derivadas de diferentes espécies, comumente bovinos, suínos, frango ou cartilagens de peixe, ou até mesmo um mix de todas as fontes em um mesmo produto, ocasionando diferenças nas características e até aumentando a presença de contaminantes (compostos proteicos diversos). Tendo isso em vista, alternativas mais seguras e de maior qualidade tem despertado o interesse nas pesquisas atuais. CondroBio é o primeiro SC obtido a partir de um processo patenteado de fabricação baseado em fermentação, seguido de uma sulfatação seletiva. CondroBio garante a alta pureza e clara identidade de sua composição, sem a presença de outros contaminantes, além de uma atividade biológica superior. Cadeias específicas de bactérias E. coli são selecionadas, e produzem um polissacarídeo chamado K4, idêntico à condroitina não sulfatada, exceto pela presença de resíduos de frutose. Após a fermentação das bactérias, o polissacarídeo produzido é purificado e hidrolisado sob condições específicas para remover os resíduos de frutose e em seguida é submetido à sulfatação seletiva. O resultado desse processo é um SC não animal, com estrutura homogênea e presença de grupos sulfato em posições definidas. Concentração e Dose 700mg ao dia. Aplicações Tratamento de doenças reumáticas. Vantagens Não derivado de animais; Vegetariano; 43% mais biodisponível que o SC animal; Clinicamente testado; Menor dosagem que o SC animal; Ausência de contaminantes; Patenteado.

2 Tecnologia CondroBio Estudos in vitro e in vivo, reportaram que o SC animal é geralmente hidrolisado em oligossacarídeos menores através de enzimas específicas produzidas pela flora intestinal. Considerando a fração de oligossacarídeos, a absorção intestinal total do SC animal é de 20-23%. Essa baixa biodisponibilidade tem limitado a eficácia do SC, pois seu peso molecular e a presença de outros tipos de proteínas, pode impactar na farmacocinética. CondroBio possui maior permeabilidade intestinal comparado ao SC animal, devido ao seu menor peso molecular e à menor necessidade de hidrólise pela flora intestinal. O mecanismo de transporte através da barreira intestinal ocorre via transporte transcelular, transporte paracelular ou difusão passiva através das junções. Esse mecanismo depende das propriedades físico-quimicas como estrutura, peso molecular, distribuição de carga. Exemplos de modelos in vitro da absorção intestinal incluem as células de adenocarcinoma humanas Caco-2. CondroBio demonstrou maior permeabilidade nas células Caco-2 quando comparado ao SC animal, sendo seu coeficiente de permeabilidade 65x maior (Gráfico 1). Gráfico 1: Coeficiente de permeabilidade efetiva (P eff) para amostras de SC. CondroBio é significativamente maior do que as demais amostras. O perfil farmacocinético de CondroBio versus uma amostra de SC bovina foi avaliado em indivíduos saudáveis. Nesse estudo uni-centro, aberto, randomizado, de única dose, cross over, 24 indivíduos receberam dose única de 2400mg do produto teste ou CondroBio. CondroBio apresentou uma AUR0-24h (Área Sob a Curva) superior comparado ao SC bonivo já após 1h da administração, e essa diferença aumentou ao longo das 24h.

3 Gráfico 2: Concentração plasmática por tempo, após administração de CondroBio ou produto teste em humanos. Atividade anti-artrítica A Artrite Adjuvante (AA) induzida em ratos é um modelo animal de poliartrite que permite monitorar o progresso da doença em sua fase aguda (14-21 dias) e sub-crônica (28 dias). As vantagens desse modelo são sua grande similaridade com as doenças reumáticas humanas, como a simetria das articulações, inflamação articular persistente, hiperplasia sinovial e boa resposta à maioria das terapias efetivas na OA. Os efeitos anti-inflamatórios de CondroBio foram avaliados através da redução do grau de artrite, assim como dos níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-6 e ainda a atividade de -glutamiltransferase (GGT) no tecido das patas traseiras e proteína C reativa plasmática (CRP). Foram testadas amostras de CondroBio, SC animal de grau farmacêutico, e SC de alto peso molecular (SC HMM). Gráfico 3: Grau de artrite em modelos animais com uso de SC animal grau farmacêutico, SC HMM e CondroBio.

4 CondroBio diminuiu significativamente o grau de artrite em 30% do dia 14 ao 28. Em contraste, não foram observadas diferenças significativas para o SC HMM. Adicionalmente, os efeitos foram confirmados pela redução na produção de citocinas pró-inflamatórias, e CRP no plasma (Gráfico 4). CondroBio reduziu significativamente a atividade de GGT em aproximadamente 31% e níveis plasmáticos de CRP em 9%. Gráfico 4: Efeitos do SC Animal grau farmacêutico, SC HMM e CondroBio na produção de citocinas pró-inflamatórias, GGT e CRP plasmáticos em modelos animais. Por que escolher CondroBio? Alguns pontos chave são ilustrados na tabela abaixo, comparando os benefícios do uso de CondroBio vs SC animal: CondroBio Origem de fermentação não-animal Baixo peso molecular: 5 a 12 KDa Fonte controlada, confiável e reprodutível de SC com alta pureza Baixo teor de proteínas (menos de 0,5%). Usualmente 0,1%. Sem presença de outros polímeros ou ácidos nucleicos. Processo de produção ponto-a-ponto, altamente controlado para um produto final purificado e reprodutível. Ausência substancial de dissacarídeos sulfatados ou super-sulfatados. CondroBio possui uma sulfatação precisa e padronizada. SC Animal Origem animal Alto peso molecular Não estritamente regulada Origem não bem identificada Estrutura altamente variável Baixa reprodutibilidade lote a lote Alto teor de proteínas (acima de 3,0% EP*, e acima de 6,0% USP**). Proteinas, ácidos nucleicos e seus fragmentos não bem identificados, derivados da contaminação durante tratamento químico, potencialmente responsáveis por reações alérgicas. Processo de extração geralmente não controlado, causando possíveis modificações na estrutura como dessulfatação, despolimerização, oxidação, etc. A origem do SC animal vem de diversos SC, principalmente C4S sulfatado na posição 4 da GalNAc, C6S sulfatado na posição 6 da GalNAc, mas também % variável de COS, dissacarídeos nãosulfatados.

5 Biodisponibilidade superior clinicamente comprovada de CondroBio vs SC animal, devido ao seu menor peso molecular e maior permeabilidade intestinal. Propriedades anti-inflamatórias e protetoras comprovadas em modelo animal pré-clínico. CondroBio é totalmente seguro: nenhuma toxicidade aguda ou crônica em modelos animais. Nenhum príon ou vírus animais estão presentes graças à origem fermentativa. CondroBio é adequado para vegetarianos e religiosos, já que possui origem natural. *EP: European Pharmacopoeia; **USP: United Stated Pharmacopoeia. Baixa biodisponibilidade Em geral, sem avaliação de atividades biológicas. A origem animal possui um potencial problema de segurança associado à possível presença de agentes infecciosos (bactérias, vírus e príons) Algumas fontes animais são inadequadas para algumas religiões, assim como para vegetarianos. Estudo clínico Estudo randomizado, aberto, crossover, de dose única realizado com 24 voluntários de ambos os sexos com idade entre 18 e 65 anos. Os participantes foram divididos em 2 grupos, sendo que um grupo recebeu 4 cápsulas com 600mg de sulfato de condroitina animal (SC animal) e o outro grupo recebeu 3 cápsulas com 800mg de CondroBio. Após a administração desta dose, houve um intervalo de 7 dias, seguido de troca de grupo pelos participantes e administração da mesma dosagem dos suplementos. Foram analisadas amostras de sangue para verificar a concentração total do sulfato de condroitina plasmática, em que foi possível identificar pico de concentração de CondroBio após 10h de sua administração e pico de 13h para o SC animal. Além disso, após 6h de administração da suplementação, CondroBio demonstrou maior acúmulo no plasma do que o SC animal. A concentração no plasma de CondroBio foi 22% maior que a SC animal após 10h, 44% após 24h e 45% após 48h. O estudo ainda cita que a biodisponibilidade da SC animal é bastante baixa em torno de 15 a 24%, enquanto CondroBio apresenta biodisponibilidade melhor em 43% que o SC animal. Esses resultados comprovam a melhor biodisponibilidade de CondroBio quando comparado ao SC animal, o que é justificado pelo seu baixo peso molecular. Gráfico 5: Concentração de SC acumulado no plasma, após ingestão oral de amostras derivadas de SC animal e CondroBio no decorrer de 50h após a ingestão.

6 Toxicologia CondroBio foi testado positivamente em um estudo de segurança validado, publicado na Food and Chemical Toxicology. O objetivo do estudo, realizado de acordo com a OECD (Organization for Economic Co-operation and Development), foi investigar: Toxicidade a longo prazo por dose repetida (sub-crônica) de CondroBio, quando administrado diariamente por 90 dias por via oral em ratos Sprague-Dawley (SD); Genotoxicidade potencial de CondroBio, investigado através de mutação reversa em bactérias (teste Ames) utilizando Salmonella typhimurium, teste in vitro de aberração cromossomal em CHO (células de ovário de hamster) e mutação in vitro de células de linfoma de ratos; A farmacocinética de CondroBio, em estudo comparativo com SC animal, de dose única, aberto, randomizado, mão dupla e cross-over, em 24 humanos. O estudo validou totalmente o perfil de segurança do processo baseado em fermentação de CondroBio, não revelou mutagenicidade, genotoxicidade e nenhum efeito adverso observado (NOAEL) com 1000mg/kg. Referências Bibliográficas 1. Material do fabricante. 2. Volpi et al. Oral bioavailability and pharmacokinetics of nonanimal chondroitin sulfate and its constituents in healthy male volunteers. Clinical Pharmacology in Drug Development The American College of Clinical Pharmacology 00(0), p. 1-10, Última atualização: 04/12/2018 CB