EFICÁCIA ANALGÉSICA DA MORFINA, METADONA E CETAMINA EM COELHOS COM SINOVITE INDUZIDA POR LIPOPOLISSACARÍDEO

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1 EFICÁCIA ANALGÉSICA DA MORFINA, METADONA E CETAMINA EM COELHOS COM SINOVITE INDUZIDA POR LIPOPOLISSACARÍDEO Douglas Rorie Tanno 1 ; Thais Akelli Sanchez Kovacs 2 ; Vinicius Eduardo Gargaro Silva 3 ; Fernando Silvério Ferreira da Cruz 4 RESUMO: A dor desencadeada por múltiplos fatores nos animais pode levar a grandes alterações no organismo, podendo gerar inflamação de tecidos e órgãos, depressão do sistema imunológico, aumento da frequência cardiorrespiratória e consequentemente, danos ao bem-estar do animal. Diante destes fatos, nota-se a grande importância da analgesia eficaz e adequada dos animais frente a procedimentos cirúrgicos. O presente estudo analisará por meio de experimentos o grau de analgesia promovido pela morfina, metadona e cetamina administradas pela via intra-articular. Serão utilizados 18 coelhos da raça albina da Nova Zelândia, com idade aproximada de 6 meses, onde serão separados aleatoriamente em três grupos de animais e cada grupo receberá um fármaco específico após ser submetido à sinovite induzida com lipopolissacarídeo (LPS) de Escherichia coli. Após a aplicação do fármaco, será medida a eficácia na analgesia de cada um através da análise comportamental de cada animal após vários períodos de tempo pré-definidos. Os dados serão classificados em pontuações equivalentes ao grau de dor sentido e a partir destes, será feito o levantamento estatístico utilizando testes e comparações sobre o desempenho de cada um dos fármacos. PALAVRAS-CHAVE: Analgesia; Coelhos; Dor; Intra-articular. 1. INTRODUÇÃO Um estímulo de dor pode desencadear efeitos tanto fisiológicos como emocionais e comportamentais, os quais podem ser observados tanto nos seres humanos quanto em animais, resultando principalmente em alterações de frequências cardiorrespiratórias, midríase, aumento da pressão arterial, dentre outras. O estímulo de dor constante afeta o bem-estar dos animais comprometendo seriamente o comportamento natural e a saúde dos indivíduos (CUNHA, CORTOPASSI & MACHADO, 2002). A dor geralmente é causada por períodos pós-operatórios ou por patologias, a qual desencadeia diversos tipos de lesões e inflamações em tecidos e órgãos (ALMEIDA et al., 2006). Segundo Dubal et al. (2007), a presença de estímulos dolorosos no período pósoperatório pode levar a um aumento na liberação de cortisol sérico, que ocasiona uma depressão do sistema imune prolongando e interferindo no processo de cicatrização do tecido do animal. 1 Acadêmico do Curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário de Cesumar UNICESUMAR, Maringá Paraná. Bolsista do Programa de Bolsas de Iniciação Científica do Cesumar (PROBIC). douglas.tanno@gmail.com 2 Acadêmica do Curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário de Cesumar UNICESUMAR, Maringá Paraná. thais.ask@hotmail.com Acadêmico do Curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário de Cesumar UNICESUMAR, Maringá Paraná. vinicius.gargaro@gmail.com 4 Orientador, Professor Doutorando do Curso de Medicina Veterinária do Centro Universitário de Cesumar UNICESUMAR. fernando.cruz@cesumar.br

2 Sendo assim, a utilização de substâncias adequadas para o controle da dor resulta em uma condição clínica favorável ao animal. Existem dois grupos principais em que os analgésicos podem ser classificados: os opioides, que são substâncias derivadas e extraídas do ópio; e os não opioides, que atuam diretamente nas enzimas ciclooxigenase, que estão envolvidas na produção de prosteoglandinas (NASCIMENTO et al., 2011). Em relação aos opioides, a morfina é a droga padrão, pois mesmo com a existência de inúmeras substâncias analgésicas, nenhuma prova ter uma eficácia maior no alívio da dor (SPINOSA et al., 2011). Dentre as vias de administração da morfina, o meio intra-articular vem sendo utilizado com êxito, tendo como base a presença de receptores opioides nos tecidos inflamados (DUARTE, 2004). A morfina também tem demonstrado grande eficácia no tratamento da dor pós-operatória de artroscopias de joelho em humanos e cães. Além disso, segundo Stewart et al. (2005) a maneira mais rápida e duradoura de analgesia em inflamações articulares em cavalos é feita com o uso de morfina com ropivacaína. Existem também analgésicos opioides alternativos, como a metadona, que possui praticamente as propriedades farmacológicas da morfina, incluindo a analgesia, agindo no mesmo receptor específico da morfina. Por decorrência de sua ação de longa duração, a metadona é usada como forma alternativa, principalmente nas grandes cirurgias com um longo tempo de recuperação, como em cirurgias cardíacas (UDELSMANN et al., 2012). Outro fármaco que é utilizado tanto na medicina humana como na veterinária é a cetamina, que, de acordo com Spinosa, Górniak e Bernardi (2011), é utilizada usualmente como um anestésico intravenoso, mas também possui características analgésicas quando administrada em doses subanestésicas. Embora existam poucas pesquisas utilizando a cetamina via intra-articular acredita-se que tem uma ação analgésica mais longa do que quando administrada pela via intravenosa (BORNER et al., 2007). Dessa forma, o presente trabalho, tem como objetivo avaliar e comparar a ação dos três fármacos (morfina, metadona e cetamina) quando administrados pela via intraarticular, pois acredita-se que nesta via pode-se proporcionar efeito analgésico por um período prolongado, uma vez que se mantém concentrado em um só local. Para o desenvolvimento desse estudo, será utilizado coelhos da raça albina da Nova Zelândia (Oryctolagus cuniculus), que de acordo com Calasans-Maia et al. (2009), é comumente empregado como modelo em estudos e experimentos in vivo, por possuir características fisiológicas, anatômicas e orgânicas, similares com as dos humanos e animais domésticos. 2. MATERIAL E MÉTODOS Serão utilizados 18 coelhos da raça albina da Nova Zelândia com idade aproximada de 6 meses, pesando entre 2 kg e 3,5 kg, provenientes do Biotério Central da Universidade Estadual de Maringá, e serão mantidos em gaiolas individuais com dimensões de 60x60x60 a uma distância de um metro do chão. A alimentação será baseada por ração comercial e água ad libitum. Os animais serão dispostos aleatoriamente em três grupos de seis animais cada, sendo o grupo 1 os animais que receberão 0,1 mg/kg de morfina 1 pela via intra-articular, do grupo 2 os animais que receberão 0,5 mg/kg de metadona 2 pela mesma via, e do grupo 3 animais que receberão 0,2 mg/kg de cetamina 3 também pela via intra-articular. 1 Dimorf 10mg/ml Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos, Itapira, SP, Brasil. 2 Mytedom Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos, Itapira, SP, Brasil. 3 Vetaset Fort Dodge Saúde Animal Ltda., Campinas, SP, Brasil.

3 Todos os animais serão submetidos à sinovite induzida com aplicação de 0,5 ng de lipopolissacarídeo (LPS) provindo de E. coli na articulação do joelho (articulação fêmorotibio-patelar), e a sensação da dor será avaliada antes do procedimento (T0), 10 minutos depois (T1), e continuamente depois com 1, 2, 3, 6 e 12 horas após o procedimento. Para isso, utilizar-se-á o método de escala analógica visual (VAS), em que os observadores analisarão o comportamento do animal em cada momento, indicando a pontuação de dor em uma folha a qual apresentará uma escala de 10 centímetros, determinando a qualidade da analgesia de 0 a 100. Caso o animal apresente uma pontuação acima de 12 pontos para as alterações fisiológicas e comportamentais ou acima de 50 pontos na VAS será considerado dor intensa, sendo administrado 0,5 mg/kg de morfina por via intramuscular e tais animais serão considerados como grupo resgate. Figura 1: Esquematização do local onde será administrado tanto o lipopolissacarídeo quanto os fármacos na via intra-articular do joelho (articulação fêmoro-tibio-patelar) de coelhos albinos da Nova Zelândia (Oryctolagus cuniculus). A análise estatística será realizada utilizando o programa GraphPad Prism 4. Para as variáveis paramétricas utilizar-se-á análise de variância (ANOVA) para amostras independentes, com posterior teste de Dunnet para comparações de médias dentro de cada grupo em relação ao tempo 0 minuto. Entre os grupos será utilizado teste Tukey para amostras independentes. Apesar dos parâmetros para analgesia serem nãoparamétricos, os sistemas de pontuações aplicados perfazem as características paramétricas, utilizando-se então os mesmos testes estatísticos. As diferenças serão consideradas significantes quando P<0,05. Todos os resultados paramétricos serão expressos em média ± desvio padrão. 3. RESULTADOS E DISCUSSÃO Embora sejam elucidadas diferentes formas de analgesia, a administração pela via intra-articular ainda é pouco descrita, portanto, com o emprego dos fármacos em questão nos coelhos espera-se que o efeito analgésico seja melhor do que quando administrados por outras vias, resultando numa resposta satisfatória contra a sintomatologia de dor

4 proporcionada por afecções articulares e/ou cirurgias em de tais regiões anatômicas. Também se espera que a metadona tenha o melhor efeito na via, pois a mesma promove ação em ambos receptores opioides e NMDA (N-metil-D-aspartato), enquanto a morfina tem ação apenas nos receptores opioides e a cetamina nos receptores NMDA. 4. CONCLUSÃO A eficácia analgésica dos três fármacos (morfina, metadona e cetamina) quando administrados pela via intra-articular, que será comparada neste trabalho, visa contribuir para a área da saúde na Medicina Veterinária, a qual poderá ser utilizada rotineiramente na clínica terapêutica de pequenos e/ou de grandes animais, como por exemplo, em casos de sinovites, artrites, artroses e afecções articulares de equinos e caninos de competições esportivas, podendo trazer benefícios eficazes no alivio da dor prevenindo a interferência no bem-estar animal, bem como esclarecer e aprofundar estudos referentes ao uso desses fármacos pela via intra-articular, na qual a literatura existente ainda é escassa. 5. REFERÊNCIAS ALMEIDA, T. P.; MAIA, J. Z.; FISCHER, C. D. B.; PINTO, V. N.; PULZ, R. S.; RODRIGUES, P. R. C. Classificação dos processos dolorosos em medicina veterinária. Veterinária em Foco, Canoas, v.3, n.2, p , BORNER, M.; BÜRKLE, H.; TROJAN, S.; HOROSHUN, G.; RIEWENDT, H. D.; WAPPLER, F. Intraartikuläre Ketamingabe bei arthroskopischen Knieoperationen. Der Anaesthesist, Köln, v.56, p , CALASANS-MAIA, M. D.; MONTEIRO, M. L.; ÁSCOLI, F. O.; GRANJEIRO, J. M. The rabbit as an animal model for experimental surgery. Acta Cirurgica Brasileira, São Paulo, v.24, n.4, p , CUNHA, J. M. C. C. P.; CORTOPASSI, R. G.; MACHADO, A. Analgesia transoperatória induzida pela morfina ou meperidina em gatos submetidos a osteossíntese. Ciência Rural, Santa Maria, v.32, n.1, p.67 72, DUARTE, D. F. Uma breve história do ópio e dos opióides. Revista Brasileira de Anestesiologia, Campinas, v.55, n.1, p , DUBAL, V. S.; MAIA, J. Z.; PINTO, V. M.; RODRIGUES, P. R. C.; KOSACHENCO, B. G. Analgesia pós-operatória em descompressão medular cervical em cães. Veterinária em Foco, Canoas, v.5, n.1, p.28 37, NASCIMENTO, L. A.; SANTOS, M. R.; ARONI, P.; MARTINS, M. B.; KRELING, M. C. G. D. Manejo da dor e dificuldades relatadas pela equipe de enfermagem na administração de opióides. Revista Eletrônica de Enfermagem, Goiânia, v.13, n.4, p , SPINOSA, H. S.; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M. Hipnoanalgésicos e Neuroleptoanalgesia. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária, Rio de Janeiro: Guanabra Koogan, 5 ed., cap. 15, p , 2011.

5 STEWART, D. J.; LAMBERT, E. W., STACK, K. M.; PELLEGRINI, J.; UNGER, D. V.; HOOD, R. J. The Effect of Intra-Articular Methadone on Postoperative Pain Following Anterior Cruciate Ligament Reconstruction. The Jounal of Bone and Joint Surgery, Needham, v.87, p , UDELSMANN, A.; MACIEL, F. G.; SERVIAN, D. C. M. REIS, E.; AZEVEDO, T. M.; MELO, M. S. Metadona e morfina na indução da anestesia em cirurgia cardíaca. Repercussão na analgesia pós-operatória e prevalência de náuseas e vômitos. Revista Brasileira de Anestesiologia, Campinas, v.61, n.6, p , 2011.