Evolução do Sistema Imune

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1 UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP FACULDADE DE CIÊNCIAS AGRÁRIAS E VETERINÁRIAS FCAV CAMPUS DE JABOTICABAL Evolução do Sistema Imune Mariana Monezi Borzi Estágio de Docência CAPES PG- MICROBIOLOGIA AGROPECUÁRIA Prof. Helio José Montassier

2 Introdução Todos os organismos multicelulares se protegem contra patógenos usando sistemas de defesa Defesas inatas: rede de ativação celular e enzimática, que atua de forma menos específica e sem memória contra os patógenos Respostas adaptativas: atua de forma mais específica e com a formação de memória contra os patógenos Evolução: modulada por fatores internos (genes) e externos (co-evolução, fatores ambientais) Características boas presentes até os dias atuais

3 Imunidade nos Invertebrados Capazes de desenvolver respostas celulares e humorais inatas para patógenos invasores No entanto, ao contrário dos vertebrados, não há respostas desencadeadas por antígenos e sim por PAMPs Dependem das barreiras externas e das defesas imunes inatas

4 Barreiras externas: físicas e químicas Físicas: Exoesqueleto de quitina (artrópodes), conchas (moluscos) Químicas: muco (celenterados, anelídeos, moluscos e equinodermos) imobilização de invasores, substâncias antimicrobianas

5 Imunidade Inata Três mecanismos principais: 1) Fagocitose 2) Produção de peptídeos antimicrobianos Complexo de receptores (Toll-like) de reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS). 3) Sistema complemento ancestral

6 Fagocitose Ocorre em todos os filos Primeira resposta celular contra vários patógenos Muitos tipos de fagócitos em invertebrados celomados Sangue: hemócitos Cavidade corpórea: celomócitos Quimiotaxia, aderência, ingestão e digestão Alguns podem se agregar e impedir sangramentos

7 Fagocitose Podem produzir moléculas semelhantes às citocinas que ativam fagócitos Exemplo: moluscos - Estimulação de hemócitos pelo LPS bacteriano - Induz liberação de proteínas similares ao TNF, IL-6 e IL-1

8 Formação de nódulos Alguns invertebrados são incapazes de realizar a fagocitose de pequenas partículas Nódulos celulares sequestram essas partículas formando agregados semelhante a granulomas dos vertebrados Ocorre em anelídeos, moluscos, crustáceos, insetos e equinodermos

9 Receptores tipo Toll (Toll-like) - TLR s Reconhecem padrões moleculares comuns de patógenos (PAMPs) e induzem a produção de peptídeos antimicrobianos Receptor Toll em Drosophila codifica drosomicina - contra os patógenos de bactérias Gram-positivas e fungos patogênicos Genes homólogos (plantas a mamíferos) - associados à resistência a infecções por vírus, bactérias e fungos TLR-4 - necessário para produzir a resposta imune inata contra o lipopolissacarídeo bacteriano (LPS)

10 Peptídeos antimicrobianos Produzidos pelas plantas até os animais mecanismo de defesa básico Via de sinalização conservada entre as espécies Defensinas: relacionadas estruturalmente e derivam do mesmo sistema ancestral de defesa do hospedeiro Atividades distintas: contra bactérias Grampositivas, bactérias Gram-negativas, fungos

11 Sistema complemento ancestral Mais de 1 bilhão de anos Opsonização (função mais primitiva) - aumento da eficiência de captação de patógenos pelos fagócitos Via alternativa - Três componentes mínimos: - C3: ativado espontaneamente - C3 + fator B: C3 convertase (amplificação) - Receptor C3 (na superfície dos fagócitos): reconhece C3 na superfície dos patógenos

12 Mamíferos ativação Fator B Inativação C3 - regulação

13 Drosophila - Proteínas que contêm tioéster (TEPs) semelhantes ao C3 - Não se conhece o papel ao certo - Mas sua expressão aumenta quando o inseto está infectado por bactérias Nova via do SC - Via da ficolina (mesma família da lectina)

14 Imunidade Adaptativa Não produzem Ac s Elaboração de RI adaptativas somente nos vertebrados mandibulados Porém... Presença de proteínas da superfamília das Ig s que se ligam especificamente à moléculas estranhas Artrópodes, Equinodermes, Moluscos e protocordados

15 Exemplo: Proteína Dscam Primeiramente descoberta em Drosophila como uma proteína envolvida na especificação da conexão neuronal Também produzida nas células de gordura e nos hemócitos (podem secretar na hemolinfa) Opsonização de bactérias invasoras e auxílio na captura pelos fagócitos Contém múltiplos domínios semelhantes à imunoglobulina

16 Imunidade nos Vertebrados

17 Imunidade nos Agnatas Peixes sem mandíbulas (lampréias e feiticeiras) Proteínas semelhantes as do Sistema Complemento Células semelhantes aos monócitos e linfócitos

18 Imunidade nos Agnatas Não produzem Ig s mas geram grande diversidade de moléculas ligadoras de Ag s por meio de rearranjos de DNA VLRs receptores variáveis de linfócitos Um para cada linfócito seleção clonal?

19 Imunidade nos Vertebrados Quase todas as características da Imunidade Adaptativa parecem ter surgido subitamente e coordenadamente nos vertebrados dotados de mandíbula (gnatostomados) Adaptação Memória Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

20 Característica marcante: expressão de receptores de Ag s somaticamente arranjados (TCR s e BCR s) A evolução da imunidade adaptativa parece ter se tornado possível pela invasão de um transposon em um possível gene semelhante à Ig atual Isso conferiu à Ig ancestral a capacidade de sofrer rearranjo gênico, gerando a diversidade

21 Transposon: carregava os precursores dos genes RAG-1 e RAG-2 Atualmente - RAG-1 e RAG-2 codificam a principal recombinase para o rearranjo dos genes para os receptores de antígenos

22 Big bang imunológico - Salto evolucionário!! Permitiu aos animais, pela primeira vez, responder especificamente aos Ag s previamente encontrados As vantagens não resultaram no descarte das defesas inatas Também não destruiu todos os agentes infecciosos Conferiu vantagem evolutiva aos animais com tais defesas A vantagem evolutiva da imunidade adaptativa veio com custos o potencial para doenças auto-imunes

23 Imunidade nos Peixes mandibulados Gnastostomados Condrictes - Peixes cartilaginosos (tubarões e raias) Osteíctes Peixes ósseos (lambaris, dourados, etc) Inata: fagocitose similar aos mamíferos Células citotóxicas similares a NK Produção de lisozima (ovas), lectinas, defensinas e proteínas do complemento (possuem as 3 vias clássica, alternativa e das lectinas) TLR s semelhantes aos mamíferos

24 Adaptativa Conjunto completo de órgãos linfóides (exceto medula óssea) Ig s vistas pela primeira vez em peixes cartilaginosos Genes arranjados por padrão de agrupamentos múltiplas repetições VH, VL Várias isoformas de IgM (mais ancestral das Ig s); ósseos: IgW e IgNAR TCR semelhante aos mamíferos MHC I e II

25 Nem todos os Ag s são imunógenos eficientes: - Proteicos solúveis fracamente imunogênicos - Particulados altamente imunogênicos Cartilaginosos efeitos sazonais na produção de Ac s - Luz - Temperatura - Densidade populacional

26 Imunidade nos Anfíbios Urodelos (tritões, salamandras) menos evoluídos Anuros (sapos, rãs) SI mais complexo Defesa inata eficiente muitos peptídeos antimicrobianos

27 Urodelos Órgãos linfóides (exceto medula óssea) IgM Boa, porém lenta, resposta imune adaptativa contra Ag s bacterianos Não respondem a Ag s proteicos solúveis

28 Anuros Medula óssea completamente funcional IgM, IgY e IgX (não encontrada em outros) Metamorfose efeitos significativos no desenvolvimento do SI - Imunossupressão temporária

29 Imunidade nos Répteis IgM Ac produzido na resposta primária IgY - Ac produzido na resposta secundária Também IgA Reações de hipersensibilidade

30 Imunidade nas Aves Divergiram da linhagem dos mamíferos há 300 milhões de anos Algumas famílias de genes são encontradas com maior frequência do que nos mamíferos diferentes histórias de exposição às doenças MHC mais simples do que os mamíferos IgY (similiar à IgG), IgM e IgA Bursa de Fabricius (maturação e diferenciação de Linf. B)

31 Evolução dos órgãos e tecidos linfóides Parte integral da Imunidade Adaptativa dos vertebrados Evolução: aumento da complexidade dos órgãos secundários (baço, linfonodos) Presença ou ausência dos órgãos variação entre espécies da mesma classe

32 ght tecidos hematopoiéticos gerais abrigam células tronco hematopoiéticas capazes de dar origem a linhagens de células do sangue Lampréias associado ao tubo digestivo Tubarão anexo ao esôfago/peixes fígado/tetrápodes medula óssea (bm)

33 GALT tecido linfóide associado ao intestino característica universal dos vertebrados Lampréia ancestral associado à faringe

34 Timo mais antigo órgão linfóide primário Larvas de lampréia não possuem. Mas têm tecido timopoiético nos filamentos branquiais Peixes associado à faringe Outros cavidade torácica

35 Baço mais antigo órgão linfóide secundário Agnatos pequenos agregados de células linfóides (equivalentes) Células que expressam VLR s ficam próximas

36 Linfonodos maior inovação (recente) do SI adaptativo Aves - forma ancestral porém maioria das espécies perderam Mamíferos elementos chave no SI adaptativo

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39 Cap. 16 Evolução do Sistema Imune Imunobiologia de Janeway Cap. 37- A Evolução do Sistema Imune Imunologia veterinária Tizard Cooper e Alder (2006) The evolution of Adaptative Immune Systems Boehm et al (2012) Evolution of lymphoid tissues