RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO 10 mg/ml solução oral 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml de solução oral contém 10 mg de itraconazol. Para excipientes ver secção FORMA FARMACÊUTICA Solução oral. A solução oral de é límpida. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS - O solução oral está indicado: - Para o tratamento da candidíase oral e/ou esofágica, em doentes com infecção pelo VIH ou noutros doentes imunodeprimidos. - Como profilaxia de infecções fúngicas profundas que se prevê que sejam suceptíveis ao itraconazol, quando o tratamento normal não é apropriado, em doentes com malignidades hematológicas ou sujeitos a transplante da medula que se espere fiquem neutropénicos (i.e. menos de 500 células/µl). De momento, não existem dados suficientes sobre a eficácia clínica na prevenção da aspergilose. Deve-se considerar as orientações a nível nacional e/ou local no que respeita à utilização adequada dos agentes antifúngicos POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO Para ocorrer a máxima absorção, solução oral deve-se administrar sem comida (aconselha-se os doentes a evitarem de comer durante pelo menos uma hora após a toma do medicamento). Para o tratamento da candidíase oral e/ou esofágica,a solução deve ser mantida na cavidade oral aproximadamente 20 segundos e engolida. Não deverá haver nenhuma lavagem após engolir a solução. Para o tratamento da candidíase oral e/ou esofágica 200 mg (2 copos medida) por dia de preferência em duas tomas ou como alternativa em uma toma, durante uma semana. Se não houver resposta ao fim de uma semana, deve-se continuar o tratamento por mais uma semana. Tratamento da candidíase oral e/ou esofágica resistente ao fluconazol 100 a 200 mg (1-2 copos medida) duas vezes ao dia, durante 2 semanas. Se não houver resposta ao fim de 2 semanas deve continuar-se o tratamento por mais duas semanas. A dose diária de 400 mg não se deve administrar durante mais de 14 dias, se não houver sinais de melhoria. Profilaxia de infecções fúngicas 5 mg/kg por dia administrados em duas tomas. Em ensaios clínicos o tratamento profiláctico inicou-se imediatamente antes do tratamento citostático e geralmente uma semana antes do transplante.quase todas as infecções fúngicas profundas ocorreram em doentes com contagens dos neutrófílos inferiores a 100 células/µl. O tratamento continuou até recuperação dos neutrófilos (i.e. mais de 1000 células/?l).

2 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ Parâmetros farmacocinéticos de ensaios clínicos em doentes neuropénicos demonstraram uma variação considerável inter-sujeitos. Deve-se monitorizar os níveis sanguíneos particularmente quando existem distúrbios gastrintestinais, diarreia e durante períodos prolongados de administração de solução oral. Uso em crianças Uma vez que a documentação clínica sobre a utilização de solução oral em doentes pediátricos é limitada, não é recomendada a sua utilização em crianças. Profilaxia de infecções fúngicas: não existem estudos sobre a eficácia em crianças neutropénicas. Existe uma experiência limitada de segurança com uma dose de 5 mg/kg por dia, administrados em duas tomas. A incidência de eventos adversos, tais como diarreia, dor abdominal, vómitos, febre, erupção e mucosite foi maior do que em adultos. Uso em idosos Como a documentação clínica sobre a utilização de solução oral em doentes idosos é limitada, aconselha-se o uso de solução oral nestes doentes se o potencial benefício exceder o potencial risco. Uso em doentes com insuficiência hepática O itraconazol é predominantemente metabolizado no fígado. A semivida terminal do itraconazol em doentes com cirrose é de alguma maneira prolongada. Foi observada uma diminuição da biodisponibilidade oral de itraconazol em cápsulas de, em doentes com cirrose. Isto também é de esperar com solução oral. Pode-se considerar um ajustamento da dose. Uso em doentes com insuficiência renal Foi observada uma diminuição da biodisponibilidade oral de itraconazol em cápsulas de, em alguns doentes com insuficiência renal. Isto também pode acontecer com solução oral. Pode-se considerar um ajustamento da dose CONTRA-INDICAÇÕES O solução oral está contraindicado nos doentes com uma conhecida hipersensibilidade à substância activa ou aos excipientes. Terfenadina, astemizol, mizolastina, cisapride, triazolam e midazolan oral, dofetilide, quinidina, pimozide, inibidores da HMG CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 tais como a simvastatina, a lovastatina e a atorvastatina, estão contra-indicados serem administrados com o solução oral (ver 4.5.INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS). O solução oral só deverá ser dado a mulheres grávidas em casos de ameaça de vida e quando nestes casos o potencial benefício excede o potencial risco para o feto ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Num ensaio num voluntário saudável com i.v., observou-se uma diminuição assintomática transitória da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo. - O itraconazol mostrou ter um efeito inotrópico negativo e o foi associado com relatos de insuficiência cardíaca congestiva. O solução não deve ser usado em doentes com insuficiência cardíaca congestiva nem com história de insuficiência cardíaca congestiva, a menos que os benefícios superem claramente os riscos. Na avaliação individual benefício/risco deve-se ter em consideração factores, tais como a gravidade da indicação, a dosagem e a duração do

3 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ tratamento, e os factores de risco individuais para a insuficiência cardíaca congestiva. Tais doentes devem ser informados dos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, devem-se tratar com precaução e durante o tratamento devem-se monitorizar quanto aos sinais e sintomas da insuficiência cardíaca congestiva; se durante o tratamento surgirem tais sinais ou sintomas, deve-se interromper o. - Deve-se ter cuidado quando se administra itraconazol juntamento com antagistas de canais de cálcio (ver 4.5.INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS) - O tem um potencial para interacções medicamentosas clinicamente importantes. (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras). - Casos muito raros de hepatotoxicidade grave, incluindo alguns casos de insuficiência hepática aguda, ocorreram com o uso de. Alguns destes casos envolveram doentes que não tinham doença hepática pré-existente. Alguns destes casos foram observados no primeiro mês de tratamento, incluindo alguns casos na primeira semana. Em doentes a receberem tratamento com deve-se considerar a monitorização da função hepática. Deve-se instruir os doentes a reportarem ao seu médico sinais e sintomas sugestivos de hepatite, tais como anorexia, náusea, vómitos, fadiga, dor abdominal ou urina escura. Nestes doentes o tratamento deve-se interromper imediatamente e realizarem-se testes da função hepática. A maioria dos casos de hepatotoxicidade grave que envolveram doentes que já tinham doença hepática pré-existente, foram tratados para idicações sistémicas, tinham outras situações médicas e/ou estavam a tomar outros fármcos hepatotóxicos. Em doentes com aumento das enzimas hepáticas ou doença hepática activa, ou que experimentaram toxicidade hepática com outros fármacos, o tratamento não se deve iniciar, a não ser que os benefícios esperados excedam o risco de lesão hepática. Em tais casos é necessário realizar a monitorização das enzima hepáticas. - Insuficiência hepática: O itraconazol é principalmente metabolizado no fígado. A semivida de eliminação do itraconazol está prolongada nos doentes com cirrose. Observou-se uma diminuição na biodisponibilidade oral de itraconazol cápsulas nos doentes com cirrose. Isto também pode acontecer com o itraconazol solução oral. Pode-se considerar um ajustamento da dose. - Insuficiência renal: Observou-se uma diminuição na biodisponibilidade oral do itraconazol cápsulas em alguns doentes com insuficiência renal. Isto também pode ser esperado com solução oral. Pode-se considerar um ajustamento da dose. - Profilaxia em doentes neutropénicos: em ensaios clínicos a diarreia foi o efeito indesejável mais frequente. Este distúrbio do tracto gastrintestinal pode resultar na alteração da absorção e pode alterar a flora microbiológica favorecendo potencialmente a colonisação de fungos. Nestas circunstências deve-se considerar interromper a administração de solução oral. - Se surgir neuropatia que possa ser atribuída ao solução oral, o tratamento deve ser interrompido. - Não existe informação acerca da hipersensibilidade cruzada entre o itraconazol e outros antifúngicos azólicos. Deve-se ter cuidado ao prescrever solução oral a doentes com hipersensibilidade a outros azóis INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS 1. Fármacos afectando o metabolismo de itraconazol:

4 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ O itraconazol é metabolisado principalmente através do citocromo CYP3A4. Estudos de interacção foram realizados com rifampicina, rifabutina e fenitoína, os quais são potentes indutores enzimáticos do CYP3A4. Uma vez que a biodisponibilidade de itraconazol e hidroxi-itraconazol diminuiu nestes estudos, numa extensão em que a eficácia pode ser grandemente reduzida, não se recomenda a associação com estes potentes indutores enzimáticos. Não estão disponíveis dados de estudos formais para outros indutores de enzimas, tais como a carbamazepina, fenobarbital e isoniazida, mas podem-se antecipar efeitos idênticos. Inibidores potentes desta enzima como o ritonavir, indinavir, claritromicina podem aumentar a biodisponibilidade do itraconazol. 2. Efeito do itraconazol no metabolismo de outros fármacos: 2.1. O itraconazol pode inibir o metabolismo de fármacos metabolizados pelo citocromo 3A, de que pode resultar um aumento e/ou um prolongamento nos seus efeitos, incluindo efeitos secundários. Após interrupção do tratamento, os níveis plasmáticos de itraconazol declinam gradualmente, dependendo da dose e duração do tratamento (ver 5.2. Propriedades Farmacocinéticas). Isto deve ser tomado em conta quando se considera o efeito inibitório de itraconazol nos fármacos co-administrados. Exemplos são: Fármacos que não devem ser usados durante o tratamento com o itraconazol: Terfenadina, astemizol, cisapride, triazolam e midazolam oral, quinidina, pimozide, inibidores da HMG CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 tais como a simvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver Contra-indicções). Deve-se ter cuidado quando se administra itraconazol juntamento com antagistas de canais de cálcio. Para além de possíveis interacções farmacocinéticas relacionadas com a enzima metabolizadora dos fármacos, a CYP3A4, os antagonistas de canais de cálcio podem ter efeitos inotrópicos negativos que podem ser adicionados aos do itraconazol. Fármacos cujos níveis plasmáticos, efeitos ou efeitos secundários deveriam ser monitorizados. A sua posologia, se co-administrados com o itraconazol, deve-se reduzir, se necessário. - Anticoagulantes orais; - Inibidores da protease HIV, tais como o ritonavir, indinavir, saquinavir; - Certos agentes antineoplásicos, tais como os alcalóides da vinca, busulfano, docetaxel e trimetrexato; - Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados pelo CYP3A4, tais como diidropiridinas e verapamil; - Certos agentes imunodepressores: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (também conhecido como sirolimus); - Outros : digoxina, carbamazepina, buspirona, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam i.v., rifabutina, metilprednisolona, ebastina, reboxetina. Permanece por ser esclarecida a importância do aumento de concentração e a importância clínica destas alterações durante a co-administração com o itraconazol Não se observou nenhuma interacção de itraconazol com AZT (zidovudina) e fluvastatina. Não se observaram efeitos indutores de itraconazol no metabolismo do etinilestradiol nem da noretisterona.

5 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ Efeito na ligação das proteínas: Estudos realizados in vitro mostraram que não existem interacções a nível da ligação às proteínas plasmáticas, entre o itraconazol e a imipramina, o propranolol, o diazepam, a cimetidina, a indometacina, a tolbutamina e a sulfametazina GRAVIDEZ OU ALEITAMENTO Gravidez Quando administrado em doses elevadas a ratas grávidas (40 mg/kg/dia ou doses superiores) e ratinhas (80 mg/kg/dia ou doses superiores) o itraconazol mostrou aumentar a incidência de anomalias fetais e provocou efeitos adversos no embrião. Estudos sobre o uso de itraconazol em mulheres grávidas não estão disponíveis. Portanto, solução oral só deverá ser administrado a mulheres grávidas em casos de ameaça de vida e quando nestes casos o potencial benefício excede o potencial risco para o feto. Mulheres com potencial para engravidar Mulheres com potencial para engravidar devem tomar precauções contraceptivas adequadas quando estão a tomar solução oral, até ao período menstrual que se segue ao período após ter finalizado o tratamento com Aleitamento Uma pequena quantidade de itraconazol é excretado no leite humano. Assim, devem ponderar-se os benefícios do tratamento com o solução oral justificam os potenciais riscos da amamentação. Em caso de dúvida a doente não deverá amamentar EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUÇÃO E UTILIZAÇÃO DE MÁQUINAS Não se observaram efeitos a este nível EFEITOS INDESEJÁVEIS Aproximadamente 9% dos doentes que tomam itraconazol podem ter efeitos adversos. A incidência de efeitos adversos em doentes que estão a receber tratamento prolongado contínuo (de aproximadamente 1 mês), foi elevada (cerca de 15%). Os efeitos adversos mais frequentes foram de origem gastrintestinal, hepático e dermatológico. Em cada sistema de orgãos, as reacções adversas são caracterizadas conforma a sua frequência, usando a seguinte convenção: - Perturbações Nutricionais e de metabolismo: Muito raro: hipocaliémia - Perturbações do Sistema Nervoso: Muito raro: neuropatia periférica, cefaleias e vertigens - Perturbações Cardíacas: Muito raro: Insuficiência cardíaca congestiva - Perturbações Respiratórias, Toráxicas e mediastinais: Muito raro: Edema pulmonar - Perturbações gastintestinais: Muito raro: dor abdominal, vómitos, dispepsia, náusea, diarreia e obstipação - Perturbações Hepato-biliares: Muito raro: Insuficiência aguda fatal do fígado, hepatotoxicidade grave, hepatite e e aumentos reversíveis das enzimas hepáticas. - Perturbações da pele e do tecido subcutâneo:

6 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ Muito raro: Sindrome Stevens-Johnson, angio-edema, urticária, alopécia, rash cutâneo e prurido. - Perturbações do Sistema reprodutivo e amamentação: Muito raro: Perturbações a nível menstrual - Perturbações gerais e condições do local para administração: Muito raro: reacção alérgica e edema SOBREDOSAGEM Sintomas A documentação sobre resultados de ingestão de altas doses de itraconazole é limitada. Em doentes tomando 1000 mg de solução oral ou até 3000 mg de Cápsulas, o perfil dos efeitos indesejáveis foi semelhante ao observado com as doses recomendadas. Tratamento Na eventualidade de sobredosagem acidental, empregar medidas de suporte. Na primeira hora após a ingestão deve realizar-se uma lavagem gástrica. Se achar adequado, pode administrar carvão activado. O itraconazol não é removido por hemodiálise. Não existe nenhum antídoto específico. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMIAS Classificação farmacoterapêutica: JO2A CO2 (Antimicóticos para uso sistémico, derivados triazólicos) Estudos in vitro demonstraram que Itraconazol, um derivado triazólico, inibe o crescimento de vários fungos patogénicos para os seres humanos, em concentrações geralmente de? µg/ml. Estes incluem: Candida albicans, muitas Candida não albicans spp, Aspergillus spp, Trichosporon spp, Geotrichum spp, Cryptococcus neoformans, dermatófitos e muitos fungos demaciáceas, tais como Fonsecaea spp, Histoplasma spp, Pseudallescheria boydii e Penicillium marneffei. Candida glabrata e Candida tropicalis são geralmente as menos susceptíveis. Algumas espécies de Candida em alguns isolamentos in vitro mostrando resistência evidente ao itraconazol. Os principais tipos de fungos não inibidos pelo itraconazol são o Zygomycetae, (ex.: Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.) Fusarium spp, Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp. Estudos in vitro mostraram que o itraconazol altera a síntese do ergosterol nas células fúngicas. O ergosterol é um componente vital da membrana celular dos fungos. A alteração na sua síntese resulta num efeito antifúngico PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS A biodisponibilidade oral de itraconazol é máxima quando solução oral se administra sem comida. Durante a administração crónica o estádio de equilíbrio é atingido ao fim de 1 a 2 semanas. Os picos das concentrações plasmáticas observam-se ao fim de 2 horas (em jejum durante pelo menos 2 horas) a 5 horas (com comida) após administração oral. Após administração repetida uma vez por dia de 200 mg de itraconazol em condições de jejum, o regime estacionário dos níveis plasmáticos de itraconazol oscilam entre 1 a 2? g/ml (da depressão ao pico). Quando a solução oral é administrada com comida, o regime estacionário das concentrações plasmáticas de itraconazol são cerca de 25% mais baixas.

7 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ A ligação do itraconazol às proteínas plasmáticas é de 99,8%. O itraconazol é distribuido extensivamente nos tecidos predispostos a invasões de fungos. As concentrações nos pulmões, rins, fígado, tecido ósseo, estômago, baço e músculos mostraram ser duas a três vezes maiores do que os correspondentes níveis plasmáticos. O itraconazol é extensivamente metabolizado pelo fígado num grande número de metabolitos. Um dos metabolitos é o hidroxi-itraconazol que tem uma actividade antifúngica in vitro comparável à do itraconazol. Os níveis plasmáticos do hidroxiitraconazol são cerca de duas vezes mais elevados que os do itraconazol. Após administração oral repetida, a eliminação do itraconazol do plasma é bifásica com uma semivida terminal de 1,5 dias. A excreção fecal do fármaco intacto varia entre 3-18% da dose. A excreção renal do fármaco intacto é inferior a 0,03% da dose. Cerca de 35% da dose é excretada na forma de metabolitos inactivos através da urina, durante 1 semana. Insuficiência hepática: Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 100 mg de itraconazol (uma cápsula de 100 mg), realizou-se em 6 voluntários saudáveis e em 12 doentes com cirrose. Não se observou nenhuma diferença estatisticamente significativa na AUC? entre os dois grupos. Observou-se uma redução estatisticamente significativa na média da C máx (47%) e um aumento para o dobro na semivida de eliminação (37? 17 versus 16?5 horas) de itraconazol nos doente com cirrose em comparação com os sujeitos saudáveis. Os doentes com função hepática diminuída devem ser cuidadosamente monitorizados quando estiverem a tomar o itraconazol. Insuficiência renal: Um estudo de farmacocinética usando uma dose única de 200 mg de itraconazol realizou-se em três grupos de doentes com insuficiência renal (uremia: n=7; hemodiálise: n=7; e diálise peritoneal ambulatória contínua: n=5). Em doentes urémicos com uma clearance da cretinina média de 13 ml/min x 1,73 m 2, a biodisponibilidade foi ligeiramente reduzida em comparação com sujeitos normais (AUC? :? 20,5 %; C max :? 27,7%). Este estudo não mostrou nenhum efeito significativo da hemodiálise nem da diálise peritoneal ambulatória contínua na farmacocinética de itraconazol DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA Hidroxipropil-? -ciclodextrina (HP-? -CD). Estudos de toxicidade de administração única e de dose repetida em ratinhos, ratos e cães indicam uma grande margem de segurança após administração por via oral ou intravenosa de HP-? -CD. A maioria dos efeito foram de natureza adaptativa (alterações histológicas no tracto urinário, fezes mais moldáveis relacionado com a retenção de água osmótica no intestino grosso, activação do sistema fagocitário mononuclear) e mostrou uma boa reversibilidade. Ligeiras alterações a nível do fígado ocorreram em doses cerca de 30 vezes a dose proposta de HP-? -CD, para ser administrada a seres humanos. A HP-? -CD não tem efeito anti-fertilidade, nenhum efeito embriotóxico directo, nenhum efeito teratogénico e nenhum efeito mutagénico. Em estudos de carcinogenicidade em ratos, observou-se um, aumento na incidência de neoplasmas no intestino grosso (com doses de 5000 mg/kg/dia) e no pâncreas exócrino (a partir da dose de 500 mg/kg/dia). O desenvolvimento de tumores pancreáticos está relacionado com a acção mitogénica de colecistoquinina em ratos. Este achado não se observou nos estudos de

8 Aprovado Ofício INFARMED 07/11/ carcinogenicidade em ratinhos, nem no estudo de toxicidade durante 12 meses em cães, nem no estudo de toxicidade durante 2 anos em macacos cynomolgus. Não há provas de que a colecistoquinina tem uma acção mitogénica no homem. Com base nas comparações da superfície corporal, a exposição dos seres humanos à HP-? -CD nas doses recomendadas de solução oral é aproximadamente equivalente a 1,7 vezes a exposição à dose mais baixa no estudo de ratos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. LISTA DE EXCIPIENTES Hidroxipropil-?-ciclodextrina, sorbitol, propilenoglicol, ácido clorídrico, aroma de cereja 1, aroma de cereja 2, aroma de caramelo, sacarina sódica, hidróxido de sódio, água purificada INCOMPATIBILIDADES Não se cohecem 6.3. PRAZO DE VALIDADE O prazo de validade é de 24 meses para as embalagens de venda. Um mês após a primeira abertura do recipiente 6.4. PRECAUÇÕES PARTICULARES DE CONSERVAÇÃO Não guarde a temperatura superior a 25º C NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE Frascos de vidro âmbar de 150 ml com uma tampa de segurança infantil em polipropileno e um anel de revestimento em LDPE INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO E DE MANIPULAÇÃO solução oral é apresentado em frascos de vidro com tampa de segurança infantil e deve abrir-se do seguinte modo: empurrar a tampa plástica de rosca para baixo, enquanto se roda no sentido contrário dos ponteiros do relógio 7. NOME E SEDE DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B- Queluz de Baixo Barcarena 8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Embalagens de 150 ml solução oral - registo número DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 24 de Novembro de DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO Outubro 2002 Medicamento Sujeito a Receita Médica.